藥物設計學：04基于性質的藥物設計

1、本科生藥物設計學專業(yè)課基于性質的藥物設計Properties Based Drug Design定義降血壓藥物卡托普利的分子結構HSHH3CNCOOH疏水電荷O氫鍵分子形狀、分子柔性、分子量、分子極性等是基于化合物的理化性質的藥物設計嗎？小分子藥物研究與開發(fā)的典型流程多種途徑FDA批準上市先導發(fā)現(xiàn)研究中新藥INDs(Investigational New Drugs )藥物設計與開發(fā)新化學實體NMEs(New Molecular Entitles)新技術新方法促進了先導的發(fā)現(xiàn) 組合化學(Combinatorial Chemistry) /平行合成法 (parallel synthesis)能夠

2、短期內合成大量化合物 基因組學、現(xiàn)代分子生物學的發(fā)展推動了高通量篩選 (High Throughput Screening,HTS) 方法的成熟能夠短期內快速篩選大量化合物的潛在活性FDA批準新藥數(shù)量下降趨勢Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 107.藥物研發(fā)的主要失敗因素普倫蒂斯發(fā)現(xiàn)： 藥動學性質不佳和副作用占藥物研發(fā)失敗以上一半比例； 藥物缺乏藥效同樣可能與藥動學性質密切相關。這是“基于性質的藥物設計”所要解決的基本問題怎樣理解“基于性質的藥物設計”？ 藥物的藥物動力學是藥物的宏觀性質在吸收、分布、代謝和排泄上的反應基于性質的藥物設計（PBDD）指

3、的是針對藥物或藥物候選物結構進行藥動學性質設計與優(yōu)化，以實現(xiàn)藥物或藥物候選物的良好口服吸收、定向分布、可控代謝、優(yōu)化消除或降低毒副作用的目的。藥物動力學肌體對藥物的處置：性質與藥物療效密切相關 化合物的水溶性過大或脂溶性過高藥物口服吸收困難 化合物到達不了作用的部位缺乏藥效性質與藥物副作用密切相關 藥物體內分布與副作用有關抗腫瘤藥物的細胞毒性骨髓抑制；阿片類鎮(zhèn)痛藥的便秘副作用。 場0億4市元的美鎮(zhèn)痛中樞胃腸道便秘BBB 藥物代謝與副作用有關毒性代謝物；血漿蛋白競爭性結合；代謝酶引起的藥物-藥物相互作用TMLipitor1997年上市2007年輝瑞銷售127億美元H 3CONHNCH3 OHOH

4、COOHAtorvastatin阿托伐他汀F萬艾可 Saled2.5Billion (2004)拜耳痛失他汀市場2001年召回 他汀類市場已成為全球銷售額最大的治療類別商品名ZocorLipitorPravacholMevalotinLescol企 業(yè)Merck and CoPfizerBristol-MyersSquibbSankyoNovartis2001年銷售額(億美元)66.764.4921.7314.44.822003年銷售額(億美元)6192.328.2714.77.342001年西立伐他?。ò荻┰射N售10億美元他汀類藥物HMCoA降血脂 西立伐他汀橫紋肌細胞分 布急性腎功能衰

5、竭新藥R&D之路，誰能笑到最后？數(shù)以百萬計篩選藥物PBDD臨床前藥理學臨床前安全性臨床藥理學與安全性1 - 2產品藥物發(fā)現(xiàn)藥物設計與開發(fā)充分研究I期05II期10III期15想法11 - 15 Years藥物藥物的宏觀性質 分子量：影響先導物的質量和化合物類藥性的重要因素； 水溶解性：對體外篩選和體內活性評價都非常重要； 脂溶性：適宜的脂溶性對藥物的生物藥劑學、藥代動力學和藥效學都有貢獻； 極性表面積：適度的極性表面積宏觀性質之一：分子量 分子量大的化合物，功能基團多，增加了與受體結合的機會和強度，但是： 分子量大不利于藥物的透膜與吸收（當化合物的分子量接近磷脂分子量時，穿越細胞膜的磷脂雙脂層

6、在能量上市不利的，以至降低了吸收性和過模型） 分子量大的化合物可能含有易被代謝的基團和毒性結構，不適宜作為先導物 分子量是選取先導物和臨床候選藥物的重要因素，對于提高新藥研制的成功率有重要意義。上市口服藥物/臨床I期研究階段藥物分子量分布情況J Med Chem 2003, 46, 1250上市藥物甾體類激素胺類遞質型1210個口服有效藥物分析結果先導化合物 (活性Ki 7.5 Billion USD/YONCH3NHighly lipophilic compound and about 80% binds to plasmaproteins, has a rapid onset and a

7、short duration of action.The compound is rapidly transported into the CNS and lipid tissues.The short duration of action is due to redistribution rather thanmetabolic inactivation or excretion. Elimination T1/2 is up to 7hFentanylSome preparations such as nasal sprays and inhalers may result in a ra

8、pid response, butthe fast onset of high blood levels may compromise safety.目前臨床使用結構類似藥物ONCH3N脂溶性高，脂肪蓄積消除半衰期長芬太尼fentanyl氧化砜/亞砜？極性增加，易消除鎮(zhèn)痛活性 morphine 80-100 x起效快，作用時間短終末消除T1/2 7h鎮(zhèn)痛活性 morphine 600-800 x；作用時間短于芬太尼，終末消除T1/2 2-3h鎮(zhèn)痛活性為芬太尼1/4，作用時間為芬太尼1/3；起效時間比芬太尼快4倍；終末消除T1/2 1-2h；心血管并發(fā)癥發(fā)生率低于芬太尼和瑞芬太尼；但是呼吸抑制作

9、用更強ONCH3NOCH3CH3NNOCH3NS蘇芬太尼Sulfentanil雞蛋中的三聚氰胺O電中性，易透腦O 親水性，易消除NHNN阿芬太尼AlfentanilONCH3NCOOCH3酯鍵水解，迅速失活水解產物，易消除O CH3O鎮(zhèn)痛活性為Alfentanil的20-30 x；作用時間短，終末消除T1/2 10-瑞芬太尼Remifentanil 20min；無累積性阿片樣效應，患者停藥后迅速復原藥物的宏觀性質之四極性表面積 極性表面積(Polar Surface Area, PSA)，系指分子中極性原子表面的總和； 通過計算極性原子O, N, OH和NH的范德華表面積得到的； PSA越大，

10、極性越大，難于過膜； 對上千個口服非CNS藥物的PSA最高閾值為120A，超過該值難以吸收； 透血腦屏障，PSA4000nM說明分子內氫鍵的重要性BMCL2006_v16_5217HNNONHCF3緩激肽B1受體拮抗劑消炎鎮(zhèn)痛HNCOOCH3ONHCF3OHNONHCF3COOCH3human BK B1 Ki=11.8nM，犬：F 9%，T1/2 0.15h，CL 35mL/minkgsp2COOCH3HNNCF3OOsp2 NHHNOCOOCH3ONH插烯CF3human BK B1Ki=0.4nM，犬： F 33%，T1/2 1.8h，CL 9mL/minkgCOOCH3human BK B1 Ki=63.0nM，F(xiàn) 26%，T1/2 9.5h，CL 9.3mL/minkgJ Med Chem 20