光動力治療在氣道腫瘤中的臨床應(yīng)用(七)

1、光動力治療在氣道腫瘤 中的臨床應(yīng)用 煤 炭 總 醫(yī) 院 腫瘤內(nèi)科 1概述光動力治療臨床應(yīng)用2光動力療法（photodynamic therapy PDT）包括光動力診斷和光動力治療光動力診斷：光敏藥物在腫瘤部位高濃度積聚，應(yīng)用特定波長的光照射腫瘤部位，惡性腫瘤即產(chǎn)生熒光，可用于腫瘤的診斷及定位。光動力治療：利用光敏劑和光產(chǎn)生的光動力學(xué)反應(yīng)治療腫瘤的一種保守療法。3光動力診斷波長為408nm藍光照射，腫瘤處發(fā)出紅色熒光。4 PDT治療腫瘤 5光動力學(xué)治療在腫瘤領(lǐng)域的發(fā)展史1948年，F(xiàn)igge發(fā)現(xiàn)注射血卟啉可使腫瘤及淋巴結(jié)內(nèi)熒光增強1968年，Gregorie報道226例腫瘤患者在靜脈注射HPD

2、后，鱗癌和腺癌活檢標(biāo)本內(nèi)75%85%熒光陽性，而53份良性標(biāo)本中僅23%熒光陽性，為腫瘤的PDT奠定了理論基礎(chǔ)1976年Kelly 和Snell應(yīng)用HPD作為光敏劑治療了1例復(fù)發(fā)的膀胱癌。1982年，國際抗癌聯(lián)盟（UICC）首次將PDT專題列入第十三屆代表大會議程，擴大了這項新技術(shù)的影響。同年，美國人創(chuàng)立了激光醫(yī)學(xué)研究基金（LMRF），重點資助PDT的臨床試驗和醫(yī)生培訓(xùn)。1986年，在日本成立了國際光動力學(xué)會（IPA），誕生了一門新興學(xué)科，每2年舉辦一次會議。2007年3月,第11屆IPA在上海召開1981年同仁醫(yī)院應(yīng)用國產(chǎn)光敏劑治療皮膚癌。6光敏劑可較多地潴留于腫瘤組織內(nèi)以特定波長的光照射腫

3、瘤部位，激活光敏劑再與分子氧起反應(yīng)，產(chǎn)生激發(fā)態(tài)反應(yīng)性單態(tài)氧，再與鄰近的分子（如氨基酸、脂肪酸或核酸）相互反應(yīng)，產(chǎn)生毒性光化學(xué)產(chǎn)物，引起細胞毒性和局部微血管損傷、誘發(fā)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。生物作用機制7PDT的三大元素光源光敏劑氧（對靶細胞有選擇性的光敏劑）（發(fā)射合適波長的光照）單重激發(fā)態(tài)三重激發(fā)態(tài)結(jié)合8光敏劑名稱（商品名）批準(zhǔn)上市的國家（適應(yīng)證）卟非姆鈉（photofrin）美國（食管癌、肺癌）維替泊芬（BPD-MA）美國（眼底黃斑病變)-ALA(Levulan ）美國（光化性角化病）M-ALA（Metvix）美國、歐洲、澳大利亞、新西蘭（基底細胞癌、光化性角化病）H-ALA（Hexvix）美國、歐

4、盟（膀胱癌的光動力診斷）替莫泊芬（Foscan）歐盟（頭頸部癌）他拉泊芬（NPe6）日本（早期肺癌）血卟啉（喜泊分）中國（口腔、膀胱和表淺部位腫瘤）氨酮戊酸及氨酮戊酸散中國（尖銳濕疣）國內(nèi)外已上市的光敏劑9光敏劑名稱（商品名）臨床試驗情況（適應(yīng)證）開發(fā)者海姆泊芬及注射用海姆泊芬期（已完成）（鮮紅斑痣）復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份公司多替泊芬及注射用多替泊芬期（腫瘤）復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份公司福大賽因（磺酸金屬酞菁類）期（腫瘤）福州大學(xué)國內(nèi)處于臨床階段的光敏劑10光敏劑分為血卟啉類、葉綠素和染料三大類。第一代光敏劑： 血卟啉：Photofrin（卟吩姆鈉）、喜泊分、Photosan、 Photogem 特

5、點：療效肯定，成分復(fù)雜，皮膚中排泄緩慢， 避光時間長11第二代光敏劑 血卟啉：海姆泊芬（中國）、5-氨基酮戊酸 特點：成分明確，光敏化作用強、排泄快 葉綠素：他拉泊芬（NPe6)、羅他泊芬、替莫泊芬 特點：組織穿透深度增加，可提高腫瘤消 融的深度和體積，排泄快 染料：酞菁和萘酞菁（福大賽因） 其他：竹紅菌素、金絲桃素12第三代光敏劑上交聯(lián)特殊物質(zhì)，如單抗、脂質(zhì)體、脂蛋白等， 進一步提高靶向性和選擇性。13光動力激光光源 氪激光（413nm）氮離子泵浦染料激光器（630nm）銅蒸氣泵浦染料激光器（510.6,578.2nm）金蒸氣泵浦染料激光器（627.8nm）氬激光泵浦的染料激光器(630nm

6、)半導(dǎo)體激光儀（330-1660nm）高功率氦氖激光治療儀（632.8nm)全固態(tài)激光（177-5000nm）14光動力激光治療儀 高功率氦氖激光- 光動力治療儀 (南京)630砷化鎵半導(dǎo)體激光儀德國、英國中國15專用于PDT的光纖系統(tǒng)帶彌散端光纖帶球狀發(fā)射端光纖帶微透鏡光纖16氧合作用照光時組織細胞中的分子氧含量、血氧飽和度和靶組織的微環(huán)境等對療效有直接影響；光動力反應(yīng)是耗氧過程，靶組織的氧分壓是維持光動力反應(yīng)的必要條件直接測定（氧敏感探針法）、間接測定（PET、MRI）17PDT后病灶的病理變化 光照1天后，病變組織開始變性壞死病變小而薄的，照光后12周內(nèi)就可完全愈合；病變大而深的，往往需

7、要12個月的時間方能逐漸愈合18PDT前PDT后19腦膠質(zhì)瘤 食道癌 胃癌 大腸癌 皮膚癌光動力治療的范圍膀胱癌 鼻咽癌 喉癌 氣管癌 支氣管癌膽管胸膜間皮瘤20（一）肺癌21適應(yīng)證早期肺癌：病變表淺，直徑50或PS3分）22禁忌證（1）血卟啉癥及其它因光而惡化的疾病。（2）已知對卟啉類或?qū)θ魏钨x形劑過敏者。（3）腫瘤已侵犯大血管及鄰近主要血管。（4）計劃在30天內(nèi)行手術(shù)治療者。（5）存在眼科疾病需在30天內(nèi)需要燈光檢查者。（6）現(xiàn)在正在用光敏劑進行治療。（7）光纖無法到達部位的腫瘤。（8）氣管腫瘤致重度狹窄者。23術(shù)前準(zhǔn)備氣管鏡檢查CT檢查24給藥方法1、靜脈給藥:給藥2448h后照光2、動

8、脈給藥：根據(jù)腫瘤的血液供應(yīng)3、腫瘤組織內(nèi)注射4、腫瘤表面敷貼：對表淺腫瘤效果較好5、灌腸給藥：可用于結(jié)、直腸腫瘤25藥物使用的注意事項-photofrin增強致光敏作用的藥物：四環(huán)素類、磺胺類、吩噻嗪類、磺酰脲類降糖藥、噻嗪類利尿劑、灰黃霉素、氟喹諾酮類；降低光敏作用的藥物：非甾體類抗炎藥、強效抗氧化劑。懷孕風(fēng)險C級-毒性、無致畸26暗室內(nèi)27照射方式1、分野照射：用于體表腫瘤2、組織間穿刺照射3、配合內(nèi)窺鏡照射（氣管鏡、胃腸鏡、膀胱鏡、胸腔鏡等）28激光能量計算方法腫瘤厚度（cm） 照光功率密度（mW/cm2） 能量密度（J/cm2） 1.5 組織間插入照射29工作人員注意事項1、避光保護及

9、專用防護墨鏡2、一次性光纖。光纖不可高溫高壓消毒，但可用普通消毒液消毒。3、不要使用可燃或易爆、可能被激光點燃的麻醉氣體。30患者術(shù)前準(zhǔn)備及注意事項1）病房要求:黑色遮光布2）病人注射光敏劑后需及時戴墨鏡、入住暗房3）注射光敏劑2448h后做PDT4）PDT術(shù)后三天內(nèi)密切注意觀察病情5）PDT術(shù)后第2天至4周及時清除腫瘤壞死物質(zhì)31有關(guān)避光問題第一周：嚴格避光；第二周：逐步接觸光線；第三、四周：夜間可活動，避免陽光直射。光敏感試驗：1個月后先讓一小塊皮膚暴露在陽光下10分鐘，觀察24小時有無光敏反應(yīng)（輕微紅疹、瘙癢、腫脹、水泡）。如無，則逐步接觸光線。如有，繼續(xù)避光2周。患者避光期間經(jīng)常與其溝

10、通，告知其避光程度，緩解其心理緊張情緒。32“PDT療效標(biāo)準(zhǔn)”(1984.6)（1）近期療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（complete remission，CR）：可見的腫瘤完全消失，持續(xù)1個月。顯效（significant remission,SR）：腫瘤的最大直徑和其垂直直徑或腫瘤高度的乘積縮小50%以上，并持續(xù)一個月。微效（minor remission,MR）：腫瘤的最大直徑和其垂直直徑或腫瘤高度的乘積不足50%，并持續(xù)一個月。無效（no remission,NR）：腫瘤無縮小或增大。（2）中數(shù)穩(wěn)定期：第一次治療開始到病灶兩徑乘積增大25%。（3）中數(shù)治療后生存期：第一次治療開始到死亡或末次隨診的

11、時間。33臨床應(yīng)用34冷凍儀光纖PDT冷凍儀氬氣刀麻醉機光纖3536早期非浸潤性中央型肺癌AFB早期發(fā)現(xiàn)PDT治愈率92%以上早期淺表肺癌PDT的首選指標(biāo)：不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)者，氣管內(nèi)殘余腫瘤浸潤或復(fù)發(fā)，多發(fā)的腫瘤 日本 ：2007年上海PDT國際會議3738早期中央型肺癌的PDT治療日本375例早期支氣管肺癌行PDT，其中CR：87%（1cm 77%) 5年生存率58%（1980-2010年）光敏劑： Photofrin NPe6并發(fā)癥: 無治療相關(guān)性死亡 ,1例輕度皮膚反應(yīng)結(jié)論: 氣管鏡引導(dǎo)下的PDT對早期不適合手術(shù)切除的中央型肺癌可達到 長期緩解的目的,AFB 對發(fā)現(xiàn)多發(fā)病灶和確定病變

12、部位有重要的補充作用Harubumi Kato;Our Experience with Photodynamic Diagnosis and Photodynamic Therapy for lung cancer JNatl compr canc Netw2012;1039晚期肺癌PDT的療效對晚期的肺癌患者80%85%都適合行PDT，能達到PR或CR，特別是呼吸困難的患者效果更明顯?；仡櫺苑治?2篇相關(guān)性文獻，超過600例患者接受了該項治療，癥狀緩解率74-100%，安全有效。對腔內(nèi)阻塞的患者，有一項211例患者，PDT與Nd：YAG激光治療后1個月的有效率更高（55%比30%）說明光動力

13、治療維持管腔通暢持續(xù)的時間更長。IV期的患者 PS很差不適合PDT。PS2的患者只有5%。40主要并發(fā)癥皮膚光敏反應(yīng)：呼吸困難咳嗽咯血發(fā)熱支氣管炎肺炎41嚴重并發(fā)癥穿孔：PDT后腫瘤組織壞死形成瘺：食管氣管瘺；致死性大咯血：腫塊壞死脫落，瘺形成導(dǎo)致較大血管破裂出血；（D67、D187、D567）狹窄：PDT后局部纖維化疤痕形成狹窄；急性黏膜水腫：PDT后48h內(nèi)出現(xiàn)支氣管及喉頭水腫引起呼吸道阻塞42Harubumi Kato;Our Experience with Photodynamic Diagnosis and Photodynamic Therapy for lung cancer J

14、Natl compr canc Netw2012;1043周圍型肺癌在CT引導(dǎo)下將光源置入病灶內(nèi)部，進行近距離照射。Okunaka報道9例經(jīng)皮將光導(dǎo)纖維植入腫瘤病灶內(nèi)，對周圍型肺癌行PDT：7例PR。并發(fā)癥：氣胸。44呼吸系統(tǒng)腫瘤的PDT 鼻咽癌放療-首選方法。有少數(shù)患者出現(xiàn)癌復(fù)發(fā)或癌殘留，不宜再做放療或手術(shù)，PDT則可以作為很好的補充手段。259例鼻咽癌，120例放療后復(fù)發(fā)，低分化鱗癌235例，I期198例、期1例，期15例，未明確分期45例。其中CR128例（49.42%），SR98例（37.84%），顯效率為87.26%。3年生存率44.6%，5年生存率25.4%45喉癌治療以手術(shù)和放療

15、為主，不良反應(yīng)大，常影響患者的喉功能，使發(fā)音、呼吸、吞咽功能均有不同程度的破壞；32例患者，CR20例（62.5%），SR10例，顯效率93.75%PDT治療喉癌的短期療效確切，可保留喉功能，避免手術(shù)切除的痛苦。46光動力療法的優(yōu)點1）創(chuàng)傷性小2）適用性好3）靶向性準(zhǔn)4）可重復(fù)治療5）可姑息治療6）可協(xié)同手術(shù)治療7）可消滅隱性癌灶8）可保護容貌及重要器官功能9）毒性低微47光動力治療與肺癌介入治療的聯(lián)合應(yīng)用48（一）PDT聯(lián)合冷凍、APC治療49（二）PDT與氣管鏡下125I粒子植入50（三）氬氦刀+光動力治療中央型肺癌51光動力在其他腫瘤治療中的應(yīng)用52小結(jié)光動力治療的副作用：光過敏反應(yīng)發(fā)生率22%