第傳染病學(xué)章生化遺傳學(xué)學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1第傳染病學(xué)章生化遺傳學(xué)第傳染病學(xué)章生化遺傳學(xué)第一頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。 生化遺傳學(xué)（生化遺傳學(xué)（biochemical geneticsbiochemical genetics）：）： 是指用生物化學(xué)的原理和方法研究生物的遺傳是指用生物化學(xué)的原理和方法研究生物的遺傳物質(zhì)與遺傳性狀之間的代謝關(guān)系，從而闡明基因的物質(zhì)與遺傳性狀之間的代謝關(guān)系，從而闡明基因的基本功能及其表達(dá)過程的一個(gè)遺傳學(xué)分支學(xué)科?；竟δ芗捌浔磉_(dá)過程的一個(gè)遺傳學(xué)分支學(xué)科。 生化遺傳學(xué)可為某些先天性代謝缺陷和分子病生化遺傳學(xué)可為某些先天性代謝缺陷和分子病的治療提供理論基礎(chǔ)。的治療提供理論基礎(chǔ)。 第1頁/共67頁

2、第二頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。分子?。ǚ肿硬。╩olecular diseases)molecular diseases)： 是指由于基因突變而造成的蛋白質(zhì)分子的是指由于基因突變而造成的蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常引起的疾病。結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常引起的疾病。先天性代謝缺陷先天性代謝缺陷 （inborn errors of metabolisminborn errors of metabolism）：）： 通常指由于基因突變而造成的酶蛋白結(jié)構(gòu)通常指由于基因突變而造成的酶蛋白結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常所引起的疾病，又稱遺傳性酶病或數(shù)量的異常所引起的疾病，又稱遺傳性酶病或先天性代謝病。或先天性代謝病。 第2

3、頁/共67頁第三頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。第一節(jié)第一節(jié) 血紅蛋白病血紅蛋白病一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)與珠蛋白基因一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)與珠蛋白基因（一）血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化（一）血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化 1血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu) 血紅蛋白（血紅蛋白（hemoglobin）是一種復(fù)合蛋白，是一種復(fù)合蛋白，由珠蛋白和血紅素輔基組成。由珠蛋白和血紅素輔基組成。 每個(gè)血紅蛋白分子是由每個(gè)血紅蛋白分子是由4個(gè)亞單位構(gòu)成的四聚個(gè)亞單位構(gòu)成的四聚體。每個(gè)亞單位由體。每個(gè)亞單位由l條珠蛋白肽鏈和條珠蛋白肽鏈和1個(gè)血紅素輔基構(gòu)個(gè)血紅素輔基構(gòu)成。成。 第3頁/共67頁第四頁，編輯

4、于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。每個(gè)亞單位每個(gè)亞單位 1 1個(gè)血紅素個(gè)血紅素( (heme)heme)輔基輔基 1 條珠蛋白條珠蛋白( globin)肽鏈肽鏈 ：141個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸 ：146個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸 G：在第在第136位上為甘氨酸者位上為甘氨酸者 A：為丙氨酸者為丙氨酸者 四聚體四聚體 4個(gè)血紅素輔基個(gè)血紅素輔基 4條珠蛋白肽鏈條珠蛋白肽鏈 2條條鏈鏈(或或) 2條非條非鏈鏈(或或、G、A) 四四個(gè)個(gè)第4頁/共67頁第五頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。這樣形成的血紅蛋白分子就有這幾種類型：這樣形成的血紅蛋白分子就有這幾種類型： Hb Gowerl(22) Hb Gower2( 22

5、) Hb Portland(22) HbF（2G2和和2A2） HbA(22) HbA2(22) 胚胎血紅蛋白胚胎血紅蛋白 成人紅細(xì)胞中血紅蛋白成人紅細(xì)胞中血紅蛋白 第5頁/共67頁第六頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。2 2血紅蛋白的發(fā)育變化血紅蛋白的發(fā)育變化 在人體發(fā)育的不同階段，血紅蛋白的組成彼此各在人體發(fā)育的不同階段，血紅蛋白的組成彼此各不相同，上述各種血紅蛋白先后出現(xiàn)，并且有規(guī)律地不相同，上述各種血紅蛋白先后出現(xiàn)，并且有規(guī)律地相互更替，相互更替，其合成呈現(xiàn)嚴(yán)格的其合成呈現(xiàn)嚴(yán)格的消長(zhǎng)過程。消長(zhǎng)過程。 第6頁/共67頁第七頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。第7頁/共67頁第八頁，編輯

6、于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。（二）珠蛋白基因（二）珠蛋白基因 人體中珠蛋白是由珠蛋白基因家族編碼的，珠人體中珠蛋白是由珠蛋白基因家族編碼的，珠蛋白基因家族包括兩個(gè)珠蛋白基因簇，即：蛋白基因家族包括兩個(gè)珠蛋白基因簇，即： 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 第8頁/共67頁第九頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。1 1珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 定位于定位于1616p13.33p13.33，組成及排列順序?yàn)椋航M成及排列順序?yàn)椋?5- 5-2 2-l l-l l-2 2-l l-3-3 總長(zhǎng)度為總長(zhǎng)度為3030kbkb。每條每條1616號(hào)染色體有號(hào)染色體有2 2個(gè)個(gè)基基因，正常的二倍

7、體細(xì)胞有因，正常的二倍體細(xì)胞有4 4個(gè)個(gè)基因?；颉?珠蛋白基因簇的排列順序與發(fā)育過程珠蛋白基因簇的排列順序與發(fā)育過程中表達(dá)順序相一致。中表達(dá)順序相一致。第9頁/共67頁第十頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。第10頁/共67頁第十一頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。2 2珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇定位于珠蛋白基因簇定位于1111，組成和排列順組成和排列順序是：序是： 5- 5-G G-A A-l l-3 -3 總長(zhǎng)度為總長(zhǎng)度為6060kbkb。每條每條1111號(hào)染色體只有號(hào)染色體只有1 1個(gè)個(gè)基因，正常的二倍體細(xì)胞有基因，正常的二倍體細(xì)胞有2 2個(gè)個(gè)基因?；颉?珠蛋白基因簇的

8、排列先后也與發(fā)育過程珠蛋白基因簇的排列先后也與發(fā)育過程的表達(dá)順序相關(guān)。的表達(dá)順序相關(guān)。 第11頁/共67頁第十二頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。第12頁/共67頁第十三頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。3 3珠蛋白基因結(jié)構(gòu)珠蛋白基因結(jié)構(gòu) 各種珠蛋白基因均含有各種珠蛋白基因均含有3 3個(gè)外顯子（個(gè)外顯子（E E）和和2 2個(gè)內(nèi)個(gè)內(nèi)含子（含子（I I）。）。 珠蛋白基因的珠蛋白基因的I I1 1位于位于3131位和位和3232位密碼子之間，由位密碼子之間，由117117bpbp組成；組成；I I2 2位于位于9999位和位和100100位密碼子之間，含位密碼子之間，含140140bpbp。

9、珠蛋白基因的珠蛋白基因的I I1 1位于位于3030位和位和3131位密碼子之間，位密碼子之間，為為130130bpbp；而而I I2 2位于位于104104位和位和105105位密碼子之間，約位密碼子之間，約850850bpbp。第13頁/共67頁第十四頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。第14頁/共67頁第十五頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。 (一一)鐮形細(xì)胞貧血癥（鐮形細(xì)胞貧血癥（sickle cell anemia） 遺傳方式：常染色體隱性遺傳方式：常染色體隱性( (AR)AR)遺傳。遺傳。 分子機(jī)制：患者分子機(jī)制：患者珠蛋白基因的第珠蛋白基因的第6 6位密碼子由正常位密碼子由正常

10、的的GAGGAG變成了變成了GTGGTG（ATAT），），使其編碼的使其編碼的珠蛋白珠蛋白N N端第端第6 6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸，形成位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸，形成HbSHbS。第15頁/共67頁第十六頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。 分子表面電荷改變分子表面電荷改變疏水區(qū)域，導(dǎo)致溶解度疏水區(qū)域，導(dǎo)致溶解度下降下降HbSHbS聚合形成凝膠化的棒狀結(jié)構(gòu)聚合形成凝膠化的棒狀結(jié)構(gòu)紅細(xì)胞紅細(xì)胞變成鐮刀狀變成鐮刀狀血粘性增加血粘性增加栓塞栓塞痛性危象。痛性危象。同時(shí)，變形能力降低同時(shí)，變形能力降低擠壓時(shí)易破裂擠壓時(shí)易破裂溶血性溶血性貧血（圖貧血（圖8-48-4）。）。 雜合

11、子（雜合子（HbHbA AHbHbS S）不表現(xiàn)臨床癥狀，但在不表現(xiàn)臨床癥狀，但在氧分壓低時(shí)可引起部分細(xì)胞鐮變。氧分壓低時(shí)可引起部分細(xì)胞鐮變。第16頁/共67頁第十七頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。第17頁/共67頁第十八頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。( (二二) )血紅蛋白血紅蛋白M M?。ǜ哞F血紅蛋白癥）?。ǜ哞F血紅蛋白癥） 遺傳方式：呈遺傳方式：呈ADAD遺傳。遺傳。 發(fā)病機(jī)制：發(fā)病機(jī)制： 正常血紅蛋白（正常血紅蛋白（HbAHbA）血紅素中的鐵原子與珠蛋白鏈血紅素中的鐵原子與珠蛋白鏈上特定的組氨酸連接（上特定的組氨酸連接（8787組組，9292組組）和作用（）和作用（5858組

12、組，6363組組），保證二價(jià)鐵離子（），保證二價(jià)鐵離子（FeFe2+2+）的穩(wěn)定，以便結(jié)合氧。的穩(wěn)定，以便結(jié)合氧。 由于基因突變使上述某個(gè)氨基酸發(fā)生替代，導(dǎo)致部分血由于基因突變使上述某個(gè)氨基酸發(fā)生替代，導(dǎo)致部分血紅素的二價(jià)鐵離子（紅素的二價(jià)鐵離子（Fe2+Fe2+）變成高價(jià)鐵離子（變成高價(jià)鐵離子（Fe3+Fe3+），），形成形成高鐵血紅蛋白，影響攜氧能力，使組織細(xì)胞供氧不足，高鐵血紅蛋白，影響攜氧能力，使組織細(xì)胞供氧不足，產(chǎn)生發(fā)紺癥狀。產(chǎn)生發(fā)紺癥狀。 第18頁/共67頁第十九頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。三、地中海貧血（三、地中海貧血（thalassemiathalassemia） 患者

13、由于某種或某些珠蛋白鏈合成速率降患者由于某種或某些珠蛋白鏈合成速率降低，造成一些肽鏈缺乏，另一些肽鏈相對(duì)過多低，造成一些肽鏈缺乏，另一些肽鏈相對(duì)過多，出現(xiàn)肽鏈數(shù)量的不平衡，導(dǎo)致溶血性貧血，出現(xiàn)肽鏈數(shù)量的不平衡，導(dǎo)致溶血性貧血，稱為地中海貧血稱為地中海貧血。 第19頁/共67頁第二十頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。 類型：類型： 按照合成速率降低的珠蛋白鏈類型，可以按照合成速率降低的珠蛋白鏈類型，可以 把地中海貧血區(qū)分為多種不同的類型：把地中海貧血區(qū)分為多種不同的類型： 地中海貧血：地中海貧血：珠蛋白鏈合成減少珠蛋白鏈合成減少 地中海貧血：地中海貧血：鏈合成減少鏈合成減少 地中海貧血：地中海

14、貧血：鏈合成減少鏈合成減少 地中海貧血：地中海貧血：和和鏈合成減少鏈合成減少 以此類推以此類推 第20頁/共67頁第二十一頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。（一）（一）地中海貧血（地中海貧血（- thalassemia- thalassemia） 按照按照珠蛋白鏈合成速率降低的程度，珠蛋白鏈合成速率降低的程度，地中海貧血又可以區(qū)分為不同的類型：地中海貧血又可以區(qū)分為不同的類型： 名稱名稱 基因型基因型 缺失基因缺失基因 鏈的合成鏈的合成 胎兒水腫綜合征胎兒水腫綜合征 0 0/ / 0 0 -/-/- 0%0%HbHHbH病病 + +/ / 0 0 -/-/- 25%25%標(biāo)準(zhǔn)型標(biāo)準(zhǔn)型地貧地貧

15、 A A/ / 0 0 /- 50% /- 50% + +/ / + + -/- -/- 靜止型靜止型地貧地貧 A A/ / + + /- 75%/- 75%正常正常 A/ A/ A A / 100%/ 100%第21頁/共67頁第二十二頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。1. Barts1. Barts胎兒水腫綜合征胎兒水腫綜合征 發(fā)病機(jī)制：發(fā)病機(jī)制： 基因型：基因型：0 0 / / 0 0 ；基因缺失：；基因缺失：-/-/- 患兒發(fā)病于胎兒期，由于不能合成患兒發(fā)病于胎兒期，由于不能合成鏈，鏈，鏈便聚合為鏈便聚合為四聚體（四聚體（44），），稱為稱為BartBart Hb Hb 。Hb Ba

16、rtsHb Barts（44）具有很高的氧親合力，在具有很高的氧親合力，在氧分壓低的組織中，不易釋放出氧，造成組織氧分壓低的組織中，不易釋放出氧，造成組織缺氧。缺氧。 第22頁/共67頁第二十三頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。 臨床癥狀：臨床癥狀： 這種胎兒全身水腫，肝脾腫大，四肢短小，腹部這種胎兒全身水腫，肝脾腫大，四肢短小，腹部因有腹水而隆起，故名因有腹水而隆起，故名BartsBarts胎兒水腫綜合征，多胎兒水腫綜合征，多于妊娠于妊娠30304040星期時(shí)死亡或早產(chǎn)，且早產(chǎn)兒于產(chǎn)后星期時(shí)死亡或早產(chǎn)，且早產(chǎn)兒于產(chǎn)后半小時(shí)內(nèi)即死亡。半小時(shí)內(nèi)即死亡。第23頁/共67頁第二十四頁，編輯于星期二

17、：十六點(diǎn) 二十五分。2.Hb H2.Hb H病病 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 ： 基因型：基因型：0 0 / / + + ；基因缺失：；基因缺失：-/-/- 由于由于4 4個(gè)個(gè)-珠蛋白基因中有珠蛋白基因中有3 3個(gè)缺失或缺陷，使個(gè)缺失或缺陷，使鏈的合成受到嚴(yán)重影響，大量的鏈的合成受到嚴(yán)重影響，大量的-珠蛋白鏈過剩而珠蛋白鏈過剩而聚合為聚合為四聚體四聚體Hb HHb H（44）。）。 Hb H Hb H的氧親合的氧親合力高，在正常的生力高，在正常的生理?xiàng)l件下不易釋放理?xiàng)l件下不易釋放出氧。出氧。 Hb H Hb H不穩(wěn)定，易解體生成不穩(wěn)定，易解體生成游離的游離的鏈，沉淀聚積，形成鏈，沉淀聚積，形成H H包涵

18、體，附著于紅細(xì)胞膜上，包涵體，附著于紅細(xì)胞膜上，使紅細(xì)胞膜受損，導(dǎo)致慢性溶使紅細(xì)胞膜受損，導(dǎo)致慢性溶血性貧血。血性貧血。第24頁/共67頁第二十五頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。 臨床癥狀：臨床癥狀： 1 1周歲左右便出現(xiàn)周歲左右便出現(xiàn)Hb HHb H病的臨床癥狀：患兒有貧病的臨床癥狀：患兒有貧血，多數(shù)患者伴有肝脾腫大及輕度黃疸。少數(shù)患者血，多數(shù)患者伴有肝脾腫大及輕度黃疸。少數(shù)患者病情較重，并有骨骼變化及特殊貧血面容。感染和病情較重，并有骨骼變化及特殊貧血面容。感染和服用氧化性藥物及妊娠均可使貧血加重。服用氧化性藥物及妊娠均可使貧血加重。第25頁/共67頁第二十六頁，編輯于星期二：十六點(diǎn)

19、二十五分。3.3.標(biāo)準(zhǔn)型標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血地中海貧血 發(fā)病機(jī)制：發(fā)病機(jī)制：基因型：基因型：A A / / 0 0 ；基因缺失：；基因缺失：- -/- -/或或 基因型：基因型：+ + / / + + ；基因缺失：；基因缺失：- -/-/- 均缺失均缺失2 2個(gè)個(gè)基因?；?。 由于能合成相當(dāng)量的由于能合成相當(dāng)量的珠蛋白鏈，所以僅表現(xiàn)珠蛋白鏈，所以僅表現(xiàn)出輕度溶血性貧血或無癥狀。出輕度溶血性貧血或無癥狀。第26頁/共67頁第二十七頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。 4. 4.靜止型靜止型地中海貧血地中海貧血 基因型：基因型：A A / / + + ； 基因缺失：基因缺失： - -/ / 缺失缺失1

20、 1個(gè)個(gè)基因基因 由于只有一個(gè)基因缺失或突變，故臨床上無癥狀。由于只有一個(gè)基因缺失或突變，故臨床上無癥狀。第27頁/共67頁第二十八頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。（二）（二）地中海貧血（地中海貧血（-thalassemia-thalassemia） 按照按照珠蛋白鏈合成速率降低的程度，可以珠蛋白鏈合成速率降低的程度，可以區(qū)分為：區(qū)分為： 0 0地中海貧血：完全不能合成地中海貧血：完全不能合成鏈鏈 + +地中海貧血：能部分合成地中海貧血：能部分合成鏈鏈 臨床上根據(jù)患者溶血性貧血的嚴(yán)重程度，將臨床上根據(jù)患者溶血性貧血的嚴(yán)重程度，將地中海貧血分為：地中海貧血分為： 重型重型 中間型中間型 輕型

21、輕型第28頁/共67頁第二十九頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。1.1.重型重型地中海貧血地中海貧血 基因型：可能是基因型：可能是0 0/0 0、+ +/+ +、0 0/0 0 或或0 0/+ +。 發(fā)病機(jī)制：發(fā)病機(jī)制： 患者不能合成患者不能合成鏈，或合成量很少，結(jié)果鏈，或合成量很少，結(jié)果鏈鏈便大大便大大“過剩過剩”而沉降到紅細(xì)胞膜上，改變膜的而沉降到紅細(xì)胞膜上，改變膜的性能，引發(fā)嚴(yán)重的溶血反應(yīng)，同時(shí)它們可與代償性能，引發(fā)嚴(yán)重的溶血反應(yīng)，同時(shí)它們可與代償性表達(dá)的性表達(dá)的鏈組合成鏈組合成HbFHbF（2 22 2）。）。 第29頁/共67頁第三十頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。 臨床特征：

22、臨床特征： 患兒出生后幾個(gè)月便可出現(xiàn)溶血反應(yīng)。由于患兒出生后幾個(gè)月便可出現(xiàn)溶血反應(yīng)。由于組織缺氧，促進(jìn)紅細(xì)胞生成素分泌，刺激骨髓增組織缺氧，促進(jìn)紅細(xì)胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨質(zhì)受損變得疏松，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頜生，骨質(zhì)受損變得疏松，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頜前突、頭大額隆等特殊的前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容地中海貧血面容”。第30頁/共67頁第三十一頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。2.2.中間型中間型地中海貧血地中海貧血 基因型：通常為基因型：通常為+ +（高高F F）/+ +（高高F F）或或+ +/+ + 病人的癥狀介于重型和輕型之間，故稱為中間型。病人的癥狀介于重型和輕型之間

23、，故稱為中間型。3.3.輕型輕型地中海貧血地中海貧血 基因型：主要是基因型：主要是+ +/A A、0 0/A A或或0 0/A A等。等。 患者的患者的HbAHbA2 2（2 22 2）和和HbFHbF（2 22 2）可代償性增可代償性增高。無任何臨床癥狀。高。無任何臨床癥狀。第31頁/共67頁第三十二頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。四、血紅蛋白病發(fā)生的分子機(jī)制四、血紅蛋白病發(fā)生的分子機(jī)制 無論是異常血紅蛋白病還是地中海貧血，都是無論是異常血紅蛋白病還是地中海貧血，都是由珠蛋白基因突變所致。由珠蛋白基因突變所致。 異常血紅蛋白病的分子機(jī)制：異常血紅蛋白病的分子機(jī)制： 絕大多數(shù)是由于單個(gè)堿基

24、的替代絕大多數(shù)是由于單個(gè)堿基的替代 ； 少數(shù)是移碼突變或融合基因形成融合肽鏈。少數(shù)是移碼突變或融合基因形成融合肽鏈。 第32頁/共67頁第三十三頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。點(diǎn)突變點(diǎn)突變1.1.單個(gè)堿基替代單個(gè)堿基替代：這是血紅蛋白疾病最常見的一種突：這是血紅蛋白疾病最常見的一種突變類型，見于絕大多數(shù)血紅蛋白病和變類型，見于絕大多數(shù)血紅蛋白病和地中海貧血。地中海貧血。2.2.移碼突變移碼突變：由于珠蛋白基因中發(fā)生：由于珠蛋白基因中發(fā)生1 1、2 2個(gè)堿基的個(gè)堿基的丟失或嵌入，致使后面的堿基排列依次位移，導(dǎo)致丟失或嵌入，致使后面的堿基排列依次位移，導(dǎo)致重新編碼，使珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)或合成速率

25、改變。重新編碼，使珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)或合成速率改變。第33頁/共67頁第三十四頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。 137 138 139 140 141 142 143 HbA ACC UCC AAA UAC CGU UAA GCU 蘇蘇 絲絲 賴賴 酪酪 精精 終止終止Hb W ACC UCA AAU ACC GUU AAG CUG 146 蘇蘇 絲絲 門冬胺門冬胺 蘇蘇 纈纈 賴賴 亮亮 例如：例如：Hb WayneHb Wayne，138138位絲氨酸密碼子位絲氨酸密碼子TCCTCC丟失丟失1 1個(gè)個(gè)C C，結(jié)果結(jié)果142142位位UAAUAAAAGAAG（賴氨酸），賴氨酸），鏈有鏈有1

26、46146個(gè)個(gè)氨基酸。氨基酸。第34頁/共67頁第三十五頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。3. 3. 密碼子的缺失和嵌入密碼子的缺失和嵌入 是密碼子的三個(gè)堿基同時(shí)缺失或嵌入。是密碼子的三個(gè)堿基同時(shí)缺失或嵌入。 它和移碼突變不同：除了突變區(qū)缺失或嵌它和移碼突變不同：除了突變區(qū)缺失或嵌入部分氨基酸外，其它部分氨基酸序列完全正入部分氨基酸外，其它部分氨基酸序列完全正常。常。 發(fā)生原因：減數(shù)分裂時(shí)，同源染色體發(fā)生錯(cuò)配和發(fā)生原因：減數(shù)分裂時(shí)，同源染色體發(fā)生錯(cuò)配和不等交換。不等交換。 第35頁/共67頁第三十六頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。 是指突變使編碼氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子是指突變使編碼

27、氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，因此蛋白質(zhì)鏈的合成便提前終止。，因此蛋白質(zhì)鏈的合成便提前終止。 例如：例如：Hb Mckees-RockHb Mckees-Rock，其其鏈只有鏈只有144144個(gè)氨基個(gè)氨基酸殘基。酸殘基。第36頁/共67頁第三十七頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。 由于終止密碼子（由于終止密碼子（UAAUAA，UAGUAG或或UGAUGA）的的DNADNA序序列發(fā)生突變，珠蛋白鏈的合成就不在正常的位置上列發(fā)生突變，珠蛋白鏈的合成就不在正常的位置上終止，而繼續(xù)合成至新的終止密碼子，因此生成了終止，而繼續(xù)合成至新的終止密碼子，因此生成了延長(zhǎng)的異常珠蛋白鏈。延長(zhǎng)的異常珠蛋白鏈。 例

28、如：例如：Hb Constant Spring Hb Constant Spring 鏈有鏈有172172個(gè)氨個(gè)氨基酸基酸第37頁/共67頁第三十八頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。 140 141 142 143 144 HbA UAC CGU UAA GCU GGA 酪酪 精精 終止終止Hb C S UAC CGU CAA GCU GGA172 酪酪 精精 谷酰胺谷酰胺 丙丙 甘甘 該突變基因轉(zhuǎn)錄的該突變基因轉(zhuǎn)錄的mRNAmRNA不穩(wěn)定不穩(wěn)定 第38頁/共67頁第三十九頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。第39頁/共67頁第四十頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。+ +地中海貧血有兩種類

29、型的缺失：地中海貧血有兩種類型的缺失：左側(cè)缺失左側(cè)缺失 僅缺失僅缺失2 2 基因?；?。 右側(cè)缺失右側(cè)缺失 缺失了缺失了2 2 基因的基因的3 3 端和端和l l基基 因因5 5 端，形成了由端，形成了由l l 基因的基因的3 3 端和端和2 2基因的基因的5 5 端構(gòu)成的融合基因。端構(gòu)成的融合基因。 第40頁/共67頁第四十一頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。 地貧包括地貧包括4 4種類型的基因缺失種類型的基因缺失: : 缺失區(qū)包括缺失區(qū)包括l l2 2l l基因的基因的55端端 非編碼區(qū)及第非編碼區(qū)及第1 1至第至第5656氨基酸密碼子在內(nèi)共約氨基酸密碼子在內(nèi)共約2525kbkb的的 片

30、段，殘余的片段，殘余的l l基因無功能；基因無功能； 缺失涉及缺失涉及l(fā) l2 2l l基因，缺失的長(zhǎng)度基因，缺失的長(zhǎng)度kbkb； 缺失涉及缺失涉及l(fā) l2 2l l基因基因, , 缺失長(zhǎng)度缺少缺失長(zhǎng)度缺少kbkb； 缺失僅涉及缺失僅涉及2 2l l基因基因55端片段端片段, ,殘余的殘余的l l基因基因kbkb。第41頁/共67頁第四十二頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。第42頁/共67頁第四十三頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。2. 2. 融合基因融合基因 由兩種不同基因局部片段拼接而成的由兩種不同基因局部片段拼接而成的DNADNA片片段稱為融合基因，可編碼融合蛋白。段稱為融合基因，可

31、編碼融合蛋白。 例如例如Hb LeporeHb Lepore：其其鏈結(jié)構(gòu)正常，但非鏈結(jié)構(gòu)正常，但非鏈?zhǔn)擎準(zhǔn)怯捎珊秃玩溸B接而成，其鏈連接而成，其N N端與端與鏈相同，鏈相同，C C端與端與鏈相同，稱鏈相同，稱-鏈。鏈。 Hb Hb反反- - Lepore Lepore（anti-Leporeanti-Lepore）：）：其其N N端與端與鏈相同，鏈相同，C C端與端與鏈相同，稱為鏈相同，稱為-鏈。鏈。 第43頁/共67頁第四十四頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。 形成機(jī)制：形成機(jī)制： 是由于減數(shù)分裂時(shí)染色體的錯(cuò)配和不等交是由于減數(shù)分裂時(shí)染色體的錯(cuò)配和不等交換，結(jié)果產(chǎn)生兩種不同的染色體。換，結(jié)果

32、產(chǎn)生兩種不同的染色體。第44頁/共67頁第四十五頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。 先天性代謝缺陷先天性代謝缺陷 （inborn errors of metabolisminborn errors of metabolism） 通常指由于基因突變而造成的酶蛋白結(jié)構(gòu)通常指由于基因突變而造成的酶蛋白結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常所引起的疾病，又稱遺傳性酶病或數(shù)量的異常所引起的疾病，又稱遺傳性酶病或先天性代謝病?；蛳忍煨源x病。第二節(jié)第二節(jié) 先天性代謝病先天性代謝病第45頁/共67頁第四十六頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。第46頁/共67頁第四十七頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。先天性代謝病的發(fā)病機(jī)理先

33、天性代謝病的發(fā)病機(jī)理人的機(jī)體內(nèi)一般代謝過程如圖所示。人的機(jī)體內(nèi)一般代謝過程如圖所示。 第47頁/共67頁第四十八頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。的主要原因。的主要原因。第48頁/共67頁第四十九頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。代謝途徑：代謝途徑： 乳糖乳糖葡萄糖葡萄糖半乳糖半乳糖1-1-磷酸半乳糖磷酸半乳糖1-1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-6-磷酸葡萄磷酸葡萄糖糖半乳糖半乳糖-1-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶 半乳糖醇半乳糖醇醛糖還原酶醛糖還原酶 半乳糖半乳糖-1-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（9 9p13p13），），基因錯(cuò)義突基因錯(cuò)義突變變 ( (如谷氨酰胺如谷氨酰胺188

34、188精氨酸精氨酸) )造成酶活性下降。造成酶活性下降。第49頁/共67頁第五十頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。糖原累積癥糖原累積癥 糖原累積癥（糖原累積癥（glycogen storage diseaseglycogen storage disease，GSDGSD）是一類較罕見的遺傳代謝病。由于酶的缺陷，使糖）是一類較罕見的遺傳代謝病。由于酶的缺陷，使糖原在肝臟及肌肉中的代謝缺陷所致。根據(jù)所缺的酶不原在肝臟及肌肉中的代謝缺陷所致。根據(jù)所缺的酶不同，可將糖原累積癥分為同，可將糖原累積癥分為1111型。每種酶影響不同的組型。每種酶影響不同的組織織, ,多數(shù)為多數(shù)為ARAR遺傳。以遺傳。以G

35、SD IGSD I型為最常見型為最常見. .第50頁/共67頁第五十一頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 苯丙酮尿癥（苯丙酮尿癥（phenylketonuriaphenylketonuria，PKUPKU）為一種）為一種嚴(yán)重的嚴(yán)重的ARAR遺傳性氨基酸代謝病。遺傳性氨基酸代謝病。19341934年首次發(fā)現(xiàn)，因年首次發(fā)現(xiàn)，因患者尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名。我國(guó)發(fā)病率約為患者尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名。我國(guó)發(fā)病率約為1/165001/16500。PKUPKU患者由于肝臟內(nèi)苯丙氨酸羥化酶（患者由于肝臟內(nèi)苯丙氨酸羥化酶（PAHPAH）缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼岫隗w內(nèi)累）缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼岫隗w內(nèi)累積，并導(dǎo)致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增積，并導(dǎo)致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。多。 三、氨基酸代謝缺陷三、氨基酸代謝缺陷第51頁/共67頁第五十二頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。代謝途徑：代謝途徑： 第52頁/共67頁第五十三頁，編輯于星期二：十六點(diǎn) 二十五分。遺傳學(xué)：遺傳學(xué)： PKU PKU為為ARAR遺傳，遺傳，PAHPAH基因定位于基因定位于1212q22-