固體制劑—1（散劑、顆粒劑、片劑、片劑包衣）

1、 第十一章 固體制劑1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑包衣) 第一節(jié)概述固體制劑是以固體狀態(tài)存在的劑型總稱(chēng)。一、固體制劑在胃腸道中的行為特征固體制劑崩解口服細(xì)小顆粒 崩解藥物顆粒 胃腸液溶出血循環(huán)吸收吸收：散劑顆粒劑膠囊劑片劑丸劑 限速因素二、固體制劑的制備工藝 粉碎過(guò)篩 混合軟材造粒壓片散劑顆粒劑膠囊劑片劑 第二節(jié) 固體制劑的單元操作一、粉碎與篩分一粉碎1.粉碎：借助機(jī)械力將大塊物料破碎成小顆粒或細(xì)粉的操作。2.粉碎機(jī)理：當(dāng)外力大于物料的屈服應(yīng)力時(shí)那么發(fā)生塑性變形，當(dāng)超過(guò)本身分子間內(nèi)聚力時(shí)即可產(chǎn)生裂隙，最后破碎。 外加力：沖擊力、壓縮力、剪切力、彎曲力、研磨力等。 第 二節(jié) 固體制劑的單元操作一、

2、粉碎與篩分一粉碎研缽球磨機(jī)沖擊式粉碎機(jī)萬(wàn)能粉碎機(jī)：常用。氣流粉碎機(jī)流能磨二篩分1.篩分法 利用篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行別離 的方法。 藥篩：沖眼篩、編織篩 藥篩孔徑大小用篩號(hào)表示。?中國(guó)藥典?2021年版規(guī)定國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)R40/3系列分9個(gè)篩號(hào)，粉末分6個(gè)等級(jí)。見(jiàn)P226表11-1及表11-2。工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)“目每英寸(2.54cm)上的篩孔數(shù)目表示。二篩分篩分裝置 見(jiàn)P227圖11-11振蕩篩分儀：按孔徑大小從上到下排列，最上為篩蓋，最下為接收器。對(duì)物料進(jìn)行分級(jí)。常用于測(cè)定物料粒度分布。 振動(dòng)篩 二、混合與捏合一混合1.混合系指把兩種以上的組分均勻混合的操作。標(biāo)準(zhǔn)偏差或方差混合度3.混合機(jī)制：對(duì)流、剪切

3、、擴(kuò)散混合。 二、混合與捏合 一混合物料因素：粉體性質(zhì)粒徑、形狀、密度、含水量等設(shè)備因素：混合機(jī)類(lèi)型(攪拌、研磨、過(guò)篩混合)操作因素：物料裝填容積比(物料與混合機(jī)容積之比)、裝料方式、混合比、混合機(jī)轉(zhuǎn)動(dòng)速度及混合時(shí)間。見(jiàn)P229圖11-12、11-13、11-14、11-15 二、混合與捏合二捏合(制軟材：固液混合操作) 液體黏合劑的參加量是捏合操作關(guān)鍵，也是濕法制粒的關(guān)鍵。 “手握成團(tuán)，輕壓即散。 捏合設(shè)備用混合器。 三、制粒 制粒目的：改善流動(dòng)性；防止各混合成別離析；防止粉塵飛揚(yáng)及器壁黏附； 調(diào)整堆密度，改善溶解性；改善壓片時(shí) 壓力的均勻傳遞。 三、制粒 一濕法制粒 在粉狀物料中參加適宜液

4、體黏合劑。擠壓制粒法：先制軟材，通過(guò)篩網(wǎng)制粒。設(shè)備：螺旋、旋轉(zhuǎn)、搖擺擠壓式等P229圖11-18制軟材是關(guān)鍵，黏合劑種類(lèi)、濃度和用量。 三、制粒 一濕法制粒 轉(zhuǎn)動(dòng)制粒法：混合好的物料置于容器中，在轉(zhuǎn)動(dòng)下噴灑黏合劑。分三個(gè)階段：母核形成階段起模：噴少量黏合劑，以液滴為核心形成大量母核 母核成長(zhǎng)階段(泛制)壓實(shí)階段：停止加黏合劑和藥粉，繼續(xù)轉(zhuǎn)動(dòng)將多余液體擠出或滲入粉末層，形成一定機(jī)械強(qiáng)度的微丸23mm。 三、制粒 一濕法制粒 高速攪拌制粒法：在高速攪拌下將黏合劑和物料均勻混合而制粒的方法。 主要影響因素：黏合劑種類(lèi)及用量、原料粉末的粒度、攪拌速度、攪拌器形狀與角度、切割機(jī)的位置等?？芍浦旅芨邚?qiáng)度的

5、裝膠囊的顆粒，也可制適于壓片的顆粒。 三、制粒 一濕法制粒 流化床制粒法：自下而上的氣流使物料保持懸浮的流化狀態(tài)，噴入黏合劑使粉末聚結(jié)成顆粒的方法。混合、制粒、枯燥在一臺(tái)設(shè)備中完成亦稱(chēng)“一步制粒法.復(fù)合型制粒設(shè)備：流化床制粒機(jī)為母體與其他制粒機(jī)結(jié)合而創(chuàng)制的多功能制粒機(jī)。 P235圖11-22 三、制粒 二干法制粒 將藥物與輔料混合均勻，壓縮成大片或板狀后，粉碎成顆粒的方法。分為壓片法和滾壓法。壓片法壓制成2025mm的胚片，在粉碎成顆粒。滾壓法壓成板狀物然后破碎成顆粒。 三、制粒三其他制粒法 1.噴霧制粒：將藥物溶液或混懸液噴霧于枯燥室中，在熱氣流作用下霧滴水分迅速蒸發(fā)而直接獲得球狀枯燥顆粒的

6、方法。 2.液相中晶析制粒法球晶制粒法：藥物在液相中析出結(jié)晶同時(shí)借液體架橋劑和攪拌作用聚結(jié)成球形顆粒的方法。藥物流動(dòng)性、填充性、壓縮性好可直接壓片。 三、制粒四制粒機(jī)制(粒子間的結(jié)合力)1.范德華力、靜電力、磁力2.界面張力、毛細(xì)管力(液體橋)3.附著力、黏著力(高粘度液體)4.固體橋：可溶性物質(zhì)枯燥析出、黏合劑枯燥、熔融液體冷卻凝固等形成。液體橋影響粒子大小及分布，固體橋強(qiáng)度及溶解度。 第十一章 固體制劑1散劑、顆粒劑、片劑、片劑包衣第二節(jié)固體制劑的單元操作 四、固體枯燥 枯燥(drying)是利用熱能將濕物料中的濕分水分或其它溶劑汽化，并利用氣流或真空帶走汽化了的濕分，從而獲得枯燥物料的操

7、作。 物料中的濕分多數(shù)為水，帶走濕分的氣流一般為空氣。 四、固體枯燥一濕空氣的性質(zhì) 空氣是絕干空氣和水蒸氣的混合物，亦稱(chēng)濕空氣。1.干球溫度與濕球溫度 干球溫度t：普通溫度計(jì)測(cè)得的空氣溫度。 濕球溫度tw：溫度計(jì)的感溫球包以濕紗布在空氣 中達(dá)平衡時(shí)測(cè)得的溫度。 。 四、固體枯燥一濕空氣的性質(zhì) 2.濕度與相對(duì)濕度濕度H：?jiǎn)挝毁|(zhì)量干空氣所含有的水蒸氣量。相對(duì)濕度RH%：空氣中水蒸氣分壓與飽和空氣中水蒸氣分壓即同溫度下水的飽和蒸汽壓之比。飽和空氣RH=100%未飽和空氣RHtw擴(kuò)散推動(dòng)力：分壓差 pw p 三枯燥機(jī)制與枯燥速度1.枯燥機(jī)制氣膜 1.枯燥機(jī)制 熱能傳熱過(guò)程 熱空氣 濕物料 水分汽化傳質(zhì)

8、過(guò)程 傳熱和傳質(zhì)過(guò)程同時(shí)進(jìn)行。 物料外表的水蒸氣分壓必須大于枯燥介質(zhì)的水蒸氣分壓，即 pw p 為枯燥必要條件。 枯燥速度是在單位時(shí)間、單位枯燥面積上被枯燥物料中所能汽化的水分量，kg/(m2.s)。 三枯燥機(jī)制與枯燥速度 2.枯燥速度3.枯燥特性曲線(xiàn)AB段為預(yù)熱段，空氣中有一局部熱量消耗于物料的加熱。歸恒速段處理。BC段含水量從X至X0 枯燥速率恒定，稱(chēng)恒速枯燥段。CDE段含水量低于X0直到平衡水分X*,枯燥速率降低稱(chēng)降速段。C點(diǎn)恒速段與降速段的分界點(diǎn)稱(chēng)臨界點(diǎn)，該點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的物料含水量X0為臨界含水量。從枯燥曲線(xiàn)可看出在不同枯燥階段枯燥機(jī)制不同。恒速枯燥階段：物料含水量較多，外表水分汽化擴(kuò)散空

9、氣中時(shí)，內(nèi)部能及時(shí)補(bǔ)充到外表。 枯燥速率取決于水分在外表的汽化速度：提高空氣溫度或降低空氣濕度，枯燥速率加快；改善物料與空氣的接觸面積，提高空氣流速，減少傳熱和傳質(zhì)阻力。降速枯燥階段：含水量低于X0 ，內(nèi)部水分向外表移動(dòng)已不能補(bǔ)充外表汽化的水分，物料外表變干，溫度上升，溫差小，pw低于恒速段，傳質(zhì)推動(dòng)力降低。此時(shí)枯燥速率取決于內(nèi)部水分向外表擴(kuò)散的速度，與物料本身的結(jié)構(gòu)、形狀、大小等有關(guān)。提高物料溫度；改善物料分散程度，促進(jìn)內(nèi)部水分向外表擴(kuò)散。改變空氣狀態(tài)及流速對(duì)其影響不大。四枯燥器的水分蒸發(fā)量和空氣消耗量1.物料中含水量表示方法 濕物料由絕干物料與水分組成。濕基含水量W=濕物料中水分質(zhì)量/濕物

10、料總質(zhì)量 100% 濕物料中水分質(zhì)量 100%干基含水量X= 濕物料中絕干物料質(zhì)量四枯燥器的水分蒸發(fā)量和空氣消耗量2.水分蒸發(fā)量和空氣消耗量枯燥前后物料總量分別為G1，G2枯燥前后物料中含水量分別為W1(X1)，W2(X2)空氣在枯燥前后濕度分別為H1，H2由于枯燥前后絕干物料量G和絕干空氣量L不變，那么：絕干物料量G= G1 1-W1 =G21-W2按干基計(jì)算水分蒸發(fā)量W =G X1 - X2 按濕基計(jì)算水分蒸發(fā)量W= G1 (W1-W2)/ (1-W2)空氣消耗量L= W / H2 - H1 (五)枯燥方法及設(shè)備1.廂式枯燥 熱空氣以水平方向通過(guò)物料外表進(jìn)行枯燥 。要求物料層不能太厚，必要

11、時(shí)枯燥盤(pán)上開(kāi)孔或使用網(wǎng)狀枯燥盤(pán)使空氣透過(guò)物料層。間歇枯燥器，熱量消耗大。2.流化床枯燥沸騰枯燥 熱空氣自下而上通過(guò)物料層形成懸浮流化狀態(tài)而得到枯燥。特點(diǎn)：物料與氣流相對(duì)運(yùn)動(dòng)劇烈，接觸面積大，強(qiáng)化傳熱傳質(zhì)，枯燥效率高 ；溫度均勻，枯燥時(shí)間短，適于熱敏材料；不適宜含水量高易黏結(jié)成團(tuán)物料。 3.噴霧枯燥 藥物溶液噴入枯燥室。蒸發(fā)面積大，枯燥時(shí)間短數(shù)秒至數(shù)十秒，適于對(duì)熱敏物料及無(wú)菌操作的枯燥。4.紅外枯燥器 波長(zhǎng)0.721000nm , 使物料分子產(chǎn)生強(qiáng)烈振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)，由于碰撞和摩擦而生熱。受熱均勻、枯燥快、質(zhì)量好，耗能大。5.微波滅菌 頻率在915兆赫或2450兆赫電磁波。水是中性分子，但在強(qiáng)外加電場(chǎng)

12、的作用下極化，假設(shè)外加電場(chǎng)不斷改變方向，水分子也會(huì)隨電場(chǎng)方向不斷迅速轉(zhuǎn)動(dòng)，使水分子間產(chǎn)生劇烈的碰撞和摩擦而生熱。適于含水物料，加熱迅速、均勻、枯燥快、效率高，操作靈敏方便；本錢(qián)高。 ，第三節(jié)散劑 一、概述 藥物與適宜輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的枯燥粉末狀制劑。中藥制劑中廣泛應(yīng)用的劑型。 1.散劑的粒度要求 口服散劑為細(xì)粉；兒童及局部用散為最細(xì)粉；眼用散全部通過(guò)九號(hào)篩754.1m 200目。第三節(jié)散劑 一、概述 2.散劑的分類(lèi)： 按用法分為內(nèi)服散和局部用散劑。 按組成分為單方散、復(fù)方散。 按劑量分為劑量型內(nèi)服、非劑量型外用。第三節(jié)散劑 一、概述 3.特點(diǎn):1粒徑小，比外表積大，起效快。 2外用散覆

13、蓋面積大，對(duì)傷口有保護(hù) 及收斂作用，吸收分泌物。 3制法簡(jiǎn)單，劑量易控制，適于嬰幼兒 4貯存、運(yùn)輸、攜帶方便。 制備其它劑型的根底。 二、散劑的制備 工藝流程： 粉碎過(guò)篩混合分劑量 質(zhì)量檢查包裝物料輔料散劑 二、散劑的制備 ：攪拌、研磨、過(guò)篩1各組分的比例量：假設(shè)各組分比例量相差懸殊時(shí)采用等量遞加混合法配研法，即將量大的組分先研細(xì)，飽合乳缽后取出，參加小劑量藥粉，然后參加等體積其他成分混勻，依次倍量增加，直至全部混勻。 小劑量毒劇藥與數(shù)倍量稀釋劑混合制成的散劑稱(chēng)“倍散 見(jiàn)P246表11-6 。 10倍散：劑量0.10.01 g(藥物1份，稀釋劑9份) 劑量以下配成100倍散或1000倍散。 稀

14、釋劑：乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、沉降碳酸鈣 磷酸鈣、白陶土等。可加少量色素。2各組分的粒徑差或密度差較大：不易混勻易離析。先將密度小者輕置于乳缽，再加大者重，以免密度小的組分浮于上部或飛揚(yáng)，而大的組分沉于底部而不易混勻。3粉末具黏附性或帶電性：易黏附在器壁上造成損耗以致劑量缺乏。一般將量大或不易吸附的藥粉或輔料墊底，在加易吸附的成分。混合時(shí)由于磨擦生電而阻礙粉末混均時(shí)，加少量外表活性劑或潤(rùn)滑劑可抗靜電。4含液體或易吸濕成分：用處方中其它成分或吸收劑吸附。常用吸收劑：磷酸鈣、白陶土、蔗糖、葡萄糖。新的多孔性微粉硅膠。 5形成低共熔混合物 分別包裝防止共熔。 擴(kuò)展內(nèi)容：共熔是兩種或兩種以上藥物混合出

15、現(xiàn)潤(rùn)濕或液化的現(xiàn)象。 藥物本身都具有一定的.，當(dāng)二者以不同比例混合時(shí)，其混合物.均低于各自的. 此混合物最低的 . 稱(chēng)為低共熔點(diǎn)，假設(shè)在室溫以下那么共熔混合物呈濕潤(rùn)或液化狀態(tài)。此低熔點(diǎn)的混合物稱(chēng)低共熔混合物。 擴(kuò)展內(nèi)容 共熔的條件：共熔現(xiàn)象的發(fā)生與藥物品種 .、所用的比例量、環(huán)境溫度有關(guān)?；旌衔锍霈F(xiàn)液化、潤(rùn)濕或仍保持枯燥，主要取決于混合物的重量百分組成及溫度。 處理：根據(jù)形成低共熔物后對(duì)藥理作用的影響而采取不同措施：無(wú)影響可直接采用；增強(qiáng)時(shí)適當(dāng)減少劑量；減弱時(shí)，用其它成分稀釋?zhuān)乐拱l(fā)生共熔。2.分劑量：按劑量要求分裝的操作。目測(cè)法估分法：稱(chēng)總量10個(gè)劑量，先稱(chēng)出一個(gè)劑量作標(biāo)準(zhǔn)。此法調(diào)劑中常用，

16、簡(jiǎn)便、快速、但誤差較大。重量法：逐包稱(chēng)量，適于毒劇藥、貴重藥。容量法：自動(dòng)分量機(jī)，定量分包機(jī)，粉末分裝器。機(jī)械化生產(chǎn)常用。3. 包裝與貯藏防潮是關(guān)鍵1包裝材料：蠟紙、塑料袋瓶、玻 璃管瓶，玻璃瓶蠟封。2貯藏：密閉貯存。環(huán)境相對(duì)濕度應(yīng)控制在藥物混合物CRH以下 。臨界相對(duì)濕度CRH指相對(duì)濕度提高到某一定值時(shí)，吸濕量迅速增加，此時(shí)的相對(duì)濕度稱(chēng)為CRH。 水溶性藥物均固有CRH值。 藥物CRH，愈不易吸濕，反之，那么易吸濕。 ?中國(guó)藥典?2021年版規(guī)定的質(zhì)檢工程主要有：【粒度】除另有規(guī)定外，局部散通過(guò)七號(hào)篩最細(xì)粉，120目，125m細(xì)粉量95%。在中藥散劑中規(guī)定，用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的外用散，通過(guò)六

17、號(hào)篩細(xì)粉，100目，150m粉末量95%?！就庥^均勻度】目視檢查法：供試品置光滑紙上，平鋪約5cm2壓平觀察，應(yīng)均勻色澤，無(wú)花紋與色斑。本法帶主觀性，誤差較大。含量測(cè)定法：不同部位取樣測(cè)含量，與規(guī)定比較，適于大生產(chǎn)。【枯燥失重】減失重量2% 105。【水分】 9% 中藥散劑【裝量差異 】取1 0包瓶精密稱(chēng)重，與平均量標(biāo)示量比較，超限度2包，不得一包超限1倍。裝量差異限度每包重量標(biāo)示量/標(biāo)示量100%【裝量】【無(wú)菌】【微生物限度】標(biāo)示裝量差異限度0.10或 0.10g以下15.0%0.10以上0.50g10.0%0.50以上1.50g8.0%1.50以上6.0g7.0%6g以上 5.0% 第四節(jié)

18、 顆粒劑 一、概述 顆粒劑(granules)系指藥物與適宜輔料混合制成的枯燥顆粒狀具有一定粒度的枯燥粒狀制劑。 主要用于口服，可直接吞服或沖入水中飲服。分為可溶性顆粒劑、混懸性顆粒劑、泡騰性顆粒劑及腸溶和緩控釋顆粒劑。 特點(diǎn)：飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性均較??；用黏合劑制粒后可防止各成別離析；貯存、運(yùn)輸方便；可包衣，具有防潮、緩釋或腸溶性。 二、顆粒劑的制備工藝流程： 粉碎 過(guò)篩 混合 制軟材 制粒 枯燥 整粒 質(zhì)量檢查 分劑量 包裝三、顆粒劑的質(zhì)量檢查 【粒度】不能通過(guò)一號(hào)篩和能通過(guò)五號(hào)篩總和15%【枯燥失重】減失重量2% 105。 【水分】 6% 中藥顆粒劑 【溶化性】、【裝量差異】四

19、、顆粒劑舉例 感冒顆粒第五節(jié) 片劑Tablets一、概述 片劑系指藥物與適宜輔料混勻壓制而成的片狀固體制劑。有圓片狀、異形片狀。 片劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：1.劑量準(zhǔn)確、服用方便2.化學(xué)穩(wěn)定性較好，體積小、致密。受外界空氣、光線(xiàn)、水分等因素影響??；3.攜帶、運(yùn)輸方便4.生產(chǎn)本錢(qián)低：機(jī)械化、自動(dòng)化程度高，產(chǎn)量大。5.可滿(mǎn)足不同臨床醫(yī)療需要：種類(lèi)繁多缺點(diǎn)：1.嬰幼兒及昏迷病人不易吞服； 2.制備工藝復(fù)雜，技術(shù)要求高； 3.含揮發(fā)性成分的片劑，不宜長(zhǎng)期貯存。二片劑的分類(lèi)普通片劑包衣片：糖衣、薄膜衣、腸溶衣。泡騰片咀嚼片：咀嚼后咽下。如治療胃病加速崩解。分散片：水中迅速崩解均勻分散，分散后可飲用，也可含服或吞服

20、。緩釋片控釋片多層片：兩層或兩層以上。各層含不同藥和輔料或制成緩釋和速釋雙層片。 口腔速崩片(口腔速溶片)；服藥時(shí)不用水舌下片：置于舌下能迅速溶解，舌下靜脈吸收發(fā)揮全身作用，防止肝臟首過(guò)作用。硝酸甘油。含片：口腔中緩慢溶解。 口腔貼片 可溶片：臨用前加水溶解。如漱口、消毒、洗滌傷口等陰道用片與陰道泡騰片 二、片劑的常用輔料賦形劑一稀釋劑(diluents)填充劑fillers 增加片劑的重量與體積，利于成型和含量均勻。 一般要求片劑的直徑6 mm，g 1.淀粉(starch)：玉米淀粉優(yōu)于馬鈴薯、小麥淀粉，色澤好常用。不溶于冷水及乙醇，但加熱糊化。黏附性、流動(dòng)性和壓縮成形性較差，能與多種藥物配

21、伍碘除外。常與可壓性好的蔗糖、糊精合用。 一稀釋劑(diluents)填充劑fillers 2.蔗糖(sucrose)：高溫或酸性下變?yōu)檗D(zhuǎn)化糖 粘合力強(qiáng)，可增加片劑硬度。 易吸濕，長(zhǎng)期貯存硬度過(guò)大，延緩崩解或溶出3.糊精(dextrin)：淀粉不完全水解物，水解程度不同，規(guī)格不同，粘度不同，可作枯燥粘合劑 沸水中易溶，乙醇中不溶。 具較強(qiáng)的聚集、結(jié)塊趨勢(shì)，使用不當(dāng)出現(xiàn)麻點(diǎn)、水印，造成崩解或溶出緩慢。一稀釋劑(diluents)填充劑fillers 4.乳糖(lactose)：水中易溶1：5，乙醇中不溶。 片劑光潔美觀，性穩(wěn)定，能與多數(shù)藥物配伍。 噴霧枯燥制得乳糖為球形，流動(dòng)性和可壓性良好，可供

22、粉末直接壓片。 不影響藥物溶出，為較理想稀釋劑。 5.預(yù)膠化淀粉(pregelatinized starch)：經(jīng)物理方法改進(jìn)，化學(xué)結(jié)構(gòu)不變。冷水中可溶10%20%，乙醇中不溶。具良好流動(dòng)性、可壓性、潤(rùn)滑性和干黏性并具崩解性。常用于粉末直接壓片。一稀釋劑(diluents)填充劑fillers 6.微晶纖維素(microcrystalline cellulose，MCC) ：纖維素局部水解得聚合度較小的結(jié)晶性纖維素。 較強(qiáng)結(jié)合力與良好可壓性，亦稱(chēng)“干黏劑 可用作粉末直接壓片 。含20%以上崩解較好。 不溶于水、稀酸及一般有機(jī)溶劑，稀堿中局部 溶解并溶脹。一稀釋劑(diluents)填充劑fil

23、lers 7.無(wú)機(jī)鹽類(lèi)鈣鹽：硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、二水硫酸鈣等。二水硫酸鈣常用，性穩(wěn)定，微溶于水，與多數(shù)藥配伍，片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對(duì)藥物無(wú)吸附作用。但對(duì)某些藥四環(huán)素類(lèi)含量測(cè)定有干擾。 一稀釋劑(diluents)填充劑fillers 8.糖醇類(lèi) 甘露醇與山梨醇互為同分異構(gòu)體。 甜度為蔗糖的一半，溶解時(shí)吸熱，有涼爽感適于咀嚼片、口腔溶解片。 價(jià)格貴，常與蔗糖合用。 近年開(kāi)發(fā)赤蘚糖，甜度為蔗糖80%，溶解快， 涼爽感較強(qiáng)，利于保護(hù)牙齒，是口腔速溶片最正確 輔料，價(jià)格昂貴。 二、片劑的常用輔料 二濕潤(rùn)劑和粘合劑 (moistening agent)系指本身無(wú)粘 性但可誘發(fā)物料黏性的液

24、體。 蒸餾水：枯燥溫度高且時(shí)間長(zhǎng)，不適于對(duì)水敏感藥 物。水溶性成分較多時(shí)易出現(xiàn)結(jié)塊、潤(rùn)濕不均，干 后顆粒發(fā)硬等。 乙醇：適于遇水易分解或用水黏性過(guò)強(qiáng)的藥物。中 藥干浸膏制粒常用。 乙醇濃度越高，產(chǎn)生黏性越 小，顆粒越松散，崩解快。常用 30%70%。 二濕潤(rùn)劑和粘合劑2.粘合劑(binders)系指依靠本身黏性能使無(wú)粘性或粘性缺乏的物料黏性適宜。以固體狀態(tài)直接應(yīng)用稱(chēng)為枯燥粘合劑。淀粉漿： 制法：煮漿法淀粉加全量水，邊加熱邊攪拌，至糊化現(xiàn)少用。沖漿法淀粉加少量水11.5倍攪勻，再按濃度要求沖入沸水，攪拌糊化現(xiàn)多用。價(jià)廉，粘合性好，制粒首選。適用范圍：遇濕熱穩(wěn)定的藥物，常用10%。 2.粘合劑(b

25、inders) 纖維素衍生物: MC：水中溶脹成膠體溶液，熱水及乙醇中幾乎不溶。 HPC ：分子量4-91萬(wàn)，分假設(shè)干型號(hào)。溶于冷水及乙醇，在4550凝膠狀，優(yōu)良黏合劑，高粘度可作凝膠骨架緩釋片劑。HPMC：冷水中溶脹并溶解，不溶于熱水及乙醇。但直接參加冷水中結(jié)塊，要在熱水中先溶脹，水化，降溫后攪拌溶解，凝膠骨架緩釋片廣泛應(yīng)用。 CMC-Na：水中先溶脹后溶解，乙醇不溶。用于可壓性差的藥物。EC：不溶于水，溶于乙醇。用于對(duì)水敏感藥物的粘合劑。延緩藥物緩放。 2.粘合劑(binders)聚維酮聚乙烯吡咯烷酮，PVP：吸濕性強(qiáng)水和乙醇均溶，作直接壓片的枯燥粘合劑。用于泡騰片及咀嚼片的制粒。明膠：熱

26、水溶解，冷水成膠凍。粘性強(qiáng)，制粒后硬度大，適于制口含片。聚乙二醇PEG：PEG4000、6000，水和乙醇中易溶，壓縮成形性好，不變硬，可作枯燥粘合劑。適于水溶及水不溶性藥物制粒。其它：蔗糖水溶液50%70%g/g，海藻酸鈉。糖粉為枯燥粘合劑,粘合力很強(qiáng)適于纖維性及質(zhì)地疏松、彈性強(qiáng)的植物藥。常用濃度見(jiàn)表11-11 三、崩解劑disintegrants緩控釋片、口含片、咀嚼片、舌下片不需加。崩解劑作用機(jī)制1.毛細(xì)管作用：形成易于潤(rùn)濕的毛細(xì)管孔道，水能迅速隨毛細(xì)管進(jìn)入片劑內(nèi)部，潤(rùn)濕。2.膨脹作用：吸水膨脹性強(qiáng)，瓦解片劑結(jié)合力3.濕潤(rùn)熱：物料水中溶解產(chǎn)生，使片劑內(nèi)部殘存空氣膨脹。4.產(chǎn)氣作用：由于化

27、學(xué)反響產(chǎn)生氣體。泡騰崩解劑常用枸櫞酸(檸檬酸)或酒石酸加碳酸鈉或碳酸氫鈉遇水產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w。 二常用崩解劑disintegrants 1.干淀粉 最常用崩解劑，用前100105枯燥1h。適用范圍：水不溶性或微溶性藥物，對(duì)易溶性藥物崩解作用差。因易溶藥物遇水溶解，堵塞毛細(xì)管，阻礙淀粉遇水膨脹。注意：水楊酸鈉等藥物遇水溶解，使淀粉膠化，失去膨脹作用。 二常用崩解劑disintegrants2.羧甲基淀粉鈉CMS-Na:吸水后體積膨脹300倍，崩解作用極強(qiáng)，可壓性好可用于粉末直接壓片。用量4%8% 。水溶性或水不溶性藥物均適用。3.低取代-羥丙基纖維素L-HPC：在水中不溶，10%NaOH中溶解。

28、吸水性強(qiáng)，快速膨脹。吸水膨脹率500%700%，“超級(jí)崩解劑。4.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉CCMC-Na：因交聯(lián)鍵存在，不溶于水，吸水膨脹48倍。具較好的崩解性。與羧甲基淀粉鈉合用崩解效果更好，但與干淀粉合用崩解作用降低。二常用崩解劑disintegrants5.交聯(lián)聚維酮PVPP：不溶于水，毛細(xì)管活性和水化能力優(yōu)異，最大吸水量60%，無(wú)凝膠傾向。6.泡騰崩解劑: 常用枸櫞酸與碳酸氫鈉。貯存中嚴(yán)格控制水分，妥善包裝。三崩解劑參加方法1.外加法：加在顆粒后，片劑崩解發(fā)生在顆粒間。但細(xì)粉增多，可能裂片，片重差異增加。2.內(nèi)加法：加在顆粒前，崩解發(fā)生在顆粒內(nèi)部：一局部?jī)?nèi)加，一局部外加，崩解效果最好。 表1

29、1-12常用崩解劑及用量 四潤(rùn)滑劑(lubricants) 助流劑(降低顆粒間摩擦力增加流動(dòng)性)按作用 抗粘劑(防止物料粘附于沖頭與沖模) 潤(rùn)滑劑(降低物料與模孔壁間的摩擦力) 潤(rùn)滑劑作用機(jī)制：改善粒子外表靜電分布；改善粒子外表粗糙度，減少摩擦力；改善氣體選擇性吸附，減少粒子間范德華力。 四潤(rùn)滑劑(lubricants) 1.硬脂酸鎂：疏水性強(qiáng)，堆密度小，比外表積大，最常用優(yōu)良潤(rùn)滑劑和抗黏劑。用量0.1%1%。用量過(guò)大崩解緩慢。呈堿性，乙酰水楊酸、多數(shù)有機(jī)堿鹽、某些抗生素不宜使用。2.微粉硅膠：輕質(zhì)無(wú)水硅酸，比外表積大，流動(dòng)性好，親水性強(qiáng)，加速崩解。用量0.1%0.3%。優(yōu)良助流劑和潤(rùn)滑劑。3

30、.滑石粉：經(jīng)純化的含水硅酸鎂，優(yōu)良助流劑和抗黏劑。用量0.1%3%，5%，過(guò)量反而流動(dòng)性差。 四潤(rùn)滑劑(lubricants) 4.氫化植物油：溶于輕質(zhì)液體石蠟，然后噴于干顆粒 ，作潤(rùn)滑劑。用量1%6%。常與滑石粉合用。5.聚乙二醇類(lèi)(PEG4000、6000)水溶性潤(rùn)滑劑，潤(rùn)滑效果良好，不影響崩解與溶出。6.十二烷基硫酸鈉：抗靜電，良好潤(rùn)滑作用，促進(jìn)崩解與溶出。 潤(rùn)滑劑參加方法： 1加到待壓干顆粒中，混勻。 2用60目篩篩出干顆粒中的細(xì)粉，與潤(rùn)滑劑混勻后，再參加干顆粒中。 3將潤(rùn)滑劑溶于適宜的溶劑中或制成混懸液、乳液噴入干顆粒中。五色、香、味及調(diào)節(jié)劑 參加著色劑、矯味劑等，必須藥用規(guī)格。色素

31、0.05%三、片劑的制備方法與分類(lèi) 濕法制粒壓片法制粒壓片法 干法制粒壓片法 粉末直接壓片法 直接壓片法 半干式顆粒(空白輔料顆 粒) 壓片法 濕法制粒壓片工藝流程：粉碎過(guò)篩混合制軟材制?？菰镎浩靹?原、輔料粒度：80100目。毒劇藥、貴重藥及有色原料、輔料應(yīng)更細(xì)些，易受潮者枯燥后粉碎。壓片前干顆粒要整粒。參加揮發(fā)油或揮發(fā)性物質(zhì)；參加潤(rùn)滑劑與崩解劑。 四、壓片 一片重計(jì)算1根據(jù)顆粒中主藥含量計(jì)算片重 每片顆粒重=每片主藥含量 顆粒中主藥含量 片重=每片顆粒重+壓片前每片所加輔料 例如某片劑主藥標(biāo)示量為100mg，實(shí)測(cè)干顆粒中主藥含量為50%， 問(wèn)片重？ 每片干顆粒=100/=200mg，

32、片重差異限度要求7.5%，生產(chǎn)中片重應(yīng)控制在185215mg。 擴(kuò)展內(nèi)容：假設(shè)主藥為復(fù)方制劑時(shí)，那么需按照每片各主藥所允許的誤差范圍即標(biāo)示量范圍計(jì)算合格范圍，再在各主藥合格的重量范圍內(nèi)選擇共性合格范圍，然后計(jì)算其平均值得理論片重。 每片顆粒重=每片主藥含量 測(cè)得顆粒中主藥%含量誤差范圍 例如：某藥物顆粒經(jīng)含量測(cè)定，含A47.00%，B32.00%，C7.00%，試計(jì)算片重。ABC 三種成分在片劑中的理論含量、標(biāo)示量范圍顆粒含量見(jiàn)下表。 A B C每片主藥含量 (g) 0.226 0.148 0.035 標(biāo)示量范圍 0.2090.231 0.1430.153 0.03150.0385顆粒含量(%

33、) 47.00 32.00 7.00 5，上限選最小值 0.478。64g 顆粒重加上壓片前所加輔料即為片重。 2按干顆?？傊赜?jì)算片重 片重= 干顆粒重+壓片前加的輔料量應(yīng)壓片數(shù) 按本法計(jì)算片重，投料時(shí)應(yīng)計(jì)入原料的損耗，并要求復(fù)核其含量。假設(shè)在中限范圍以?xún)?nèi)不必調(diào)整片重；假設(shè)含量高于或低于中限范圍那么必須調(diào)整。中限低限=主藥含量低限+主藥含量高限-主藥含量低限 4中限高限=主藥含量高限-主藥含量高限-主藥含量低限 4g, 含量允許范圍10%g，計(jì)算中限范圍。 g 中限高限=0.22 -g 生產(chǎn)中應(yīng)控制片重在中限范圍0.190.21 g/片二壓片機(jī) 1.單沖壓片機(jī)1.單沖壓片機(jī)圖11-45片重調(diào)節(jié)

34、器：調(diào)節(jié)下沖下降的深度。推片調(diào)節(jié)器：調(diào)節(jié)下沖上升的高度。壓力調(diào)節(jié)器：調(diào)節(jié)上沖下降的深度。單沖撞擊式打片機(jī) ，80100片/分鐘。主軸連著三個(gè)偏心輪，軸右裝有飛輪，飛輪上裝有活動(dòng)手柄。 壓片過(guò)程： 上沖升起，飼粉器移至?？咨舷聸_下降至適宜深度，飼粉器中顆粒填于?？字校伙暦燮饕崎_(kāi)，將顆粒刮平；上沖下降，將顆粒壓成片；上沖升起，下沖隨之上升至與?？拙壠烬R，飼粉器在移至模孔上將壓成藥片推開(kāi)，進(jìn)行第二次飼粉，如此反復(fù)。 多沖旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)：上下沖相對(duì)加壓，壓力分布均勻。19沖、27沖、33沖、55沖、75沖。最先進(jìn)的80萬(wàn)片/小時(shí)。 (三)片劑特性的評(píng)價(jià)方法自學(xué)(四)片劑成形影響因素1.物料壓縮特性 多數(shù)

35、藥受壓時(shí)體積減少產(chǎn)生塑性變形物料壓縮成形的必要條件。2.藥物熔點(diǎn)及結(jié)晶狀態(tài) 熔點(diǎn)低利于產(chǎn)生固體橋，但過(guò)低黏沖，立方晶體可壓性好。其它易裂片3.黏合劑和潤(rùn)滑劑 黏合劑增加結(jié)合力，過(guò)多黏沖潤(rùn)滑劑減弱顆粒間結(jié)合力，因用量少影響不大4.水分 適量水易于成形，過(guò)量黏沖。5.壓力 壓力越大結(jié)合力越強(qiáng)，硬度也越大，過(guò)大破壞結(jié)合力，出現(xiàn)裂片。 五壓片中可能發(fā)生的問(wèn)題及其原因分析 1.裂片頂裂和腰裂處方因素：細(xì)粉太多，壓縮時(shí)空氣未及時(shí)排出，結(jié)合力減弱；物料塑性差；潤(rùn)滑劑不當(dāng)，造成壓力分布不均。工藝因素：壓力分布不均，單沖片子上半部壓力大；多沖，片劑上、下兩面壓力大。因受壓大的部位彈性回復(fù)率高；快速壓片比慢速易裂

36、片，塑性變形與受壓時(shí)間有關(guān)，片劑上部受壓時(shí)間短并先移出?？酌撾x束縛易頂部裂開(kāi)；凸面比平面片易裂片應(yīng)力集中一次壓縮比二次壓縮易裂片(塑性變形不充分)；顆粒含水量過(guò)少或失去結(jié)晶水，使彈性增加。 五壓片中可能發(fā)生的問(wèn)題及其原因分析 2.松片硬度不夠黏合劑用量少黏性差；顆粒含水量過(guò)少或失去結(jié)晶水，使彈性增加；壓力小， 壓縮速度太快，沖頭長(zhǎng)短不一，短沖頭壓力小多沖，下沖下降不靈活，使顆粒填充缺乏 ，加料斗故障，飼料或多或少。 3.粘沖 顆粒不夠枯燥；物料較易吸濕；潤(rùn)滑劑選用不當(dāng)或用量少且混合不勻；沖頭外表銹蝕、粗糙不光潔，磨損或刻字太深。 五壓片中可能發(fā)生的問(wèn)題及其原因分析 4.片重差異超限 物料流動(dòng)性

37、差；細(xì)粉太多或粒度相差懸殊；加料斗故障，飼料時(shí)多時(shí)少；刮粉器與?？孜呛闲圆睢?5.崩解緩慢 壓力過(guò)大；可溶性成分溶解，堵塞毛細(xì)管；強(qiáng)塑性物料或黏合劑，使結(jié)合力過(guò)強(qiáng)； 崩解劑吸水膨脹能力差或?qū)Y(jié)合力瓦解能力差。 6.溶出超限 不崩解、顆粒過(guò)硬、溶解度小 7.含量不均勻 藥物混合不均、可溶性成分枯燥時(shí)遷移。五、片劑的質(zhì)量評(píng)定1.外觀：色澤均勻、完整光潔，無(wú)雜斑，無(wú)異物。2.片重差異： 片重0.3g 7.5%； 5.0%3. 硬度與脆碎度：藥典未作規(guī)定，生產(chǎn)內(nèi)控。4.崩解時(shí)限 凡檢查溶出度、釋放度等的片劑不再檢查崩解時(shí)限。?中國(guó)藥典?規(guī)定片劑崩解時(shí)限，見(jiàn)表11-14。5.溶出度或釋放度緩控釋制劑6.

38、含量均勻度：系指小劑量片劑標(biāo)示量25mg或主藥含量25%每片含量符合標(biāo)示量的程度。 六、片劑包裝自學(xué)七、舉例處方分析 復(fù)方磺胺甲基異噁唑(復(fù)方新諾明)片處方：磺胺甲基異噁唑(SMZ)400g 甲氧芐啶(TMP)80g 淀粉 40g 10%淀粉漿 24g 干淀粉 23g 硬脂酸鎂 3g 制成1000片SMZ和TMP過(guò)80目篩，與淀粉(填充劑兼內(nèi)加崩解劑)混勻加10%淀粉漿制軟材，14目篩制粒，7080枯燥，12目篩整粒，加干淀粉及硬脂酸鎂混勻后壓片。 七、舉例處方分析 復(fù)方乙酰水楊酸(阿司匹林)片處方：乙酰水楊酸 268g 對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛) 136g 咖啡因 33.4g 淀粉 266g

39、淀粉漿(15% 17%)85g 滑石粉 25g 輕質(zhì)液體石蠟 2.5g 酒石酸 2.7g 制成1000片 對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因與1/3淀粉混勻，加淀粉漿制軟材，14目尼龍篩制粒，70枯燥，12目尼龍篩整粒，加乙酰水楊酸混勻，加剩余淀粉(100105)及吸附液體石蠟的滑石粉混勻，再過(guò)12目尼龍篩，顆粒經(jīng)含量測(cè)定合格后，壓片。七、舉例處方分析 硝酸甘油片處方：乳糖 88.8g 糖粉38.0g 17%淀粉漿適量 10%硝酸甘油乙醇溶液0.6g(硝酸甘油量) 硬脂酸鎂1.0g 制成1000片(硝酸甘油片) 首先制空白顆粒， 將10%硝酸甘油乙醇溶液噴灑于空白顆粒的細(xì)粉中(30目以下)中混合，過(guò)16目篩

40、2次，40以下枯燥，再與空白顆粒及硬脂酸鎂混勻后壓片。七、舉例處方分析 當(dāng)歸浸膏片處方：當(dāng)歸浸膏262g 淀粉 40g 輕質(zhì)氧化鎂 60g 滑石粉 80g 硬脂酸鎂7g 制成1000片 浸膏加熱至6070，攪拌使熔化，將輕質(zhì)氧化鎂、局部滑石粉 (60g)及淀粉依次參加混勻，鋪于烘盤(pán)上，60枯燥(含水量3%以下)，粉碎成14目以下顆粒，加硬脂酸鎂、滑石粉(20g)混勻， 12目篩整粒，后壓片、質(zhì)檢、包糖衣。 第六節(jié) 片劑的包衣包衣的目的：避光、防潮、隔絕空氣以提高藥物穩(wěn)定性；掩蓋藥物不良?xì)馕?，提高患者的順?yīng)性；隔離配伍禁忌成分；采用不同顏色包衣，便于識(shí)別，增加用藥平安；包衣片外表光潔，提高流動(dòng)性；提高美觀度；改善藥物釋放位置及速度。包衣工藝：糖包衣、薄膜包衣、壓制包衣。薄膜衣又分為胃溶性、腸溶性、不溶性三類(lèi)。片芯質(zhì)量要求：1.形狀：呈弧度，棱角小。 2.硬度：