疫苗臨床試驗技術指導原則

1、疫苗臨床試驗技術指導原則疫苗臨床試驗技術指導原則一、前言一、前言 人用疫苗包括：含用化學和/或物理方法滅活但仍具有免疫原性的微生物滅活疫苗；對人無毒或減毒但保留免疫原性的活微生物，即減毒活疫苗；由生物體或其分泌物提取及重組DNA等技術獲得的抗原制備的疫苗。疫苗的研發(fā)主要分為兩部分：臨床前研究和臨床試驗。本指導原則僅對預防用疫苗的臨床試驗提出總的要求，疫苗臨床試驗的全過程應嚴格按照藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）進行藥品藥品GCP適用嗎適用嗎 其一般原則也適用于疫苗。但疫苗因具有其內(nèi)在和應用特殊性，如來源于活生物體、其組成復雜，用于健康人群且以兒童為主要接種對象，因此在安全性和有效性方面有其特殊的

2、要求,需要有特殊的檢測方法以保證其批間質(zhì)量的穩(wěn)定和一致性。 疫苗分類疫苗分類 新疫苗是指國內(nèi)外或國內(nèi)未上市的疫苗，以及改變已上市疫苗抗原組分、使用新佐劑等藥品注冊管理辦法中規(guī)定的按新藥管理的其他疫苗。聯(lián)合疫苗是用于預防由不同病原體種或同一病原體血清型病原體引起的單一感染性疾病或者預防多重感染性疾病的疫苗。DNA疫苗或重組微生物作為疫苗或疫苗成分的特殊疫苗，除符合本指導原則的一般要求外，還應符合國家的特殊要求四期評價四期評價 期重點觀察安全性，觀察對象應健康，一般為成人。期試驗目的是觀察或者評價疫苗在目標人群中是否能獲得預期效果（通常指免疫原性）和一般安全性信息。期試驗的目的為全面評價疫苗的保護

3、效果和安全性，該期是獲得注冊批準的基礎。期臨床試驗是疫苗注冊上市后，對疫苗實際應用人群的安全性和有效性進行綜合評價。安全性安全性 1早期臨床試驗的安全性評價通常僅對初步數(shù)據(jù)進行描述，對進一步的評價，可用統(tǒng)計學檢驗以發(fā)現(xiàn)可能與疫苗相關的不良事件。 2如果大規(guī)模臨床試驗目的是檢測一些前瞻性的特定的嚴重不良事件，最好考慮用進行多因素的安全性分析和相關性假設的檢驗。應進一步觀察與疫苗可能相關的不良反應數(shù)據(jù)，以便確定因果關系。 3非劣效性試驗的不良反應可以通過測定不良反應差異或比率的結(jié)果來確定。對比率而言，試驗設計要證明新疫苗不良反應的相對危險率相對于對照不大于一個特定的比值；對危險率差異來說，試驗設計

4、要證明新疫苗不良反應的危險與對照相比不大于預先界定值。術術 語語 定定 義義 不良反應：在按規(guī)定劑量和程序接種疫苗過程中，產(chǎn)生非預期或有害的反應，通常與疫苗接種有關。 不良事件：是指臨床試驗中受試者產(chǎn)生的非預期醫(yī)療事件，它與疫苗/接種疫苗不一定有因果聯(lián)系。 嚴重不良反應：是指與死亡、入院治療、住院期延長、持續(xù)性殘疾或無自理能力等與臨床試驗有關的有生命危險的事件。 優(yōu)效性試驗：疫苗優(yōu)效性試驗以典型疾病病例為基礎，對照是安慰劑或?qū)λ芯康募膊o效的疫苗。試驗目的是評價接種疫苗后所預防的疾病的發(fā)病率下降的百分比。 非劣效性試驗（單側(cè)等效）:與對照相比，疫苗效力非劣效性試驗的典型設計是為說明使用新疫苗

5、后疾病、感染的相對危險度（或相對發(fā)病率，或相對危險率）不大于事先確定的臨床相關數(shù)值。 橋接試驗：是指在支持某產(chǎn)品從一種組份、人群、接種程序等改變?yōu)槠渌愋偷?，針對其有效性、安全性及免疫原性的研究?不良反應強度分級的一般評估原則 對于上面分級表中未涉及的臨床異常情況，按照下列標準對不良反應進行強度分級評估： 1級 輕度 短時間的不適（48小時），無需醫(yī)療； 2級 中度 輕度到中度限制日?；顒?，不需要或只需要少量的醫(yī)療干預； 3級 重度 顯著地限制日?；顒樱枰粘Ｉ钫疹櫍枰t(yī)療，可能需要住院； 4級 危及生命 極度限制日?；顒?，顯著地需要日常生活照顧，需要醫(yī)療和住院； 嚴重的或危及生命的不

6、良反應嚴重的或危及生命的不良反應 預防性疫苗的臨床研究中，發(fā)生由臨床醫(yī)師認定的嚴重的或危及生命的臨床事件，其強度均被認為是4級，包括：癲癇、昏迷、手足抽搐、糖尿病酮酸中毒、彌散性血管內(nèi)凝血、彌散性瘀斑、麻痹或癱瘓、急性精神病、嚴重抑郁癥等樣本量樣本量 疫苗臨床試驗樣本的大小取決于方法學和統(tǒng)計學考慮，同時是基于所采用的方法學、統(tǒng)計學及臨床和流行病學的科學判定，并且視制品而異。在滿足統(tǒng)計學要求的前提下，應不低于法規(guī)規(guī)定的樣本量（見藥品注冊管理辦法）。臨床試驗中受試者的數(shù)量必須足夠以確保結(jié)果可靠，疫苗效力試驗的樣本量應足夠大，以得到精確的效力區(qū)間估計。通常情況下，不同的判定終點所需的樣本量不同。設計

7、方案應說明每一個主要判定終點（免疫原性，安全性和效力）的研究所需樣本量的計算，最終估計值決定了試驗所需的受試者數(shù)目，同時應仔細考慮對疫苗獲準上市審批所需的數(shù)量與可行性之間的平衡。期臨床試驗期臨床試驗 通常期臨床試驗是小范圍研究（20-30人），重點是確保臨床耐受性和安全性。期臨床試驗應在適宜的實驗室條件支持下，仔細監(jiān)測和實施。應避免同時使用其他疫苗或治療藥物。 期臨床試驗所需劑量、疫苗接種時間、接種途徑或疾病發(fā)生的危險等,可能存在某些方面的差異。原則上應在成人中進行。必要時，可采取高、中、低三種劑量，每組8-10人，觀察臨床耐受性。期臨床試驗期臨床試驗 期臨床試驗目的是為證明疫苗在目標人群中的

8、免疫原性和安全性，最低樣本量為300例。應嚴格設計，適當實施和分析以從中得出支持大范圍的期效力試驗將采用的適宜劑量的結(jié)論。 應評價與宿主免疫應答有關的多種可變因素，如年齡、性別、母體或已存在的抗體，疫苗劑量、不同劑量的順序或者間隔、疫苗免疫次數(shù)、接種途徑，有條件時也應考慮基因型。期試驗期試驗 期臨床試驗是為提供疫苗效力和安全性數(shù)據(jù)而設計的大規(guī)模臨床試驗。最低試驗例數(shù)應不低于500例。血清學數(shù)據(jù)至少來自根據(jù)預定的時間間隔采集血清樣本，至少收集一個中心受試者的血清樣品，以及所有確定為疫苗免疫失敗的人。期試驗中應盡可能采取隨機對照雙盲和多中心設計。若含相同抗原成分的疫苗已廣泛應用，或疫苗相關疾病的發(fā)

9、病率很低，可考慮用與臨床保護相關的免疫學指標作為疫苗效力評價的替代終點，也可以用其他與保護作用相關的參數(shù)來評價。期臨床試驗期臨床試驗 疫苗上市后使用時，對其有效性、安全性和質(zhì)量的監(jiān)測稱為期臨床試驗。 期臨床試驗樣本量應參照SFDA對藥物的一般規(guī)定，預防用疫苗應至少幾千例，甚至幾萬例。 隨訪時限常為每六個月報告一次，共報告五年。安全性評價樣本量安全性評價樣本量 常見不良反應的比較研究及為發(fā)現(xiàn)嚴重的、不常見不良反應事件的隊列研究通常需要大樣本才足以發(fā)現(xiàn)小的差別。評價常見的局部反應，每組需要近300名受試者。但是，考慮到疫苗的類型、疾病指征和目標人群的不同，為提供可靠的安全性數(shù)據(jù)，注冊前的隨機對照試驗較合適的樣本是5000人以上。人群中的不常見和罕見不良反應的監(jiān)測需要對人群進行長期前瞻性研究，在進入市場之前這種試