幫助NA經(jīng)治患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈(1)2

1、 核苷（酸）類似物經(jīng)治患者的治療目標(biāo)與現(xiàn)狀 PEG-IFN治療核苷（酸）類似物經(jīng)治患者的臨床探索治療期間HBV DNA 抑制停藥后持久HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換停藥后持久HBsAg清除臨床治愈慢乙肝完全緩解，長期結(jié)局改善疾病長期緩解HBsAg清除率高需長期治療理想的治療終點(diǎn)1可接受的治療終點(diǎn)1滿意的治療終點(diǎn)*1*歐洲肝病研究學(xué)會（EASL）慢性乙型肝炎治療指南指出，滿意的治療終點(diǎn)為停藥后持久的病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答以及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;肝硬化、失代償性肝病與肝細(xì)胞癌的風(fēng)險降低1.EASL guideline J Hepatol .2012. 2.Chen CJ et al. JAMA 2006;29

2、5(1):65-73.3.Occup a tional Medicin e 2011;61:531540.HCC發(fā)生率持久免疫控制0.02%/年30.1/年%30.1%/年24Michailidis E, Kirby KA, Hachiya A, et al. Antiviral therapies: focus on hepatitis B reverse transcriptase. Int J Biochem Cell Biol 2012;44:106071. Perrillo RP. Overview of treatment of hepatitis B: key approache

3、s and clinical challenges. Semin Liver Dis 2004;24(Suppl. 1):239.PEG-IFN與核苷（酸）類似物的治療結(jié)局存在差異PEG-IFN核苷(酸)類似物策 略停藥后持久應(yīng)答（免疫控制）治療期間維持應(yīng)答（病毒控制）目 標(biāo)HBV DNA2000IU/ml與ALT復(fù)常HBV DNA低于檢測下限與ALT復(fù)常療 程有限療程長期甚至終身治療療 效停藥后持久應(yīng)答率約30%持續(xù)治療有效抑制HBV DNA禁忌證失代償性肝病、免疫抑制、孕婦、精神或藥物禁忌證無Kao JH,et al. Liver Int. 2014;34(Suppl1):112-9. T

4、seng TC and Kao JH et al. Expert Opinion Biol Ther 2014.PEG-IFN治療核苷（酸）經(jīng)治患者的獲益 實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg清除 通過有限療程獲得持久免疫控制 改善疾病長期結(jié)局縮短治療時間聯(lián)合或序貫治療轉(zhuǎn)換治療Ning Q et al, AASLD 2012. Yu J,et al.EASL 2014.W.P. Brouwer, Q. Xie, M.J. Sonneveld et al.EASL.2014.O3李國軍，張文宏 等.2014中華傳染病雜志 核苷（酸）類似物經(jīng)治患者的治療目標(biāo)與現(xiàn)狀 PEG-IFN治療核苷（酸）類似

5、物經(jīng)治患者的臨床探索核苷（酸）類似物經(jīng)治患者 換用 干擾素核苷（酸）類似物經(jīng)治患者 加用 干擾素（序貫聯(lián)合治療） ETV (0.5mg/日) (N=200)PEG-IFN 180 g/周 48周(n=100)ETV（0.5mg /日）8周HBV DNA103copies/mlqHBeAg 100 PEIU/ml9-36個月 ETV 0.5mg/日 48周(n=100)主要終點(diǎn)：治療末（48周）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換次要終點(diǎn)：48周HBsAg清除OSST研究：多中心、隨機(jī)、開放性研究隨機(jī)化OSST: Optimising HBeAg Seroconversion in HBeAg-positive

6、 CHB patients with combination and Sequential Treatment of Peg-IFN and Entecavir studyETV:恩替卡韋Ning Q et al, AASLD 2012.Abstract 0216.1048周應(yīng)答率 (%)104050020HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg清除ETV (n=100)PEG-IFN(n=97)P=0.031430615.537.5P=0.001409.325PEG-IFN(基線HBeAg清除且HBsAg1500IU/ml,n=16)Ning Q et al, AASLD 2012.Abstract

7、0216.6/100 15/97 6/16 0/100 9/97 4/16NA 經(jīng)治 CHB (N=61)PEG-IFN (PEG-IFN-2a 或 PEG-IFN-2b) 序貫治療(n=21)A組繼續(xù)NA治療(n=40)隨機(jī)分組1:2B組HBV DNA500copies/ml,HBeAg50S/CO 或HBeAg 清除但 HBeAb(-)主要終點(diǎn)：48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率前瞻性、隨機(jī)、對照研究Yu J,et al.EASL 2014.OSST研究結(jié)果在武漢同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)寧琴教授牽頭的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照、開放性臨床研究（OSST研究）中，將ETV（0.5 mg/d）治療13年未能實(shí)現(xiàn)HBe

8、Ag血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但取得了部分應(yīng)答（即HBeAg定量100 PEIU，HBV DNA1000 copies/ml）的e抗原陽性CHB患者200例，隨機(jī)分為兩組，A組采用ETV/長效干擾素聯(lián)合的序貫治療方案，即PEG IFN（180 g/ml，qw）與ETV聯(lián)合治療8周后停用ETV，繼續(xù)使用干擾素至48周，對照組B組繼續(xù)使用ETV治療48周。結(jié)果顯示，與對照組B組相比，A組患者表現(xiàn)出較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（15.09%對6.12%）以及HBsAg消失率（13.21%對0%）。不過，相關(guān)研究的探索遠(yuǎn)未結(jié)束，臨床中需要回答的問題依然很多，如究竟哪些NA經(jīng)治患者適合PEG-IFN聯(lián)合或換用治療、停

9、藥后持久應(yīng)答情況如何、序貫聯(lián)合或者轉(zhuǎn)換治療前NA的理想療程等，這些問題仍值得進(jìn)一步探討。H.L.A.Janssen-ARES的最新結(jié)果 另一個口頭報(bào)告介紹了荷蘭詹森（H.L.A.Janssen）團(tuán)隊(duì)報(bào)道的國際、多中心、雙盲對照研究ARES的最新結(jié)果。這是一項(xiàng)為期96周的研究，結(jié)果顯示，與ETV單藥治療相比，CHB患者經(jīng)ETV治療24周后加用PEG-IFN&alPHa;-2a治療24周有獲得更高停藥后持久應(yīng)答率的趨勢（P=0.076）（圖2），HBsAg定量下降更多（P0.05）（圖3）。研究者認(rèn)為，PEG-IFN&alPHa;-2a能預(yù)防ETV經(jīng)治患者停藥后復(fù)發(fā)，可能是因?yàn)镻E

10、G-IFN&alPHa;-2a提高了機(jī)體免疫能力，而ETV繼續(xù)治療僅抑制了病毒復(fù)制，這也可能是導(dǎo)致兩組患者停藥后持久應(yīng)答率差異的原因。這項(xiàng)研究提示，加用IFN可作為促進(jìn)NA安全停藥的有效方案。 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院萬謨彬教授的研究也討論了長期NA治療的CHB患者換用PEG-IFN治療的獲益。該研究納入經(jīng)NA治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答且HBeAg低水平吸光度值/臨界值（S/CO）50或HBeAg清除但HBeAb仍為陰性的CHB患者，分別給予NA繼續(xù)治療或換用PEG-IFN治療。結(jié)果顯示，NA治療48周換用PEG-IFN組患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于繼續(xù)NA治療組（P0.0001）（圖

11、4）。核苷（酸）類似物經(jīng)治患者 換用 干擾素核苷（酸）類似物經(jīng)治患者 加用 干擾素（序貫聯(lián)合治療） 核苷（酸）類似物治療清除病毒后能間接恢復(fù)HBV特異性免疫功能，而干擾素能恢復(fù)天然免疫功能。 (Robert Thimme, et al. Journal of Hepatology 2013)核苷（酸）類似物和干擾素的聯(lián)合治療能改善干擾素的耐受效應(yīng) (Anthony T. Tan et al. Journal of Hepatology, 2014)核苷（酸）類似物和干擾素的聯(lián)合治療能抑制cccDNA清除后的回補(bǔ)效應(yīng) (Julie Lucifora et al. Science, 2014, M

12、ar)恩替卡韋 0.5 mg/dCHB, HBeAg陽性, 代償性肝病,n=175研究時間(周)48*隨機(jī)化 1:1恩替卡韋 0.5 mg/d +PEG-IFN 180 g/week240恩替卡韋0.5 mg/d應(yīng)答者:恩替卡韋 0.5 mg/d無應(yīng)答者:恩替卡韋 0.5 mg/d9672應(yīng)答者: 恩替卡韋0.5 mg/d無應(yīng)答者：恩替卡韋 0.5 mg/d* 48周HBV DNA 200 IU/mL 且 HBeAg 清除隨訪隨訪n=85n=90W.P. Brouwer, Q. Xie, M.J. Sonneveld et al.EASL.2014.O3研究設(shè)計(jì)全球多中心研究18基因型: A

13、7%, B 19%, C 42%, D32%9696周周應(yīng)答應(yīng)答HBeAg-HBeAg-血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換 + HBV DNA + HBV DNA 200 IU/mL200 IU/mLHBsAg HBsAg 下降下降loglog10 10 IU/mLIU/mLHBeAg HBeAg 下降下降 loglog10 10 IU/mLIU/mLHBV DNAHBV DNA下降下降 loglog10 10 IU/mLIU/mL持久應(yīng)答持久應(yīng)答* *加用加用26 (31%)26 (31%)20 (24%)20 (24%)0.270.271.101.101.241.249/14 (64%)9/14 (64

14、%)單藥單藥18 (20%)18 (20%)10 (11%)10 (11%)0.040.040.740.740.850.852/8 (25%)2/8 (25%)p p 值值0.1070.1070.0290.0290.050.050.050.050.051年應(yīng)答不佳應(yīng)答不佳：HBV DNA下降3 lgcopies/mL，或500copies/mL，但未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；病毒學(xué)突破：HBV DNA比治療中最低點(diǎn)上升1 lg拷貝/mL或陰轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)陽李國軍，張文宏 等.2014中華傳染病雜志隨訪ETV （N=109） 寧琴等的OSST研究為解決這一臨床難點(diǎn)進(jìn)行了積極的探索。研究納入接受恩替卡韋治療13年的HBeAg陽性患者，所有患者HBV DNA103 拷貝/ml且HBsAg100 PEIU/ml?；颊呷虢M后隨機(jī)接受繼續(xù)恩替卡韋治療48周，或Peg-IFN-2a治療48周（Peg-IFN-2a和恩替卡韋重疊治療8周）。研究結(jié)果中期分析顯示，在恩替卡韋經(jīng)治患者中，換用Peg-I