中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的質(zhì)量綜合評(píng)價(jià)參考模板

1、6 中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的質(zhì)量綜合評(píng)價(jià)中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系包括制劑體外質(zhì)量評(píng)價(jià)、體內(nèi)評(píng)價(jià)及體內(nèi)外釋藥的相關(guān)性考查。體外質(zhì)量評(píng)價(jià)包括制劑學(xué)常規(guī)項(xiàng)目的檢查，如片劑的外觀、片重差異等，小丸的水分、圓整度、重量差異等，微球的外觀特性、粒度分布、流動(dòng)性等；定性檢查，包括化學(xué)特征反應(yīng)檢識(shí)、薄層色譜檢識(shí)等；指標(biāo)成分的定量測(cè)定；體外釋放度的測(cè)定。體內(nèi)評(píng)價(jià)包括藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、生物利用度。體外質(zhì)量評(píng)價(jià)除體外釋放度的測(cè)定外，其余檢測(cè)項(xiàng)目與普通制劑相同，在此不再累述。6.1體外釋放度的測(cè)定 釋放度（releasing rate）是緩控釋制劑中藥物在規(guī)定介質(zhì)中釋放的速度和程度。釋放度與溶出度（diss

2、olution rate）本質(zhì)上是相同的，但在具體測(cè)定方法與條件方面兩者有一定的差別。緩控釋制劑的體外釋放度測(cè)定是模仿緩、控釋制劑在胃腸道內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)及胃腸道環(huán)境制定的，是篩選緩、控釋制劑處方和控制其質(zhì)量的重要手段。 6.1.1體外釋放度測(cè)定方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)籃法（stirring basket method）與漿法(stirring paddle method)是兩種最基本和最常用的釋放度測(cè)定方法，對(duì)于大多數(shù)中藥緩控釋制劑，由于其有效成分含量低，宜采用小杯法測(cè)定。各種方法的儀器裝置、測(cè)定方法及結(jié)果判斷可參考中國(guó)藥典（二部）附錄溶解度測(cè)定法。中國(guó)藥典和美國(guó)藥典2000年版釋放度測(cè)定方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)

3、對(duì)比見表6-1。美、日、德對(duì)緩控釋制劑釋放度測(cè)定的具體規(guī)定對(duì)比見表6-2表6-1 中美兩國(guó)2000版藥典中口服固體緩釋制劑釋放度測(cè)定對(duì)照表中國(guó)（CP2000）美國(guó)（USP24）裝置1 轉(zhuǎn)籃法2 漿法3 小杯法（相當(dāng)于USP24中的方法7，既可用于緩控釋制劑也可用于透皮給藥系統(tǒng)）1 轉(zhuǎn)籃法（stirring basket method） 2 漿法(stirring paddle method)3 往復(fù)筒法（reciprocating cylinder）4 流通池法（flow through cell、用于緩釋制劑）5、6 用于透皮給藥系統(tǒng)7 往復(fù)夾法（reciprocating holder兩者

4、均適用）釋放介質(zhì)介質(zhì)：首選脫氣的新鮮蒸餾水溫度：37體積：250、500、750、900、1000mL離子及離子強(qiáng)度：PH：表面活性劑：溫度：37取樣時(shí)間點(diǎn)及各時(shí)間點(diǎn)釋藥量釋放全過(guò)程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的間隔時(shí)間，且累積釋放率要求達(dá)到90%至少三個(gè)取樣點(diǎn)：第一點(diǎn)開始0.5-2小時(shí)，用于考察藥物是否有突釋（累積釋放量約30%）；第二點(diǎn)為中間取樣時(shí)間t（累積釋放約50%），用于確定藥物的釋藥特性；最后取樣點(diǎn)t（累積釋放約75%），考察藥量是否基本釋放完全。至少三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：最初時(shí)間點(diǎn)（early time point）,證明藥物沒(méi)有完全釋放，保證用藥安全性;中間時(shí)間點(diǎn)（middle time poin

5、t），應(yīng)能較好地反映釋藥特性；最終時(shí)間點(diǎn)（final time point），應(yīng)顯示滿意的釋放量；判斷標(biāo)準(zhǔn)除另有規(guī)定外，應(yīng)符合下列有關(guān)規(guī)定：6片（個(gè)）各時(shí)間測(cè)得的釋放量按標(biāo)示量計(jì)算均應(yīng)符合規(guī)定。如各時(shí)間測(cè)定值有1片（個(gè)）不符合規(guī)定范圍但其平均釋藥量均符合規(guī)定范圍，仍符合規(guī)定。如最后時(shí)間釋藥量有1片（個(gè)）低于規(guī)定值10%者，則另取6片（個(gè)）復(fù)試。初復(fù)試12片（個(gè)），其平均釋藥量均符合各時(shí)間規(guī)定范圍，且最后釋藥量低于規(guī)定值10%者不超過(guò)2片（個(gè)），亦符合規(guī)定。6片（個(gè)）中每片（個(gè)）各時(shí)間測(cè)得的釋放量按標(biāo)示量計(jì)算均應(yīng)符合規(guī)定；若有不符合規(guī)定者，另取6片（個(gè)）測(cè)定，兩次測(cè)試的12片（個(gè)）平均釋放量均符

6、合各時(shí)間規(guī)定范圍，其中沒(méi)有超出規(guī)定范圍10%和低于最終釋放量規(guī)定值10%的片（個(gè)），可判為符合規(guī)定；12片（個(gè)）測(cè)試仍不符合者，再取12片（個(gè)）測(cè)定，三次測(cè)定的24片（個(gè)）平均釋放量均符合各時(shí)間規(guī)定范圍，其中超出規(guī)定范圍10%的片（個(gè)）2，且沒(méi)有超出規(guī)定范圍20%或低于最終釋放量規(guī)定值20%的片（個(gè)），仍可判為符合規(guī)定。表6-2 美、日、德對(duì)緩控釋制劑釋放度測(cè)定的具體規(guī)定對(duì)照表美國(guó)日本德國(guó)在極端的生理?xiàng)l件下進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)在盡可能多的不同條件下測(cè)定3種PH條件下測(cè)定溶劑PH值1.0-4.0-6.0-7.4溶劑PH值1.2-4.0-6.8溶劑PH值1.2-4.0-6.8或7.4遇到難溶藥物不用有機(jī)溶

7、劑而是加入表面活性刑(SDS)至少2種攪拌強(qiáng)度(50100200rmin)至少2種攪拌強(qiáng)度至少3次取樣1h，t(50)，t(80)考察藥品潤(rùn)濕性和離子強(qiáng)度的影響換用另種溶出方法測(cè)定(槳法、籃法互換)考察溶劑中加入表面活性劑或油性成分(如脂肪)的影響考察其它成分如酒、酶等的影響換用另種溶出方法測(cè)試6.1.2影響釋放度的因素及其控制影響釋放度的主要因素除藥物制劑本身固有的性質(zhì)外還可由溶出儀、溶出介質(zhì)及取樣引起，這些影響因素可分為流體動(dòng)力學(xué)因素、溶出介質(zhì)物理化學(xué)性質(zhì)及固液介面動(dòng)力學(xué)因素，詳見表6-2。表6-2 影響釋放度的因素影響因素流體動(dòng)力學(xué)溶出介質(zhì)理化性質(zhì)固液介面動(dòng)力學(xué)制劑性質(zhì)藥物與溶出介質(zhì)的反

8、應(yīng)樣品位置、制劑形狀、藥物的溶解及崩解、顆粒大小及比重、處方輔料儀器系統(tǒng)攪拌裝置的位置、攪拌速率、系統(tǒng)的振動(dòng)和扭動(dòng)、密合度、偏心率溶出介質(zhì)多余介質(zhì)的返回、介質(zhì)的換用及介質(zhì)的補(bǔ)充、介質(zhì)中的氣體表面張力、溫度、PH值、體積介質(zhì)中氣體取樣取樣管位置制劑性質(zhì)的影響 制劑的固有性質(zhì)主要是由制劑處方、工藝決定的，其中輔料的種類和用量是影響釋放度的主要因素?？筛鶕?jù)緩控釋制劑的釋藥要求選用不同的輔料（阻滯劑、致孔劑、崩解劑等）來(lái)控制藥物的釋放，達(dá)到緩控釋的目的。儀器系統(tǒng)的影響.1儀器系統(tǒng)的振動(dòng)系統(tǒng)振動(dòng)是釋放度測(cè)定中的常見影響因素，分為系統(tǒng)振動(dòng)和偶然振動(dòng)。系統(tǒng)振動(dòng)是由系

9、統(tǒng)中交流電源產(chǎn)生的振動(dòng)，系統(tǒng)振動(dòng)難以消除，對(duì)于同一制劑，最好采用同一型號(hào)的儀器，以減少系統(tǒng)誤差。偶然振動(dòng)是由于外界振動(dòng)源通過(guò)水浴或溶出儀框架傳遞給溶出杯，從而影響制劑釋放度的振動(dòng)，如環(huán)境中的空調(diào)設(shè)備、風(fēng)扇，同一工作臺(tái)上的離心機(jī)、UV分光光度計(jì)、泵等。偶然振動(dòng)會(huì)引起測(cè)定數(shù)據(jù)的不規(guī)則變化，應(yīng)盡量避免，不容忽視。.2偏心率偏心率是系統(tǒng)中影響制劑釋放度的又一因素，偏心率是攪拌軸的旋轉(zhuǎn)軸線與溶出杯的軸線之間偏離的程度，USP規(guī)定不得大于2mm，中國(guó)藥典規(guī)定不得大于1mm。一般情況下，偏心率越大，釋放越快，為避免偏心率引起的試驗(yàn)結(jié)果重現(xiàn)性差、穩(wěn)定性低，測(cè)定之前必須對(duì)每個(gè)溶出杯進(jìn)行定位，校準(zhǔn)攪

10、拌器。.3轉(zhuǎn)動(dòng)速度轉(zhuǎn)動(dòng)速度對(duì)制劑的釋放度也有較大的影響，研究表明，轉(zhuǎn)速的變化與釋放速率基本上呈線性關(guān)系，攪拌速度一般在50-100r/min，漿法50r/min相當(dāng)于轉(zhuǎn)籃法100r/min。轉(zhuǎn)速的選擇要根據(jù)制劑的劑型特性及所選用的方法來(lái)確定。溶出介質(zhì)的影響.1溶出介質(zhì)的種類 新鮮蒸餾水應(yīng)作為首選溶出介質(zhì)，在USP中近500個(gè)品種的溶出度試驗(yàn)以水為溶出介質(zhì)，其中只有一個(gè)出現(xiàn)了生物不等效性。其次，在水中加入鹽酸或醋酸使其與人體胃酸環(huán)境相似的介質(zhì)，與生物利用度也有較好的相關(guān)性。另一種是在水中加入緩沖劑，PH值一般為3.0-8.0，多采用PH7.4的緩沖液，F(xiàn)

11、DA規(guī)定以PH6.8代替PH7.4，此PH值與人體腸液相似，更符合藥物經(jīng)口服后的體內(nèi)環(huán)境。對(duì)于水溶性較差的藥物，可在介質(zhì)中加入表面活性劑，如十二烷基磺酸鈉(0.5%以下)，也可選擇適宜的有機(jī)溶媒(如異丙醇、乙醇（濃度10%以下，不得超過(guò)30%）)與水的復(fù)合介質(zhì)，最好不用氫醇類的溶出介質(zhì)。選用表面活性劑或有機(jī)溶媒作介質(zhì)，可能存在體內(nèi)外不相關(guān)，并不能客觀地反映制劑的體內(nèi)生物利用度，要慎重選擇這類介質(zhì)的種類及其濃度范圍。.2溶出介質(zhì)中的氣體 在測(cè)定釋放度時(shí)，溶出介質(zhì)必須經(jīng)脫氣處理，以減少其中所溶解的氣體對(duì)藥物釋放產(chǎn)生物理和化學(xué)的干擾。1 物理干擾影響篩網(wǎng)的孔隙率 當(dāng)介質(zhì)中的氣體受熱逸出

12、時(shí)，常常吸附于轉(zhuǎn)籃、轉(zhuǎn)軸或旋漿等表面，從而在轉(zhuǎn)籃上形成一層氣體屏障，減少轉(zhuǎn)籃孔隙率，阻礙藥物或小顆粒從轉(zhuǎn)籃向杯中擴(kuò)散。吸附在轉(zhuǎn)軸或旋漿上的氣體對(duì)藥物的釋放影響較小。影響介質(zhì)流型 當(dāng)溫度升高時(shí)，氣體在介質(zhì)中的溶解度降低，氣體以小氣泡的形式釋放，從下向上逸出，改變了介質(zhì)的流型。吸附在容器壁上的氣泡也能引起杯壁介質(zhì)流型的改變。2 化學(xué)干擾 改變介質(zhì)PH值 當(dāng)以蒸餾水為介質(zhì)時(shí)，溶解在其中的CO2引起介質(zhì)PH的改變，尤其對(duì)PH溶解曲線變化大的藥物，更不能忽視。在緩沖液中，溶入的氣體對(duì)PH的影響較小。氧化 一些易氧化的物質(zhì)在釋放度的測(cè)定過(guò)程中，溶解在介質(zhì)中的O2會(huì)明顯影響測(cè)定結(jié)果。對(duì)易氧化的藥物，必須進(jìn)行

13、脫氣操作，必要時(shí)可先通入惰性氣體排除O2，再脫氣處理。.3溶出介質(zhì)的溫度 溫度對(duì)釋放度的影響大小取決于藥物和制劑輔料的溫度-溶解度曲線。人體溫表正常溫度為37，為了能更準(zhǔn)確地反映體內(nèi)的情況，各國(guó)藥典均規(guī)定溶出介質(zhì)的溫度為37，中國(guó)藥典規(guī)定溶出介質(zhì)溫度為37±0.5，6個(gè)溶出杯中的溶出介質(zhì)溫度誤差在±0.5范圍之內(nèi)，以保證數(shù)據(jù)的重現(xiàn)性。.4溶出介質(zhì)的體積 選擇釋放介質(zhì)體積的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)是漏槽狀態(tài)（sink condition），即藥物所處釋放介質(zhì)的濃度遠(yuǎn)小于其飽和濃度，實(shí)際應(yīng)用中，USP24中規(guī)定為小于飽和濃度的1/3。目前各國(guó)藥典采用的釋放度測(cè)定

14、方法（流通池法除外），溶出介質(zhì)體積一般為500-1000ml，大多為900或1000ml，對(duì)于一些劑量小，有效成分含量低的藥物，中國(guó)藥典增加了小杯法，介質(zhì)體積減少至100-250ml。取樣的影響 取樣的位置對(duì)釋放度的測(cè)定也有一定影響，溶出杯內(nèi)的藥物濃度可能不相同，中國(guó)藥典規(guī)定的取樣位置是在轉(zhuǎn)籃或漿葉上端距液面中間，離溶出杯壁10mm處。小杯法取樣點(diǎn)應(yīng)在漿葉上端距液面中間，離杯壁6mm處。USP對(duì)取樣點(diǎn)的要求與中國(guó)藥典不相同，USP僅規(guī)定取樣點(diǎn)在轉(zhuǎn)籃頂部到溶出介質(zhì)液面之間，距離杯壁不得低于1cm，但各次取樣必須在同一位置。USP還規(guī)定取樣時(shí)間必須控制在±2%誤差之內(nèi)。 6

15、.2 藥代動(dòng)力學(xué)研究中藥藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmaxokinetics, PK）是利用動(dòng)力學(xué)原理及數(shù)學(xué)方法，定量地描述中藥有效成分、有效部位、單味中藥或中藥復(fù)方通過(guò)各種給藥途徑進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝和排泄等過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。通過(guò)中藥緩釋劑體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究，探討制劑中有效物質(zhì)在體內(nèi)的釋放規(guī)律、作用機(jī)理及藥動(dòng)力參數(shù)，有利于指導(dǎo)中藥緩釋劑處方的設(shè)計(jì)、制備工藝的優(yōu)化和輔料的篩選，有利于擬定臨床給藥方案，確定給藥劑量、給藥間隔時(shí)間及療程，從而提高中藥制劑的質(zhì)量和療效，對(duì)實(shí)現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化有著重要的作用。對(duì)于中藥緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究，原則上應(yīng)考慮：與普通制劑比較，中藥緩釋制劑除在體外溶出試驗(yàn)中具有緩

16、釋特性外，在體內(nèi)也應(yīng)有緩釋特性。中藥緩釋制劑可選用藥代動(dòng)力學(xué)方法或藥效動(dòng)力學(xué)方法證明其在體內(nèi)的緩釋特性。建議首選藥代動(dòng)力學(xué)的定量測(cè)定方法。對(duì)于確實(shí)無(wú)法建立符合生物樣品分析要求的體內(nèi)藥物測(cè)定方法的，可采用藥效動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行研究，但必須充分說(shuō)明理由。用藥效動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行研究時(shí)，必須嚴(yán)格遵循藥理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求。對(duì)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，建議采用交叉設(shè)計(jì)。藥效指標(biāo)應(yīng)客觀，能定量，有明確的量效關(guān)系，能反映臨床的主要適應(yīng)證，并能確切地證實(shí)體內(nèi)的緩釋特性。藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，可選擇緩釋制劑和對(duì)應(yīng)的普通參比制劑中至少一個(gè)相同的有效成分，該成分能夠反映藥物的主要藥效。該成分的含量穩(wěn)定，制劑中成分可控。并能夠建立符合生物樣品

17、分析要求的體內(nèi)藥物測(cè)定方法。以中藥有效成分制備的中藥緩釋制劑的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究，應(yīng)參照化學(xué)藥緩釋制劑的要求進(jìn)行。以中藥有效部位制成的中藥緩釋制劑或以有效成分（或部位）組成的復(fù)方制備的中藥緩釋制劑的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究，應(yīng)選擇至少一種能夠反映主要藥效的有效成分進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，體內(nèi)外試驗(yàn)應(yīng)證明與普通參比制劑比較，具有緩釋特性。6.2.1中藥緩釋劑藥代動(dòng)力學(xué)的研究方法及評(píng)價(jià)中藥緩釋劑藥代動(dòng)力學(xué)的研究方法與化學(xué)藥品的藥代動(dòng)力學(xué)研究沒(méi)有本質(zhì)的區(qū)別，其方法分為有效成分的藥代動(dòng)力學(xué)方法和生物效應(yīng)法（藥理效應(yīng)法、藥物累積法、效量半衰期法）。有效成分的藥代動(dòng)力學(xué)法（體內(nèi)藥物濃度法）本法適于化學(xué)

18、成分比較明確的制劑，與化學(xué)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究原理類似，常采用分光光度法、色譜法等測(cè)定中藥已知成分在血、尿或其它組織的濃度，研究其在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄。隨著近年來(lái)分離分析檢測(cè)方法的發(fā)展，血藥濃度法具有簡(jiǎn)單、快速的特點(diǎn),被廣泛使用。但如果認(rèn)為某種有效成分的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)即可反映整個(gè)中藥制劑的動(dòng)力學(xué)特征，顯然是過(guò)于簡(jiǎn)單化了。中藥成分復(fù)雜，特別是復(fù)方中藥，不同于結(jié)構(gòu)明確、成分單一的化學(xué)藥品，即使是單味中藥也是由多種成分組成的小復(fù)方，有效成分難以確定。同一種有效成分在不同中藥中所處環(huán)境不同，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)各異，龐志功等證明牡丹皮和徐長(zhǎng)卿中丹皮酚的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有顯著性差異。同種中藥中的不同種有效成

19、分，由于結(jié)構(gòu)不同，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也不同。單一成分與其在藥材或復(fù)方中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不同，有人證明黃連素單體與黃連藥材中黃連素的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有顯著性差異。所檢測(cè)成分并非是該制劑的唯一有效成分，并不能代表整個(gè)制劑的藥動(dòng)學(xué)。故在中藥緩釋劑的藥動(dòng)學(xué)研究中，觀測(cè)指標(biāo)的選擇應(yīng)以該制劑的功能主治為指導(dǎo)，盡量多地選用與功能主治直接相關(guān)的成分進(jìn)行測(cè)定，以便更客觀地反映制劑的整體藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。生物效應(yīng)法生物效應(yīng)法主要包括藥理效應(yīng)法、藥物累積法(動(dòng)物急性死亡率法)和微生物法，對(duì)于有效成分不明，缺乏微量、定量檢測(cè)方法的制劑可采用此法。在中藥緩釋劑動(dòng)力學(xué)研究中，應(yīng)用最多的是藥理效應(yīng)法，由于緩釋劑釋藥緩慢，其

20、本身的毒性較普通制劑小，再加上中藥的毒性相對(duì)較低，在多數(shù)情況下難以測(cè)得動(dòng)物的急性死亡率，用藥物累積法測(cè)定中藥緩釋劑的動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在一定的難度；對(duì)于具有抗菌作用的中藥，一般不要求制成緩釋劑，故微生物法應(yīng)用也較少。藥理效應(yīng)法符合中醫(yī)藥理論，體現(xiàn)了整體觀念。雖然藥理效應(yīng)法從整體上反映該制劑的動(dòng)力學(xué)特征，但也存在著缺點(diǎn)：生物個(gè)體差異大，測(cè)定方法準(zhǔn)確度和精密度差，測(cè)定的參數(shù)具有一定的表觀性。由于中藥具有多作用的特點(diǎn)，實(shí)際上以某種藥理效應(yīng)強(qiáng)度為指標(biāo)也并非能反映該制劑的動(dòng)力學(xué)特征，指標(biāo)不同，所得藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可有較大差異，所以觀察指標(biāo)應(yīng)是藥物的主要作用，盡可能與臨床用藥目的一致。6.2.2中藥緩釋劑藥動(dòng)學(xué)研究存

21、在的難點(diǎn) 中藥緩釋劑藥動(dòng)學(xué)研究在不斷向廣度和深度發(fā)展，但在整個(gè)研究過(guò)程中存在著普遍的問(wèn)題：血樣的處理 藥物成分從血樣中的提取（分離、純化、富集）是藥動(dòng)學(xué)（特別是用血藥濃度法研究）的首要步驟，血樣處理方法的選擇直接關(guān)系到測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性。中藥是多成分的復(fù)雜體系，各成分的化學(xué)性質(zhì)有較大的差異，如何將性質(zhì)不同的化學(xué)成分同時(shí)分離、富集是首先要解決的問(wèn)題。作者認(rèn)為對(duì)于中藥緩釋劑，在不同的時(shí)間，其釋放的藥物的量和質(zhì)不一定完全相同，同一種處理方法并非完全適于不同時(shí)間點(diǎn)的血清樣品，這種觀點(diǎn)有待商榷。中藥有效成分含量低，服用后在體內(nèi)經(jīng)過(guò)一系列的變化（肝臟代謝、酶、細(xì)菌的分解、與血紅蛋白結(jié)合等），使有效成分濃度進(jìn)

22、一步降低，由于緩釋劑的釋放是限速過(guò)程，有效成分一旦釋放，就很快在機(jī)體內(nèi)發(fā)生各種變化，有時(shí)即使用靈敏度高的儀器也難以檢測(cè)出來(lái)。中藥成分復(fù)雜，各成分間相互影響，指標(biāo)的選擇存在一定的難點(diǎn)。6.2.3中藥緩釋劑藥代動(dòng)力學(xué)研究的發(fā)展趨勢(shì) 中藥緩釋劑動(dòng)力學(xué)的研究，應(yīng)借鑒西藥動(dòng)力學(xué)原理和方法，吸取現(xiàn)代科學(xué)知識(shí)，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，不斷進(jìn)行理論和技術(shù)創(chuàng)新，采用多學(xué)科相互交差、相互滲透、集藥理學(xué)、天然藥物化學(xué)、分析化學(xué)各科所長(zhǎng)，構(gòu)建中藥緩釋劑動(dòng)力學(xué)研究的理論與技術(shù)體系。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥緩釋劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究也取得了一些經(jīng)驗(yàn)。由于有效成分藥代動(dòng)力學(xué)法與藥理效應(yīng)法各自存在著優(yōu)缺點(diǎn)，目前，中藥緩釋劑的動(dòng)力

23、學(xué)研究正在向著藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmaxokinetics, PK）-藥效動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics, PD）即PK-PD相結(jié)合的模型方向發(fā)展。從整體動(dòng)物、組織器官、細(xì)胞亞細(xì)胞和分子生物學(xué)四個(gè)水平進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究，闡明中藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)整合調(diào)節(jié)的特色。某些藥中含有毒性成分，應(yīng)分別針對(duì)有效成分和毒性成分進(jìn)行動(dòng)力學(xué)研究，有效成分呈現(xiàn)的療效與毒性成分呈現(xiàn)的毒效，二者相伴存在，在中藥緩釋劑的研究中應(yīng)引起重視。藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)相結(jié)合、有效成分-毒性成分動(dòng)力學(xué)相結(jié)合的研究，將進(jìn)一步解決中藥制劑的有效性、安全性、可控性問(wèn)題,對(duì)推動(dòng)中藥緩釋劑的現(xiàn)代化、國(guó)際化起著舉足輕重的作用

24、。6.3 藥效動(dòng)力學(xué)中藥復(fù)方成分復(fù)雜, 不同于結(jié)構(gòu)明確、單一成分的西藥,各成分之間相互影響,同一種有效成分在不同中藥中因所處環(huán)境不同,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)各異,不同種有效成分在同種中藥中由于結(jié)構(gòu)不同,藥動(dòng)學(xué)參數(shù)也不同。因此不能以單一成分的血藥濃度來(lái)表示該藥的體內(nèi)過(guò)程。藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmaxokinetics,PK）-藥效動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics,PD）（PKPD）相結(jié)合是較理想的模型,更能有效地解釋中藥多成分、多作用、多靶點(diǎn)發(fā)揮綜合療效的特征,體現(xiàn)藥物在機(jī)體的作用規(guī)律及藥物的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。藥效動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics,PD）6.4生物利用度與生物等效性（緩控釋制劑

25、人體生物利用度及其申報(bào)要點(diǎn)）生物利用度（bioavailability, BA）是指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度。生物利用度包括生物利用速度（extent of bioavailability, EBA）與生物利用程度（rate of bioavailability, RBA）兩方面的內(nèi)容。生物利用速度是指藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的快慢，可用吸收速率常數(shù)（Ka）或平均吸收時(shí)間（MAT）表示，常用達(dá)峰時(shí)間（tmax）比較制劑間吸收的快慢；生物利用程度指藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的多少，可用血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積（AUC）表示。生物利用度是衡量制劑療效差異的重要指標(biāo)，不同制劑 、不同藥廠生產(chǎn)的同一制劑、

26、同一藥廠生產(chǎn)的同一制劑的不同批號(hào)間的臨床療效都有可能不一樣，大量研究表明，制劑的處方、制備工藝、給藥途徑等是影響制劑生物利用度的主要因素。生物利用度分為絕對(duì)生物利用度（F）和相對(duì)生物利用度（Fr），前者指同一藥物經(jīng)靜脈注射與血管外給藥進(jìn)行比較，假定靜脈注射的生物利用度為100%，后者指同種藥物的不同制劑，在同一給藥途徑下進(jìn)行比較。6.4.1緩控釋制劑生物利用度研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)緩控釋制劑生物利用度研究是證明研究的緩控釋制劑是否與普通制劑生物利用程度相等?？疾炀徔蒯屘攸c(diǎn)，檢查藥物有無(wú)突釋現(xiàn)象。緩控釋制劑的生物利用度研究需進(jìn)行單劑量試驗(yàn)與多劑量試驗(yàn)。單劑量試驗(yàn) 單劑量試驗(yàn)考察緩控釋制劑體內(nèi)

27、藥物釋放行為，評(píng)價(jià)與參比制劑吸收速率與吸收程度的差異，考察體內(nèi)吸收與體外釋放的相關(guān)性。一般采用二處理（two treatment）、二周期(two period)、二順序隨機(jī)交叉試驗(yàn)。二處理也稱處方間，即指受試制劑與參比制劑，二周期又稱二階段，二周期間稱為洗凈期（washout period），應(yīng)大于藥物的7-10個(gè)半衰期，通常為一周。二順序指一組先服用受試制劑，后服用參比制劑，另一組先服用參比制劑而后服用受試制劑。多劑量試驗(yàn)多劑量穩(wěn)態(tài)研究用于考察在連續(xù)給藥的條件下，受試制劑藥物吸收速率、吸收程度及血藥濃度波動(dòng)情況，并與參比制劑進(jìn)行比較，試驗(yàn)采用二處理、二周期、二順序隨機(jī)交叉試驗(yàn)

28、，緩控釋制劑按設(shè)計(jì)要求給藥（如每天1次或2次），若參比制劑為普通速釋制劑、則按臨床常規(guī)方法給藥（如每天2次或3次），但兩種制劑一天服藥總劑量應(yīng)相等，一般連服一定時(shí)間（不得少于待測(cè)藥物7個(gè)半衰期）后，開始測(cè)定谷濃度，至少測(cè)3次，以確證達(dá)到穩(wěn)態(tài)。連續(xù)3次谷濃度的采樣時(shí)間應(yīng)固定在每天同一時(shí)間，一般為每天早上給藥前，高脂飲食的影響試驗(yàn)高脂飲食影響試驗(yàn)是考察食用高脂飲食后服用受試制劑與參比制劑，比較其吸收速度與程度是否等效，評(píng)價(jià)食物對(duì)制劑生物利用度的影響。采用三處理、三周期、三順序隨機(jī)交叉試驗(yàn)，將受試者隨機(jī)分為3組，第一、二組在食用高脂飲食后服用受試制劑與參比制劑，第三組空腹服用受試制劑。

29、給藥時(shí)，受試者至少禁食10小時(shí)，再食用高脂早餐，立即用250ml水送服受試制劑或參比制劑，空腹組一般禁食10小時(shí)以上后，早上服藥，4小時(shí)后統(tǒng)一進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐。6.4.2生物利用度的研究方法血藥濃度法尿藥數(shù)據(jù)法藥理效應(yīng)法6.4.3影響生物利用度的因素 生物利用度不僅受劑型因素的影響，也受生物因素的影響，6.5實(shí)例肝蘇緩釋膠囊是由單味藥趕黃草研制而成的，具有降酶、保肝、抗病毒的作用，其所含有效物質(zhì)為有機(jī)酸類和黃酮類，沒(méi)食子酸及槲皮素分別為其代表成分，動(dòng)物試驗(yàn)表明沒(méi)食子酸及槲皮素均有明顯的藥理活性，下面以肝蘇緩釋膠囊為例來(lái)探討中藥緩釋劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法。6.5.1肝

30、蘇緩釋膠囊的體外質(zhì)量評(píng)價(jià)體外釋放度的測(cè)定溶出介質(zhì)的選擇 趕黃草中的有機(jī)酸類、黃酮類在蒸餾水和酸性介質(zhì)中的溶解度較小，達(dá)不到漏槽條件（投入藥量不得超過(guò)溶解度的10%-20%）,而在PH=7.4磷酸鹽緩沖液中能達(dá)到漏槽條件，故選擇了PH=7.4磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)。釋放度測(cè)定方法的選擇 在實(shí)驗(yàn)中曾對(duì)轉(zhuǎn)籃法和漿法進(jìn)行比較，用轉(zhuǎn)籃法測(cè)定釋放度的重現(xiàn)性較漿法好，又因樣品較粘，用漿法樣品易于粘杯底，攪拌效果不好，故選用轉(zhuǎn)籃法測(cè)定其釋放度。溶出條件： 轉(zhuǎn)速：100rpm 溫度：37±0.5 釋放介質(zhì)：經(jīng)脫氣處理的PH=7.4磷酸鹽緩沖液900ml體外釋放度中沒(méi)食酸、槲皮素的含量測(cè)

31、定方法測(cè)定波長(zhǎng)的選擇：將沒(méi)食子酸、槲皮素的標(biāo)準(zhǔn)品甲醇液在TU1001紫外分光光度儀上掃描測(cè)定其最大吸收波長(zhǎng)，見圖6-1、6-2：圖6-1沒(méi)食子酸紫外吸收光譜圖 圖6-2 槲皮素紫外吸收光譜圖方法：將肝蘇緩釋膠囊投入轉(zhuǎn)籃中，分別于1、2、4、6、8、10、12小時(shí)取樣5ml(同時(shí)補(bǔ)加等量的溶出介質(zhì))，加乙酸乙酯萃取三次，每次10ml，合并萃取液，水浴蒸干，殘?jiān)蛹状既芙獬?0ml，在分光光度儀上于275nm、370nm處分別測(cè)定其吸光度，計(jì)算其累積釋放量。沒(méi)食子酸標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密稱取沒(méi)食子酸對(duì)照品0.0021 g，加甲醇溶解成25ml，分別精密吸取0.5、1.5、2.5、3.5、4.5ml于

32、5個(gè)10ml的量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，分別于275nm處測(cè)定其吸光度，以濃度X為橫坐標(biāo)，吸光度Y為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。表6-4 沒(méi)食子酸對(duì)照品的標(biāo)準(zhǔn)曲線數(shù)據(jù)試驗(yàn)號(hào)12345濃度（mg/ml）0.0042 0.01260.0210 0.02940.0378吸光度0.0580.151 0.246 0.3610.448直線回歸方程為：Y=-0.00516+12.0958X r=0.9998，表明沒(méi)食子酸對(duì)照品濃度在0.00420.0378mg/ml中線性關(guān)系較好。沒(méi)食子酸穩(wěn)定性的考查將濃度為0.0378mg/ml的對(duì)照品溶液于不同時(shí)間測(cè)定其吸光度,計(jì)算RSD，結(jié)果見表6-5：表6-5 沒(méi)食子酸穩(wěn)定

33、性考查結(jié)果時(shí)間(h)06122448RSD(%)吸光度0.4480.4500.4530.4510.4500.4沒(méi)食子酸標(biāo)準(zhǔn)品溶液在48小時(shí)內(nèi)吸光度RSD為0.4%,表明沒(méi)食子酸標(biāo)準(zhǔn)品在48小時(shí)內(nèi)較穩(wěn)定。精密度考查將濃度為0.0378mg/ml的沒(méi)食子酸標(biāo)準(zhǔn)品溶液在7530G分光光度計(jì)上連續(xù)測(cè)5次,計(jì)算吸光度的RSD。表6-6 沒(méi)食子酸精密度考查結(jié)果試驗(yàn)號(hào)123 45RSD（%）吸光度0.4510.4490.4490.4500.4480.25從上表可知，RSD為0.25%，表明該儀器有較好的精密度。重現(xiàn)性考查沒(méi)食子酸回收率試驗(yàn):取溶出介質(zhì)5ml，分別加入3個(gè)不同濃度的沒(méi)食子酸對(duì)照品溶液1ml，加

34、乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并乙酸乙酯，水浴蒸干，殘?jiān)蛹状既芙獬?ml，于275nm處測(cè)定其吸光度，計(jì)算回收率，結(jié)果如下：表6-7 沒(méi)食子酸回收率試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)號(hào)加入量(mg)測(cè)得量(mg)回收率(%)平均回收率(%)RSD(%)1 0.080.0803100.42 0.080.079459099.499.760.740.160.1613100.850.320.316599.860.320.319799.9從上表可知，RSD為0.7%，表明本法可行。槲皮素標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密稱取槲皮素對(duì)照品0.0024g，加甲醇溶解成25ml，分別吸取1、2、3、4、5ml于5個(gè)

35、10ml的量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，于370nm處測(cè)定其吸光度，以濃度X為橫坐標(biāo)，吸光度Y為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。表6-8 槲皮素對(duì)照品的標(biāo)準(zhǔn)曲線數(shù)據(jù)試驗(yàn)號(hào) 1 2345濃度（mg/ml）0.00960.01920.02880.03840.0480吸光度0.1470.282 0.4170.5490.681直線回歸方程為：Y=0.0147+13.90625X r=0.99998，表明槲皮素濃度在0.00960.048mg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。槲皮素穩(wěn)定性的考查 將濃度為0.0384mg/ml的標(biāo)準(zhǔn)品溶液于不同時(shí)間測(cè)定其吸光度,計(jì)算RSD，結(jié)果見表6-9：表6-9 槲皮素穩(wěn)定性的考查結(jié)果時(shí)間(h

36、)06122448RSD(%)吸光度0.5480.5500.5510.5490.5450.42槲皮素標(biāo)準(zhǔn)品溶液在48小時(shí)內(nèi)吸光度RSD為0.42%,表明槲皮素標(biāo)準(zhǔn)品在48小時(shí)內(nèi)較穩(wěn)定。精密度考查 將濃度為0.0384mg/ml的槲皮素標(biāo)準(zhǔn)品溶液在7530G分光光度計(jì)上連續(xù)測(cè)5次,計(jì)算吸光度的RSD。結(jié)果見表6-10：表6-10 槲皮素的精密度考查結(jié)果試驗(yàn)號(hào)1234 5RSD（%）吸光度0.5490.5480.551 0.5520.5470.38從上表可知，RSD為0.38%，表明該儀器有較好的精密度。回收率試驗(yàn) 取溶出介質(zhì)5ml,分別加入3個(gè)不同濃度的槲皮素標(biāo)準(zhǔn)品溶液1ml，加醋酸乙酯萃取3次

37、，每次10ml，合并醋酸乙酯，水浴蒸干，殘?jiān)蛹状既芙獬?ml，于370nm處測(cè)定其吸光度，計(jì)算回收率，結(jié)果見表6-11：表6-11 槲皮素回收率試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)號(hào)加入量(mg)測(cè)得量(mg)回收率(%)平均回收率(%)RSD(%)10.050.049097.920.050.049398.630.100.098298.298.60.840.100.097797.750.150.149799.860.150.148699.1從上表可知，RSD為0.8%，表明本法可行。三批樣品體外釋放度測(cè)定結(jié)果表6-12 肝蘇緩釋膠囊體外釋放度測(cè)定結(jié)果鑒別、檢查、含量測(cè)定方法同普通制劑相同。6.5.2肝

38、蘇緩釋膠囊的體內(nèi)評(píng)價(jià) 肝蘇緩釋膠囊在狗體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究通過(guò)比較了肝蘇緩釋膠囊與肝蘇顆粒的體外釋放度后，表明肝蘇緩釋膠囊的釋放明顯慢于肝蘇顆粒，由于沒(méi)食子酸是肝蘇緩釋膠囊中的有效成分之一，為了考查體外釋放度的變化是否導(dǎo)致肝蘇緩釋膠囊體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的變化，故以沒(méi)食子酸作為其中的一個(gè)特征成分，從而建立了狗服用肝蘇緩釋膠囊后血樣的處理、沒(méi)食子酸的含量測(cè)定方法，并比較了肝蘇緩釋膠囊與肝蘇顆粒在狗體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。.1 HPLC方法學(xué)考查儀器與試藥 Agilent 1100型HPLC系統(tǒng)（惠普公司）；LD4-2低速離心機(jī)（北京醫(yī)用離心機(jī)廠）；TGL-16G臺(tái)式高速離心機(jī)（上

39、海醫(yī)用分析儀器廠）；XK96-A快速混勻器（江蘇姜堰市新康儀器廠）；肝蘇緩釋膠囊（自制，批號(hào)：001003，規(guī)格：0.28g/粒）；肝蘇膠囊(自制,批號(hào)：001003,規(guī)格:0.26g/粒)；沒(méi)食子酸對(duì)照品(中國(guó)生物制品檢定所，批號(hào)：0831-9501供含測(cè)用)血清中沒(méi)食子酸的含量測(cè)定方法 HPLC色譜分析法色譜條件：色譜柱：ODS-3柱（250×4.6mm，5m）；流動(dòng)相：乙腈：0.05%H3PO4(3：97)；流速：1ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：275nm；柱溫：40血清樣品處理方法的考查 分別取空白狗血清0.5ml于3個(gè)離心試管中,各加入0.2mol/L的HCl 0.25ml,快速

40、混勻,再分別加甲醇、乙酸乙酯、丙酮至5ml，快速混勻5min，低速離心（3500r/min）10min，取上清液，供HPLC用。 圖6-7 甲醇處理的空白狗血清色譜圖 圖6 -8丙酮處理的空白狗血清色譜圖 圖6-9 乙酸乙酯處理的空白狗血清色譜圖由上圖可知，用甲醇處理的血清樣品雜質(zhì)干擾最少，故選擇用甲醇沉淀血清樣品中的蛋白為最佳。血清樣品的處理及測(cè)定空白血清樣品的制備 精密吸取空白狗血清0.5ml,加2mol/L的HCl 0.25ml,快速混勻,再加甲醇至5ml,于快速混勻器上快速混勻5min,于低速離心機(jī)(3500r/min)中離心10min,取上清液,水浴蒸干，殘?jiān)?.5ml甲醇溶解,高

41、速離心(10000r/min)10min,取上清液,供HPLC用。含沒(méi)食子酸標(biāo)準(zhǔn)品血清樣品的制備 精密吸取空白狗血清0.5ml,加沒(méi)食子酸標(biāo)準(zhǔn)品適量,再加2mol/L的HCl 0.25ml,快速混勻,按空白血清樣品的處理方法制得含有沒(méi)食子酸的血清樣品,供HPLC用。 圖6-10 血清樣品色譜圖 圖6-11含沒(méi)食子酸的血清樣品色譜圖 圖6-12 沒(méi)食子酸對(duì)照品色譜圖沒(méi)食子酸在狗血清中的線性關(guān)系考查 精密吸取空白狗血清0.5ml于5個(gè)玻璃離心試管中, 加2mol/L的HCl溶液0.25ml,快速混勻,再分別加入濃度為0.1、0.5、1.0、2.0、4.0 mg/ml的沒(méi)食子酸(沒(méi)食子酸)標(biāo)準(zhǔn)品溶液

42、10l,再加甲醇至5ml,于快速混勻器上混勻5min，低速離心(3500r/min)10分鐘,取上清液,沉淀再加甲醇5ml,混勻、離心，合并上清液，水浴蒸干，殘?jiān)?ml甲醇使溶解，高速離心（10000r/min），取上清液，分別精密吸取20l注入色譜儀,測(cè)定峰面積,以峰面積積分值Y為縱坐標(biāo),濃度X為橫坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,計(jì)算回歸方程。表6-13 沒(méi)食子酸在血清樣品中的標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度（ug/ml）1.05.010.020.040.0峰面積12.27681105.14036234.17118470.64050950.57912計(jì)算得回歸方程Y=-11.3310+24.07188X r=0.9999

43、 ，表明沒(méi)食子酸的血清樣品濃度在1-40g/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。沒(méi)食子酸在血清樣品中的精密度考查 分別精密吸取含沒(méi)食子酸（20g/ml）的血清樣品20l，連續(xù)進(jìn)樣5次，測(cè)定峰面積，計(jì)算RSD。表6-14 沒(méi)食子酸在血清樣品的精密度考查試驗(yàn)號(hào)1 23 4 5RSD（%）峰面積470.640474.231466.231475.265468.2350.86從上表可知，RSD為0.86%,表明該儀器的精密度較好。沒(méi)食子酸在血清樣品中的穩(wěn)定性考查 將濃度為10g/ml的含沒(méi)食子酸的血清樣品于不同時(shí)間測(cè)定其峰面積，計(jì)算RSD：表6-15 沒(méi)食子酸在血清樣品中的穩(wěn)定性考查時(shí)間（h）06 122448RS

44、D（%）峰面積234.171228.142230.324232.315235.7621.9結(jié)果表明沒(méi)食子酸血清樣品在48小時(shí)內(nèi)較穩(wěn)定，RSD<2%。沒(méi)食子酸在血清樣品中的回收率 分別于0.5ml的空白血清中加入濃度為1、2、4mg/ml的沒(méi)食子酸的標(biāo)準(zhǔn)品溶液10l，再加2mol/L的HCl 0.25ml，快速混勻，再加甲醇至5ml，于快速混勻器上快速混勻5min，于低速離心機(jī)(3500r/min)中離心10min，沉淀再加5ml甲醇，混勻、離心，合并上清液，水浴蒸干，殘?jiān)?ml甲醇溶解，高速離心（10000r/min）10min，分別精密吸取上清液20l注入高效液相色譜儀，按上述條件測(cè)

45、定峰面積，計(jì)算含量，得回收率。表6-16 沒(méi)食子酸在血清樣品中的回收率試驗(yàn)號(hào)加入量（ug） 測(cè)得量（ug）回收率（%）平均回收率（%）RSD（%）110.0 9.832 98.32210.0 9.79197.91320.019.85299.2699.541.77420.019.69898.49540.040.908102.27640.040.216100.5.2體內(nèi)實(shí)驗(yàn)與結(jié)果方法 采用隨機(jī)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，將4只狗隨機(jī)分為兩組，禁食12小時(shí)，取空白血清，再分別灌胃肝蘇緩釋膠囊0.211g/kg、肝蘇普通膠囊0.185g/kg(相當(dāng)于16.67g生藥,臨床成人日用劑量20倍),灌胃后

46、在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)取血5ml,室溫放置30min,于低速離心機(jī)中離心10min,取血清樣品2ml,再加2mol/L的HCl 1ml,快速混勻,加甲醇5ml,于快速離心器上快速混勻5min,低速離心,取上清液,再將沉淀加甲醇5ml,快速混勻5min,低速離心,將上清液合并,水浴蒸干,殘?jiān)?ml甲醇使溶解,高速離心10min,取上清液,按上述色譜條件測(cè)定不同時(shí)間血清樣品中沒(méi)食子酸的含量。表6-17 單劑量口服肝蘇緩釋及普通膠囊后血清樣品中沒(méi)食子酸的平均經(jīng)時(shí)血藥濃度（mg/ml）時(shí)間（h）12345678910緩釋膠囊3.676.0810.5818.9722.4520.0916.2012.516.31

47、1.37普通膠囊12.4123.9226.7924.0015.618.764.521.50-.3結(jié)果處理肝蘇緩釋膠囊及肝蘇普通膠囊在狗體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)經(jīng)3P87藥動(dòng)學(xué)程序?qū)Ρ?-17所列數(shù)據(jù)進(jìn)行處理來(lái)選擇室模型，擬合優(yōu)度參數(shù)分別見表6-18、表6-19，室模型間的檢驗(yàn)結(jié)果見表6-20。表6-18 肝蘇緩釋膠囊平均經(jīng)時(shí)血藥濃度的擬合優(yōu)度參數(shù)Rec.No.WeightedGoodnessMax.Max.RunNo.MeanWTsum ofRRofErrorErrorAICNo.CompSquaresSquaresFitC-CI%Test11110.154E+030.82030.648

48、45.0676.3398.758.372321120.198E+030.81640.54807.0358.27123.164.8823311/C10.161E+020.82670.96321.6389.7650.535.7913411/C20.196E+020.86400.95522.21510.0679.641.7692511/C/C10.148E+010.81970.99660.49612.8457.211.9113611/C/C20.153E+010.86910.99650.61912.6956.516.2692表6-19 肝蘇普通膠囊平均經(jīng)時(shí)血藥濃度的擬合優(yōu)度參數(shù)Rec.No.Weig

49、htedGoodnessMax.Max.RunNo.MeanWTsum ofRRofErrorErrorAICNo.CompSquaresSquaresFitC-CI%Test11110.386E+020.97460.94093.1063.74376.337.225321120.880E+030.5873-.347020.97623.92100.066.2391311/C10.621E+010.94530.99051.2465.86172.722.6113411/C20.444E+020.57160.93204.71323.92100.042.3491511/C/C10.101E+010.89

50、660.99850.5038.7048.48.0803611/C/C20.262E+010.57190.99601.14423.92100.019.6971表6-20緩釋及普通膠囊平均經(jīng)時(shí)血藥濃度室模型之間F檢驗(yàn)Between 1 and 2 compartment 緩釋膠囊普通膠囊F value (Weight 1)-.4440145-.9561386P valueP>0.05P>0.05F value (Weight 1/C)-.3589132-.8601718P valueP>0.05P>0.05F value (Weight 1/C/C)-7.036652E-0

51、2-.6140975P valueP>0.05P>0.05由表6-20可見，各室模型之間均無(wú)顯著性差異。再根據(jù)表6-18、表6-19中AIC值，按AIC最小原則，肝蘇緩釋膠囊和肝蘇普通膠囊均選擇一室模型、權(quán)重為1/C/C對(duì)個(gè)體經(jīng)時(shí)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合。計(jì)算的各組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)據(jù)見表6-21：表6-21 肝蘇緩釋膠囊及普通膠囊在狗體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)參AKeKat1/2(Ka)t1/2(Ke)T(peak)C(max)AUCCL/F(s)數(shù)g/ml1/h1/hhhhg/mlug/ml)*hmg/h/ug/ml緩釋組154.65200.39370.46851.47951.76082.32579

52、.888462.74481.8759普通組2112.8010.59540.61131.13441.16471.658220.470592.34631.2772表6-22 肝蘇緩釋膠囊與普通膠囊藥動(dòng)學(xué)參數(shù)據(jù)比較參數(shù)AUC（0）CmaxTmaxMRT緩釋膠囊119.691222.4555.5004普通膠囊117.651726.7933.4838成組T檢驗(yàn)值0.23222.61544.3570P>0.05P>0.05P<0.01注:t0.05,2=4.303;t0.01,2=9.925從表6-22可以看出，肝蘇緩釋膠囊與普通膠囊的Cmax與AUC無(wú)顯著性差異，而達(dá)峰時(shí)間為肝蘇普通膠

53、囊的1.67倍，平均滯留時(shí)間(MRT)有極顯著性差異，表明肝蘇緩釋膠囊有明顯的緩釋作用，能在體內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間的保持較高的血藥濃度。肝蘇緩釋膠囊在狗體內(nèi)的藥效動(dòng)力學(xué)研究在對(duì)趕黃草有效浸出物的藥效學(xué)篩選、有效浸出物分離精制的基礎(chǔ)上，通過(guò)篩選緩釋輔料，制成肝蘇緩釋膠囊，比較了肝蘇緩釋膠囊與普通膠囊的體外釋放度、肝蘇緩釋膠囊及肝蘇顆粒在狗體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果表明肝蘇緩釋膠囊的體外釋放明顯慢普通膠囊，肝蘇緩釋膠囊在狗體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)表明，肝蘇緩釋膠囊的達(dá)峰時(shí)間、體內(nèi)消除都較普通膠囊慢，為了考查肝蘇緩釋膠囊體外釋放、藥代動(dòng)力學(xué)的改變是否導(dǎo)致了肝蘇緩釋膠囊的藥效的改變，故以SGPT為指標(biāo)，測(cè)定狗給予肝蘇緩釋膠囊后不同時(shí)間體內(nèi)的SGPT含量。從而來(lái)評(píng)價(jià)肝蘇緩釋膠囊的藥效學(xué)。儀器與試藥 Beckman 700型全自動(dòng)生化儀（美國(guó)Beckman公司）；LDR4-8.4C低速冷凍離心機(jī)（北京離心機(jī)廠）；丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT/GPT）試劑盒，規(guī)格：4*50ml，批號(hào)：000601）；肝