間質(zhì)性膀胱炎--病因、病理和發(fā)病機理

1、間質(zhì)性膀胱炎- 病因、病理和發(fā)病機理復旦大學附屬華山醫(yī)院方祖軍間質(zhì)性膀胱炎的病因病因不明目前研究說明主要有以下三種可能:尿路上皮功能異常肥大細胞激活神經(jīng)生物學改變尿路上皮功能異常正常人膀胱有一天然屏障以阻止尿液及其溶質(zhì)滲入膀胱粘膜下層這一屏障包括尿路上皮及其外表的粘液層UROLOGY 69(Supplement4A),April2007尿路上皮功能異常粘液層防滲透活性是由富含陰離子的多糖成份(如氨基葡 聚糖,GAG)發(fā)揮作用,后者多糖鏈中的硫酸鹽局部具有極強的親水性 GAG層的結(jié)構(gòu)示意圖電鏡下的GAG層尿路上皮功能異常GAG層具有以下三重功能:阻止尿液及其溶質(zhì)與尿路上皮接觸防止?jié)B入阻止細菌粘附

2、尿路上皮功能異常膀胱上皮外表的粘液層是膀胱阻止尿液中有害物質(zhì)滲透的 重要調(diào)節(jié)因子,大多數(shù)IC患者中該結(jié)構(gòu)存在缺陷 尿路上皮功能異常肝素結(jié)合表皮生長因子HB-EGF抗增殖因子APF上皮生長被抑制尿路上皮功能異常最近的研究說明,正常人的尿液中含有大量的帶陽離子的低分子毒性因子，因而能與帶陰離子的膀胱粘液層結(jié)合，改變粘液層親水性，從而影響其抗?jié)B透功能正常人尿液中富含的Tamm-Horsfall蛋白為陰離子蛋白，與肝素一樣具有中和毒性因子的功能尿路上皮功能異常TH蛋白數(shù)量或其多糖局部缺陷,改變其電化學活性,從而影響其中和保護功能TH蛋白的異常很可能是IC患者最早出現(xiàn)的變化之一Stein P. Urol

3、ogy2005;66:903907.尿路上皮功能異常尿素吸收實驗: 對照組 31例 4.3% IC組 40例 27% Hunner 34.5% Parsons CL. JUrol 1991;145:732735.尿路上皮功能異常正常人的尿液中存在高濃度的鉀離子(24-133mEq/L)該濃度的鉀離子不僅可使神經(jīng)和肌肉去極化從而產(chǎn)生病癥,并可引起組織損傷IC患者中膀胱上皮外表粘液層的損壞使尿液和膀胱粘膜直接接觸從而引起病癥,尤其尿路上皮也存在功能障礙時尿液中的溶質(zhì)特別是鉀離子極易滲入粘膜下尿路上皮功能異常Hohlbrugger對19例正常志愿者膀胱灌注鉀離子溶液并保存20分鐘結(jié)果僅少量鉀離子被吸

4、收;用魚精蛋白破壞粘液層后鉀離子吸收量增加7倍;肝素灌注后恢復 尿 急 尿 痛 魚精蛋白使用前 16%(3/19) 0 魚精蛋白使用后 79%(15/19) 37%(7/19) 肝素使用后 42%(8/19) 11%(2/19)Hohlbrugger Urol1985;11:127130.肥大細胞激活在有Hunner潰瘍的IC患者中粘膜下和逼尿肌中肥大細胞及脫顆粒肥大細胞數(shù)量明顯增加但在非潰瘍型患者中報道有較大差異(存在亞型、標本固定和染色方法不同)TomaszewskiJE,et al. Urology2001;57(suppl6A):6781.ChristmasTJ. BrJUrol199

5、1;68:473478.肥大細胞激活但最近用纖溶蛋白酶細胞免疫組化技術揭示潰瘍型IC患者中肥大細胞數(shù)量較對照組增加6-10倍；而非潰瘍型患者中也增加2倍肥大細胞數(shù)量及尿液中組胺、纖溶酶等濃度與IC的嚴重程度和患者的病癥成正比Peeker R,et Urol.2000;163:10091015.肥大細胞激活電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)IC患者80%肥大細胞被激活,而對照組為30%,移行上皮細胞癌患者為24%IC患者膀胱肥大細胞較對照組更易被激活(如IgE、Ach、抗原等)TheoharidesTC,et Urol 1995;153:629636.肥大細胞激活IC的女性患者經(jīng)期病癥加重與經(jīng)期中高親和力的雌激素受

6、體表達增加、雌激素介導的肥大細胞浸潤增加有關Pang X. Br J Urol 1995;75:154161.肥大細胞激活肥大細胞組胺細胞因子血管活性因子傷害因子多肽等ACHSP等神經(jīng)炎癥出現(xiàn)類似內(nèi)臟痛病癥膀胱粘膜下及肌層炎癥神經(jīng)生物學改變IC患者神經(jīng)病理生理方面特征表現(xiàn)：膀胱粘膜下及逼尿肌中神經(jīng)纖維密度增加；大量無髓鞘纖維A和C纖維出現(xiàn)；神經(jīng)組織周圍大量炎癥細胞浸潤神經(jīng)生物學改變膀胱傳入神經(jīng)A和C纖維敏感性增加中樞神經(jīng)元敏感性增加釋放多肽如SP、CGRP神經(jīng)生物學改變IC患者中P2X2和P2X3受體增加， P2X2和P2X3主要傳遞膀胱的機械感覺和痛覺阻斷該受體可增加實驗大鼠的膀胱容量、減少

7、尿頻、減少膀胱的收縮神經(jīng)生物學改變動物實驗說明：蛋白激酶受體、纖溶酶、-NGF、一氧化氮合酶、核轉(zhuǎn)錄因子-Kb，c-Fos、cAMP 依賴蛋白激酶等增量調(diào)節(jié)心臟休克因子(HSF-2)、IGF等下調(diào)環(huán)磷酰胺所致的化學性膀胱炎動物中脊髓神經(jīng)元中Fos蛋白增量表達自體免疫機制大多IC患者血抗核抗體滴度增高，且與患者病癥呈正相關很多IC患者伴有自體免疫性疾病如紅斑狼瘡等下丘腦垂體腎上腺軸異常IC患者晨尿中皮質(zhì)醇濃度下降與炎癥和刺激加重密切相關，表現(xiàn)為患者疼痛加重、尿頻和夜尿增加LutgendorfSK,et al. JUrol2002;167:13381343;下丘腦垂體腎上腺軸異常Iowa大學調(diào)查精

8、神壓力對IC患者的影響與對照組比，相同的壓力下IC患者的生理反響更加強烈且壓力解除后持續(xù)時間更長試驗開始25分鐘及結(jié)束后75分鐘IC患者表現(xiàn)為尿頻和疼痛加重，而對照組無反響精神壓力的程度與IC患者尿頻及膀胱疼痛的加重成正相關IC患者皮質(zhì)醇晝夜曲線受到影響，且和患者病癥密切相關Lutgendorf SK,et al.JUrol2002;167:13381343;Lutgendorf SK, etal.JUrol2004;172:227231.Rothrock NE,etal.Urology2001;57:422427.子宮內(nèi)膜異位 IC與女性的慢性盆底疼痛綜合癥(CPP)有很大局部重疊,認為子宮內(nèi)膜異位是其共同病因但最近有作者認為膀胱是CPP的起因而且子宮內(nèi)膜異位部位活檢發(fā)現(xiàn)大量肥大細胞浸潤 發(fā)病機理 尿路上皮異常通透性增加、神經(jīng)多肽/神經(jīng)遞質(zhì)釋放肥大細胞激活C纖維傳入神經(jīng)增量上調(diào)脊髓及中樞神經(jīng)興奮增強內(nèi)臟器官痛覺過敏泌尿系統(tǒng)胃腸道盆底婦科 有毒物質(zhì)TH蛋白HB-EGFAPF病理大體重度中度輕度病理大體病理非特異性IC的早期，特征性的組織學表