抗生素培訓(xùn)課件

1、第六章第六章 抗生素抗生素Antibiotics1.干擾細菌細胞壁合成：如青霉素類和頭孢菌素類；干擾細菌細胞壁合成：如青霉素類和頭孢菌素類；2.損傷細菌細胞膜：如多粘菌素合短桿菌素；損傷細菌細胞膜：如多粘菌素合短桿菌素；3.抑制細菌蛋白質(zhì)合成：如利福霉素，氨基糖甙類，四環(huán)素類和氯霉素；抑制細菌蛋白質(zhì)合成：如利福霉素，氨基糖甙類，四環(huán)素類和氯霉素；4.抑制細菌核酸合成：如利福平、灰黃霉素；抑制細菌核酸合成：如利福平、灰黃霉素；5.增強吞噬細胞的功能：頭孢地嗪。增強吞噬細胞的功能：頭孢地嗪。抗生素殺菌機制抗生素殺菌機制分類：分類：按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為： 內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類、氨基糖甙類

2、、大環(huán)內(nèi)內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類、氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類和其它類。酯類和其它類。按來源：按來源： 生物合成發(fā)酵生物合成發(fā)酵 化學(xué)全合成化學(xué)全合成 半合成方法半合成方法第一節(jié)第一節(jié) 內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 NO青霉素類青霉素類Penicillins頭孢菌素類頭孢菌素類Cephalosporins非典型的非典型的-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 -內(nèi)酰胺抗生素的分類內(nèi)酰胺抗生素的分類經(jīng)典經(jīng)典 青霉素西林類青霉素西林類Penicillins 頭孢菌素類頭孢菌素類Cephalosporins非經(jīng)典的非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯碳青霉烯Carbapenem青霉烯青霉烯Penem氧青霉烷氧青霉

3、烷Oxypenam單環(huán)的單環(huán)的-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺Monobactam結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 立體化學(xué)立體化學(xué)稠合環(huán)不共平面：沿著稠合環(huán)不共平面：沿著C-5和和N-1或或C-6和和N-1軸折疊。軸折疊。一、青霉素及半合成青霉素一、青霉素及半合成青霉素又名芐青霉素，青霉素又名芐青霉素，青霉素G(Penicillin G) 一青霉素一青霉素Benzylpenicillin青霉素的結(jié)構(gòu)特征青霉素的結(jié)構(gòu)特征由由-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及?；鶄?cè)鏈構(gòu)成。內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及?；鶄?cè)鏈構(gòu)成。-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機理內(nèi)酰胺類抗生素的作用機理OONNROOOONNOOS粘肽D-丙氨酸-D-丙氨酸的末端構(gòu)像青霉素構(gòu)像 青霉素

4、和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類似，取代粘肽的青霉素和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類似，取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競爭性地和酶活性中心以共價鍵結(jié)合，構(gòu)成不可逆的抑制作用。競爭性地和酶活性中心以共價鍵結(jié)合，構(gòu)成不可逆的抑制作用。阻礙細胞壁的形成，導(dǎo)致細菌死亡。阻礙細胞壁的形成，導(dǎo)致細菌死亡。選擇性：選擇性： 哺乳動物細胞無細胞壁哺乳動物細胞無細胞壁細菌細胞有細胞壁細菌細胞有細胞壁G+的細胞壁粘肽含量比的細胞壁粘肽含量比G-高高Benzylpenicillin對對G+的活性比較高的活性比較高性質(zhì)：性質(zhì)：1.酸性：酸性： ，臨床以其鉀鹽或鈉鹽供藥用，但是其鈉鹽或鉀鹽的水溶液在室，臨床以其鉀鹽或鈉鹽供藥用，但是其鈉鹽或鉀

5、鹽的水溶液在室溫下不穩(wěn)定，易被水解失效，因此注射用青霉素為其鈉鹽或鉀鹽溫下不穩(wěn)定，易被水解失效，因此注射用青霉素為其鈉鹽或鉀鹽的滅菌粉末。的滅菌粉末。 注射給藥，不能經(jīng)口服給藥：注射給藥，不能經(jīng)口服給藥： 胃酸導(dǎo)致胃酸導(dǎo)致-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解，失去活性內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解，失去活性2.穩(wěn)定性穩(wěn)定性強酸條件：強酸條件： 弱酸條件：弱酸條件：堿性條件和酶堿性條件和酶醇和胺醇和胺青霉酰胺青霉酰胺青霉酸酯青霉酸酯延長作用時間的方法：延長作用時間的方法： 與丙磺舒合用與丙磺舒合用，降低，降低Benzylpenicillin的排泄速度；的排泄速度；制成難溶性鹽制成難溶性鹽，維持血中有效濃度有較長的時

6、間：普魯卡，維持血中有效濃度有較長的時間：普魯卡因青霉素；因青霉素；羧基酯化羧基酯化，在體內(nèi)緩慢釋放，在體內(nèi)緩慢釋放Benzylpenicillin。青霉素的缺點青霉素的缺點對酸不穩(wěn)定: 只能注射給藥，不能口服；抗菌菌比較較狹: 對G+效果比對G-的效果好；藥性： 有嚴重的過敏性反響細菌對抗生素的藥機制細菌對抗生素的藥機制 1、使抗生素分解或失去活性、使抗生素分解或失去活性2、使靶點發(fā)生改變、使靶點發(fā)生改變3、細胞特性的改變、細胞特性的改變4、細菌產(chǎn)生藥泵將進入細胞的抗菌素泵出細胞、細菌產(chǎn)生藥泵將進入細胞的抗菌素泵出細胞過敏原過敏原外源性過敏原外源性過敏原-蛋白多肽類雜質(zhì)蛋白多肽類雜質(zhì) 生物合

7、成時帶入殘留量生物合成時帶入殘留量內(nèi)源性過敏原內(nèi)源性過敏原-高分子聚合物高分子聚合物 可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)、聚合內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)、聚合交叉過敏：交叉過敏：抗原決定簇：青霉噻唑基抗原決定簇：青霉噻唑基 二半合成青霉素二半合成青霉素 半合成青霉素的原料：半合成青霉素的原料：6-APA半合成青霉素的一般合成方法半合成青霉素的一般合成方法 1，酰氯法，酰氯法2，酸酐法，酸酐法3，DCC法法1.酸的半合成青霉素酸的半合成青霉素 青霉素青霉素V 2.酶的半合成青霉素酶的半合成青霉素 NSOCH3CH3COOHHHHNOONCH3R1R2苯唑西林 R1=H

8、R2=H氯唑西林 R1=H R2=Cl氟氯西林 R1=F R2=Cl雙氯西林 R1=Cl R2=Cl3.廣菌的半合成青霉素廣菌的半合成青霉素 NSOCH3CH3COOHHHNHOHOHNH2NSOCH3COOHHHNHONSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2HONH2OCH3青霉素青霉素N 氨芐西林氨芐西林 阿莫西林阿莫西林Penicillins 的構(gòu)效關(guān)系 阿莫西林AmoxicillinNSOCH3CH3COOHHHHNO,3H2OHH2NHO又名羥氨芐青霉素又名羥氨芐青霉素 氨芐西林鈉(Ampicillin Sodium) 又名氨芐青霉素又名氨芐青霉素 氨芐西林鈉水溶液不穩(wěn)定 二、頭

9、孢菌素類二、頭孢菌素類 1.頭孢菌素CCephalosporin C 結(jié)構(gòu)特點母核母核: 四元的四元的內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)并合六元的并合六元的氫化噻嗪環(huán)氫化噻嗪環(huán)7-NH2側(cè)鏈側(cè)鏈: -氨基己二酸單酰胺氨基己二酸單酰胺頭孢菌素穩(wěn)定性頭孢菌素穩(wěn)定性 “四元環(huán)駢六元環(huán)四元環(huán)駢六元環(huán) 的環(huán)張力較小，的環(huán)張力較小，C2，C3的雙鍵可的雙鍵可與與N-1的未共用電子對共軛。的未共用電子對共軛。提高穩(wěn)定性的方法提高穩(wěn)定性的方法 :C-7位側(cè)鏈；位側(cè)鏈；C-3位取代基位取代基結(jié)構(gòu)改造的位置結(jié)構(gòu)改造的位置7位酰胺側(cè)鏈位酰胺側(cè)鏈 是決定抗菌菌的基團，可擴大抗菌菌，提高活性。是決定抗菌菌的基團，可擴大抗菌菌，提高活性。

10、 7位側(cè)鏈上引入親脂性基團，如苯環(huán)位側(cè)鏈上引入親脂性基團，如苯環(huán) 、噻吩、含氮雜環(huán)，并在、噻吩、含氮雜環(huán)，并在3位引入位引入雜環(huán)，可擴大抗菌菌，并增強抗菌活性；雜環(huán)，可擴大抗菌菌，并增強抗菌活性； NSHHOHNSOCO2HNNNNSNNCH3NSHHOHNOOCO2HSN頭孢唑林頭孢唑林( Cefazolin) 頭孢噻啶頭孢噻啶( Cefaloridine)NSHHOHNCH3OCO2HNH2HClNSHHOHNCH3OCO2HNH2HONSHHOHNCH3OCO2HNH2頭孢氨芐頭孢氨芐 (Cefalexin) 頭孢羥氨芐頭孢羥氨芐 (Cefadroxil) 頭孢拉定頭孢拉定( Cefra

11、dinel) 7位酰胺基的位酰胺基的 位引入親水性基團位引入親水性基團SO3H，NH2，COOH，可擴大抗菌菌，得到廣菌頭孢菌素。如果同時改變可擴大抗菌菌，得到廣菌頭孢菌素。如果同時改變3位上的取代基，用位上的取代基，用-CH3、-Cl或含氮雜環(huán)取代，除改進口服吸收外還擴大了抗菌菌?；蚝s環(huán)取代，除改進口服吸收外還擴大了抗菌菌。 7-氫原子氫原子 以以甲氧基甲氧基取代可以增加對取代可以增加對 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，從而增加內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，從而增加 -內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。 氫化噻唑環(huán)中的硫原子氫化噻唑環(huán)中的硫原子對抗菌活性有影響對抗菌活性有影響NHHOHNClOCO2HNH2氯碳

12、頭孢氯碳頭孢 (Loracarbef)3位上的取代基位上的取代基影響藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)，提高活性。影響藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)，提高活性。NSOCOOHCOHNNSH2NN OCH3H HCH2SNNNHOOCH3NSOCOOHCOHNNSH2NNOH HC COOHCH3CH3N+頭孢曲松頭孢曲松(Ceftriaxone) 頭孢他啶頭孢他啶(Ceftazidime)NHHONHOSCOONNOCH3SNH2NNHHONHOSCOONSNH2NCH3NOCH3頭孢匹羅頭孢匹羅(Cefpirom) 頭孢吡肟頭孢吡肟(Cefepime)2.半合成頭孢霉素的一般合成方法半合成頭孢霉素的一般合成方法 N

13、SHHOH2NOOHOCH3O7-ACANSHHOH2NCH3OOH7-ADCA(去 乙 酰 氧 基 頭 孢 霉 烷 酸 ）頭孢氨芐頭孢氨芐Cefalexin 先鋒霉素先鋒霉素，頭孢力新，頭孢力新 C-3位的改造得到一系列含位的改造得到一系列含7-位苯甘氨?；陌牒铣裳苌?，位苯甘氨?；陌牒铣裳苌?，使口服吸收更好，對一些使口服吸收更好，對一些G-活性更強?；钚愿鼜?。 頭孢羥氨芐頭孢羥氨芐(Cefadoxil) NSOCH3CH3COOHHHHNO,3H2OHH2NHO結(jié)構(gòu)改造的位置結(jié)構(gòu)改造的位置過敏反響過敏反響比比Penicillins過敏反響發(fā)生率低，不引起交叉過敏過敏反響發(fā)生率低，不引

14、起交叉過敏反響。反響。因為沒有共同的抗原簇，因為沒有共同的抗原簇，-內(nèi)酰胺環(huán)開裂后不能形成內(nèi)酰胺環(huán)開裂后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基，生成以側(cè)鏈穩(wěn)定的頭孢噻嗪基，生成以側(cè)鏈R為主的各異的為主的各異的抗原簇。抗原簇。即只要側(cè)鏈不同，就不可能發(fā)生交叉過敏反響。即只要側(cè)鏈不同，就不可能發(fā)生交叉過敏反響。 頭孢菌素的換代頭孢菌素的換代第一代第一代 六十年代初開始上市，敏感菌主要有六十年代初開始上市，敏感菌主要有溶血性鏈球菌和其它鏈球菌；溶血性鏈球菌和其它鏈球菌；第二代第二代 抗酶性能強抗酶性能強:用于對第一代產(chǎn)生藥性的用于對第一代產(chǎn)生藥性的G-； 抗菌菌廣抗菌菌廣第三代第三代 對對G+的抗菌效能普遍低于第

15、一代；對的抗菌效能普遍低于第一代；對G-的作用較第二代強的作用較第二代強；抗菌菌擴抗菌菌擴大；酶性能大；酶性能第四代第四代 3位帶正電荷的季銨基，正電荷增加藥物對細胞膜的穿透力；具較位帶正電荷的季銨基，正電荷增加藥物對細胞膜的穿透力；具較強的抗菌活性。強的抗菌活性。2頭孢噻肟鈉頭孢噻肟鈉(Cefotaxime Sodium )酶和廣菌酶和廣菌:甲氧肟基對甲氧肟基對-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用；內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用；2-氨基噻唑基可增加藥物與細菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。氨基噻唑基可增加藥物與細菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。立體異構(gòu)和活性立體異構(gòu)和活性Cis：Trans = 40100倍倍穩(wěn)定性穩(wěn)定

16、性 光照，順式向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化： 鈉鹽水溶液在紫外光照射下45分鐘，有50%轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體；4小時后，可到達95%的損失。 需避光保存 在臨用前加注射水溶解后立即使用三、非經(jīng)典的三、非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑(Nonclassical Lactam Antibiotics and Lactamase Inhibitors)碳青霉烯碳青霉烯青霉烯青霉烯氧青霉烷氧青霉烷單環(huán)單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素克拉維酸鉀克拉維酸鉀Clavulanate Potassium，棒酸，棒酸內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 奧格門汀奧格門汀Clavulanic Acid + Amoxici

17、llin Clavulanic Acid的抗菌活性微弱，單獨使用無效的抗菌活性微弱，單獨使用無效 常與常與Penicillins藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效 治療治療moxicillin細菌所引起的感染細菌所引起的感染第二節(jié)第二節(jié) 四環(huán)素類四環(huán)素類Tetracycline Antibiotics四環(huán)素Tetracycline理化性質(zhì)理化性質(zhì) 酸堿性：兩性化合物酸堿性：兩性化合物 含有酸性的酚羥基和烯醇羥基含有酸性的酚羥基和烯醇羥基 堿性的二甲氨基堿性的二甲氨基和金屬離子的反響和金屬離子的反響 羥基、烯醇羥基及羰基在近中性條件下能與多種金屬離子羥基、烯醇羥基及羰基在近中性條件下能

18、與多種金屬離子形成不溶性螯合物形成不溶性螯合物 鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽 鐵離子形成紅色絡(luò)合物鐵離子形成紅色絡(luò)合物 鋁離子形成黃色絡(luò)合物鋁離子形成黃色絡(luò)合物半合成四環(huán)素半合成四環(huán)素多西環(huán)素強力霉素多西環(huán)素強力霉素美他環(huán)素甲烯土霉素美他環(huán)素甲烯土霉素第三節(jié)第三節(jié) 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素Aminoglycoside Antibiotics 鏈霉素鏈霉素(Streptomycin )用于臨床的氨基糖苷抗生素主要有：由鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素，例如鏈霉素，卡那霉用于臨床的氨基糖苷抗生素主要有：由鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素，例如鏈霉素，卡那霉素及半合成的阿米卡星等；由

19、小單孢菌產(chǎn)生的抗生素例如慶大霉素，小諾米星等。素及半合成的阿米卡星等；由小單孢菌產(chǎn)生的抗生素例如慶大霉素，小諾米星等。 第四節(jié)第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素Macrolide Antibiotics麥迪霉素麥迪霉素紅霉素紅霉素螺旋霉素螺旋霉素 C的活性較弱，只為的活性較弱，只為A的的1/5，而毒性那么為，而毒性那么為5倍，倍，B 活性低毒性大活性低毒性大紅霉素紅霉素(Erythromycin)紅霉素結(jié)構(gòu)改造紅霉素結(jié)構(gòu)改造水溶性前藥水溶性前藥-成鹽成鹽酯類前藥酯類前藥半合成衍生物半合成衍生物第五節(jié)第五節(jié) 其它抗生素其它抗生素氯霉素氯霉素(Chloramphenicol)D-蘇式蘇式-(

20、-)-N-(羥基甲基羥基甲基)-羥基羥基-對硝基苯乙基對硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺二氯乙酰胺 立體化學(xué)立體化學(xué)理化性質(zhì)理化性質(zhì)水解性：水解性： 強堿性強堿性pH 9以上氯水解；以上氯水解； 強酸性強酸性pH 2以下酰胺水解。以下酰胺水解。前藥前藥成酯成酯 琥珀氯霉素，注射液；琥珀氯霉素，注射液； 棕櫚氯霉素，無味氯霉素。棕櫚氯霉素，無味氯霉素。 氯霉素的合成氯霉素的合成 O2NCH3OC6H5ClO2NCH2OBrC6H5ClO2NCH2OBr.C2H5OHHCl,H2OBr2(CH2)6N4(CH2)6N4O2NCH2ONH2.HClAcONaO2NCH2ONHCOCH3Ac2OHCHOO2NCHONHCOCH3OHO2NCHOHNHCOCH3OHthreo()HClH2OO2NCHOHNH2.HClOHthreo()NaOHO2NCHOHNH2OHthreo