前列腺癌治療教學(xué)教材

1、前列腺癌治療內(nèi) 容v mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”v mCRPC治療獲益最大化策略：如何善始善終q 識(shí)別“季達(dá)的大爹”q 新桃換舊符q 勝利往往在于再堅(jiān)持一下mCRPC的治療初心-讓患者活得長(zhǎng)、活得好延長(zhǎng)生存延長(zhǎng)生存降低降低PSA降低降低LDH提高生活質(zhì)量提高生活質(zhì)量縮小骨轉(zhuǎn)移病灶縮小骨轉(zhuǎn)移病灶提高患者治療依從性提高患者治療依從性mCRPCmCRPC是不可治愈性疾病。是不可治愈性疾病。治療目標(biāo)為：延長(zhǎng)患者生存（治療目標(biāo)為：延長(zhǎng)患者生存（OSOS）和提高患者生活質(zhì)量（）和提高患者生活質(zhì)量（QoLQoL）Jane Jijun Liu, et al. Cancer control.

2、2013; 20(3): 181-187活得長(zhǎng)活得好讓患者活得長(zhǎng)，活得好，是mCRPC治療的初心腫瘤體積 & 活性局部治療雄激素剝奪治療（ADT）新型內(nèi)分泌治療Sipuleucel-T化 療死 亡European Urology.2013, Pages 260265時(shí)間新型內(nèi)分泌治療卡巴他賽鐳-223CRPC不忘初心，方得始終；初心易得，始終難守診斷治療 相對(duì)于疾病早期，mCRPC疾病更復(fù)雜，患者年齡更大，治療存在更多變數(shù)。及時(shí)診斷并開始治療，只是mCRPC治療的開始 詩(shī)經(jīng)大雅蕩：靡不有初，鮮克有終。mCRPC階段的治療，如何善始善終，使患者的獲益最大化，是實(shí)現(xiàn)治療初心的關(guān)鍵mCRPC停止治療

3、的正確時(shí)機(jī)，是治療獲益最大化的關(guān)鍵8前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組3（2016）盡可能發(fā)揮mCRPC治療藥物的最大獲益 PCWG-3指南，以指南，以“不再臨床獲益不再臨床獲益（NLCB）”作為終止治療的指征，作為終止治療的指征，而不是嚴(yán)格參照首次疾病進(jìn)展的證據(jù)而停藥而不是嚴(yán)格參照首次疾病進(jìn)展的證據(jù)而停藥。確保盡可能發(fā)揮藥物對(duì)患者的最大獲益。如在全身總體情況穩(wěn)定情況下，僅有少量病灶出現(xiàn)如在全身總體情況穩(wěn)定情況下，僅有少量病灶出現(xiàn)進(jìn)展，可進(jìn)行局部治療如放療或手術(shù)；或影像學(xué)進(jìn)展緩慢；或癥狀進(jìn)進(jìn)展，可進(jìn)行局部治療如放療或手術(shù)；或影像學(xué)進(jìn)展緩慢；或癥狀進(jìn)展可控展可控Scher HI, et al. J Clin

4、 Oncol. 2016;34(12):1402-18. mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥腫瘤閃爍腫瘤閃爍vmCRPC治療經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)幾種情況，讓醫(yī)生和患者認(rèn)為當(dāng)前的治療無效“疑無路”v探討可能出現(xiàn)的幾種“疾病進(jìn)展”，也許“路轉(zhuǎn)溪頭忽現(xiàn)”！內(nèi) 容v mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”v mCRPC治療獲益最大化策略治療如何善始善終q 識(shí)別“季達(dá)的大爹”PSA與骨閃爍現(xiàn)象q 新桃換舊符q 勝利往往在于再堅(jiān)持一下季逹的大爹季逹的大爹李逵李逵的大的大斧斧Scher H I et al. JCO 2011;29:3695-3704某

5、mCRPC患者開始阿比特龍治療，治療開始第3個(gè)月，PSA持續(xù)上升是否出現(xiàn)PSA進(jìn)展？是否停止當(dāng)前治療？繼續(xù)堅(jiān)持治療，PSA在隨后的治療中開始下降，患者出現(xiàn)PSA閃爍現(xiàn)象圖中該患者在使用阿比特龍時(shí)，前3個(gè)月出現(xiàn)PSA上升，持續(xù)治療后，逐漸出現(xiàn)PSA下降，直至29個(gè)月出現(xiàn)PSA再次升高和骨進(jìn)展。Scher H I et al. JCO 2011;29:3695-3704什么是PSA閃爍？PSA閃爍（PSA flare），指患者經(jīng)過治療后，PSA值相對(duì)于基線PSA水平先上升，但隨后又開始下降并且低于基線PSA水平1,2。Olbert PJ, Anticancer Drugs.2006 Sep;17(

6、8):993-6.Shravan K Narmala, et al. The Journal of community and supportive oncology. 2014, May; 12(5): 191-192.阿比特龍治療后PSA閃爍的現(xiàn)象，對(duì)OS和PFS沒有影響B(tài)urgio SL, et al. Clinical Genitourinary Cancer. 2015,13(1):39-43.OS：PSA閃爍 vs 無PSA閃爍 無差別（P=0.7681） PSA閃爍 vs 即刻PSA應(yīng)答 無差別（P=0.2314）PFS: PSA閃爍 VS 無PSA閃爍 無差別（P=0.099）

7、 PSA閃爍 VS 即刻PSA應(yīng)答 無差別（P=0.7019） 103 例患者給予阿比特龍治療mCRPC，每4周檢測(cè)一次PSA 9例 (8.7%)患者出現(xiàn)初始PSA閃爍接受化療與鐳-223的患者同樣觀察到了“PSA閃爍” 現(xiàn)象發(fā)表時(shí)間作者雜志藥物PSA Flare發(fā)生率2006 1Olberta PJ, et alAnti-Cancer Drugs多西他賽18%2008 2Nelius T, et alInt Urol Nephrol多西他賽/雌莫司汀11%2008 3Sella A, et alBJU International多西他賽14%2008 4R. Thuret, et alAnn

8、als of Oncology多西他賽等化療藥物20%2014 5Han KS,et alJ Cancer Res Clin Oncol多西他賽20.5%2014 6Angelergues A,et alEur J Cancer卡巴他賽8.3%-30.6%2015 7McNamara MA,et alBMC Cancer鐳-223NA1.Olberta PJ, et al. Anticancer Drugs.2006 Sep;17(8):993-6.2.Nelius T,et al.Int Urol Nephrol.2008;40(1):97-104.3.Sella A,et al. BJU

9、Int.2008 Dec;102(11):1607-9.4.Thuret R,et al. Ann Oncol.2008 Jul;19(7):1308-11.5.Han KS,et al. J Cancer Res Clin Oncol.2014 Oct;140(10):1769-76.6.Angelergues A,et al. Eur J Cancer.2014 Jun;50(9):1602-9. 7. McNamara MA,et al. BMC Cancer.2015 May 7;15:371.但均不影響各自的臨床治療獲益 基線時(shí)鎖骨，腰椎，髂骨，右股骨頭可見代謝旺盛灶；治療4個(gè)月后，

10、胸椎和髂骨出現(xiàn)新的病灶 同時(shí)PSA持續(xù)下降基線4個(gè)月某mCRPC患者阿比特龍治療，基線和4個(gè)月時(shí)的骨掃描是否影像學(xué)進(jìn)展？是否停止當(dāng)前治療？骨掃描中的骨閃爍（flare）現(xiàn)象骨掃描的Flare現(xiàn)象是指 藥物治療3個(gè)月后行骨掃描，檢查結(jié)果為“疾病進(jìn)展”，3個(gè)月后復(fù)查骨掃描結(jié)果提示疾病穩(wěn)定或改善。Charles J. Ryan，Clin Cancer Res; 17(14); 485461.骨掃描評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) “2+2原則”PCWG3骨病灶的評(píng)估： 治療后(12周)第一次掃描發(fā)現(xiàn) 2個(gè)新病灶：不足以終止治療，有可能為閃爍現(xiàn)象。并應(yīng)以此次掃描作為“新基線水平” 疾病進(jìn)展：持續(xù)隨訪6周后第二次掃描，除第一次

11、掃描所發(fā)現(xiàn)的2個(gè)病灶外，又出現(xiàn)2個(gè)新的病灶，即“2+2原則”J Clin Oncol. 2016 Apr 20;34(12):1402-18.患者接受阿比特龍治療后骨掃描的變化情況：基線時(shí)鎖骨，腰椎，髂骨，右股骨頭可見代謝旺盛灶治療4個(gè)月后，胸椎和髂骨出現(xiàn)新的病灶；治療6個(gè)月和8個(gè)月后，骨代謝灶逐漸減少，出現(xiàn)“骨閃爍”現(xiàn)象患者目前繼續(xù)服用阿比特龍基線4個(gè)月6個(gè)月8個(gè)月上述患者持續(xù)服藥，同時(shí)繼續(xù)隨訪骨掃描mCRPC治療初期識(shí)別“李鬼”和“李逵” 腫瘤閃爍？ 還是疾病進(jìn)展？mCRPC治療初期，通常在3個(gè)月左右，藥物暴露時(shí)間較短、檢測(cè)時(shí)間與臨床病情發(fā)展不同步，可能出現(xiàn)“PSA閃爍”和“骨閃爍”現(xiàn)象，

12、統(tǒng)稱為“腫瘤閃爍”此時(shí)需要堅(jiān)持治療，避免過早停藥。用“火眼金睛”識(shí)別是真實(shí)的疾病進(jìn)展還是“閃爍”現(xiàn)象2015年圣加倫共識(shí)關(guān)于CRPC治療的停藥建議61. 什么時(shí)候您會(huì)推薦CRPC患者停止治療？（除外毒性反應(yīng)導(dǎo)致的治療改變）僅PSA進(jìn)展（如PCWG2標(biāo)準(zhǔn)）僅影像學(xué)進(jìn)展（如PCWG2標(biāo)準(zhǔn)）僅臨床癥狀進(jìn)展以上三項(xiàng)中的兩項(xiàng)所有三項(xiàng)棄權(quán)1.無回答此問題的資質(zhì) 治療開始之后一段時(shí)間內(nèi)（3個(gè)月）PSA仍然上升，此時(shí)可能是PSA進(jìn)展，也可能是“PSA閃爍” 此時(shí)應(yīng)持續(xù)隨訪影像學(xué)，以判斷是否“PSA閃爍”或PSA進(jìn)展 即使出現(xiàn)PSA進(jìn)展，仍應(yīng)持續(xù)治療，直至隨后出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗

13、花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥PSAPSA閃爍閃爍 治療初始的3到6個(gè)月，可能出現(xiàn)PSA或骨閃爍。此時(shí)應(yīng)堅(jiān)持治療和隨訪，突破治療初期“腫瘤閃爍”可能導(dǎo)致的治療停止過早 mCRPC治療期間最早出現(xiàn)的疾病進(jìn)展很可能是PSA進(jìn)展（相對(duì)于影像學(xué)和癥狀進(jìn)展），單一的PSA進(jìn)展不應(yīng)該停止當(dāng)前治療PSA進(jìn)展但是是否有辦法克服單純的PSA進(jìn)展？骨閃爍骨閃爍內(nèi) 容v mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”v mCRPC治療獲益最大化策略治療如何善始善終q 識(shí)別“季達(dá)的大爹”PSA與骨閃爍現(xiàn)象q 新桃換舊符更換糖皮質(zhì)激素q 勝利往往在于再堅(jiān)持一下糖皮質(zhì)激素與CRPC 20世紀(jì)90年

14、代，以潑尼松為代表的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于晚期前列腺癌姑息性治療；后來與化療聯(lián)用，發(fā)揮緩解癥狀、減輕不良反應(yīng)等作用1 潑尼松 5mg bid單藥治療CRPC，PSA應(yīng)答率在21%-26%之間2，目前主要聯(lián)合阿比特龍治療mCRPC 地塞米松 作為一種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素， 0.5-1mg qd單藥治療CRPC，具有比其他糖皮質(zhì)激素更高的PSA應(yīng)答率，約在50%-60%31.Chukwuma Ndibe, et al. Curr. Treat. Options in Oncol. (2015) 16:62. Fossa SD, Jacobsen AB, Ginman C, et al.Eur Urol. 20

15、07 February 83.Nishimura K et al. Cancer 2000; 89 : 25706糖皮質(zhì)激素能一定程度上通過負(fù)反饋減少腎上腺雄激素生成、抑制雄激素受體，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)具有一定治療活性試驗(yàn)設(shè)計(jì)阿比特龍治療mCRPC期間將潑尼松換為地塞米松前瞻性、多中心、單臂、II期試驗(yàn)2017 ESMO3 在阿比特龍?jiān)缙谂R床試驗(yàn)中，在不聯(lián)合類固醇的情況下，對(duì)出現(xiàn)PSA進(jìn)展的患者加用地塞米松，33%的患者出現(xiàn)PSA下降1 一項(xiàng)回顧性研究中，化療后應(yīng)用阿比特龍的患者，出現(xiàn)PSA進(jìn)展后，潑尼松更換為地塞米松，40%的患者出現(xiàn)了持續(xù)的PSA應(yīng)答21.Attard G et al. JCO,

16、2009;2.Lorente D et al. Br J Cancer, 2014;3. R. Lozano Mejoradae, et al. Abstract 789PD. Poster presented at ESMO 2017mCRPC患者 接受阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療12周（化療前和化療后） 發(fā)生PSA進(jìn)展 有限的影像學(xué)進(jìn)展 無癥狀 新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶3 軟組織病灶增大40%（RECIST 1.1） 無新發(fā)軟組織轉(zhuǎn)移將潑尼松換成地塞米松主要終點(diǎn) 地塞米松治療6周后PSA下降30%的比例(PSA30)次要終點(diǎn) 地塞米松治療12周后PSA下降50%比例(PSA50) rPFS bPFS OS

17、不良反應(yīng)N=26入組人群背景基線患者特征 入組時(shí)所有患者都出現(xiàn)了PSA進(jìn)展，部分出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展 轉(zhuǎn)移灶包含骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移試驗(yàn)結(jié)果 換用地塞米松6周后，PSA30比例為46.2%；12周后PSA50比例為34.6% 換用地塞米松后bPFS即PSA無進(jìn)展時(shí)間為5.3個(gè)月；rPFS即影像學(xué)無進(jìn)展時(shí)間為11.8個(gè)月 換用地塞米松后未觀察到新的不良反應(yīng)mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥 糖皮質(zhì)激素在CRPC治療中仍然扮演一定角色，地塞米松作為特殊一員在和阿比特龍聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能夠替代潑尼松，延緩并逆轉(zhuǎn)治療中出現(xiàn)的PSA進(jìn)展 2015

18、年圣加侖共識(shí)將3種進(jìn)展（PSA、影像、癥狀）出現(xiàn)2種作為停藥標(biāo)準(zhǔn)。2016年P(guān)CWG3將“不再臨床獲益” 作為停藥標(biāo)準(zhǔn)，將停藥標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)放寬、更加個(gè)體化，目的是最大化當(dāng)前治療對(duì)患者的獲益PSAPSA閃爍閃爍骨閃爍骨閃爍影像學(xué)進(jìn)展mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥影像學(xué)進(jìn)展 影像學(xué)進(jìn)展作為前列腺癌進(jìn)展到一定階段的外在體現(xiàn)，通常晚于PSA進(jìn)展，早于臨床癥狀進(jìn)展 在mCRPC治療期間，出現(xiàn)PSA進(jìn)展+影像學(xué)進(jìn)展（達(dá)到圣加侖共識(shí)的停藥標(biāo)準(zhǔn)），如果繼續(xù)維持當(dāng)前治療直到癥狀進(jìn)展，相比較于立刻停止當(dāng)前治療，是否能夠延長(zhǎng)患者的總生存？PSA閃爍骨閃爍內(nèi) 容v m

19、CRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”v mCRPC治療獲益最大化策略治療如何善始善終q 識(shí)別“季達(dá)的大爹”PSA與骨閃爍現(xiàn)象q 新桃換舊符更換糖皮質(zhì)激素q 勝利往往在于再堅(jiān)持一下論持久治療阿比特龍治療出現(xiàn)PSA和影像學(xué)進(jìn)展后持續(xù)治療試驗(yàn)療效終點(diǎn)主要: 總生存期 出現(xiàn)臨床進(jìn)展次要： PRP-Free 生存期繼續(xù)阿比特龍 1,000 mg + 潑尼松 5 mg QD停止阿比特龍治療mCRPC患者 ECOG 0或1 化療后接受阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療 出現(xiàn)影像學(xué)和PSA進(jìn)展回顧性分析、連續(xù)入組患者PRP=PSA和影像學(xué)進(jìn)展臨床癥狀進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)：疼痛進(jìn)展發(fā)生骨相關(guān)事件潑尼松劑量增加或更換其他類固醇激素

20、研究決定開始新的抗腫瘤治療n=57n=57Krisztina Bir, et al.Urol Oncol. 2017 Nov 15. pii: S1078-1439(17)30552-5.患者基線特征兩組患者基線條件均衡阿比特龍持續(xù)治療顯著延長(zhǎng)總生存阿比特龍持續(xù)治療組阿比特龍停用組 mCRPC阿比特龍治療期間，出現(xiàn)PSA進(jìn)展和影像學(xué)進(jìn)展，繼續(xù)阿比特龍的患者總生存為21.9個(gè)月，停止阿比特龍治療的總生存為12.9個(gè)月 兩者總生存時(shí)間有顯著性差異（p=0.0000008）21.9個(gè)月（95%CI:16.925）12.5個(gè)月（95%CI：9.314.1）阿比特龍持續(xù)治療組停用組阿比特龍治療進(jìn)展后聯(lián)合放療多中心、回顧性研究、單臂mCRPC患者 接受阿比特龍治療 接受過化療 不適合接受化療 疾病進(jìn)展 寡進(jìn)展（影像學(xué)單一新病灶或單一病灶進(jìn)展） 癥狀進(jìn)展對(duì)進(jìn)展部位進(jìn)行定向放療或進(jìn)行姑息放療研究終點(diǎn) 阿比特龍治療時(shí)間（放療前/后） PFS OSN=32OS 18.9個(gè)月阿比特龍治療死亡（95%CI=4.7-33.0）OS 16.9個(gè)月放療死亡（95%CI=5.8-27.9）PFS 12.6個(gè)月自阿比特龍治