新版GMP質(zhì)量管理體系培訓(xùn)

1、1-201108新版GMP質(zhì)量管理體系培訓(xùn)2內(nèi)容內(nèi)容27日上午 肖志堅(jiān)n新版GMP特點(diǎn)概述 n風(fēng)險管理n無菌附錄27日下午 華蕾nGMP認(rèn)證檢查（包括自檢）n變更控制n微生物室管理28日 季鐵軍n 固體制劑n偏差n年度質(zhì)量回顧3肖志堅(jiān)肖志堅(jiān)新版GMP特點(diǎn)概述 4要點(diǎn)要點(diǎn)n質(zhì)量管理體系n注重與注冊法規(guī)的銜接n引入質(zhì)量受權(quán)人，強(qiáng)調(diào)人員資質(zhì)要求n引入風(fēng)險管理理念n新增委托加工/檢驗(yàn)的要求n無菌附錄1在硬件和軟件上要求提升很高5什么是質(zhì)量管理體系？什么是質(zhì)量管理體系？n為保證產(chǎn)品、過程或服務(wù)滿足質(zhì)量要求，把企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)和權(quán)限、工作方法和程序、技術(shù)力量和業(yè)務(wù)活動、資金和資源、信息等協(xié)調(diào)統(tǒng)一起來所

2、形成的一個有機(jī)整體，稱之為企業(yè)的質(zhì)量管理體系。6FDA模式模式質(zhì)量保證(舉例) 組織和人員 管理職責(zé) 審計(jì)/檢查 風(fēng)險管理 培訓(xùn) 文件管理 變更控制 不合規(guī)情況 可預(yù)見的偏差改正措施和預(yù)防措施 投訴/不良事件 召回 產(chǎn)品處理 再加工/返工 驗(yàn)證 計(jì)算機(jī)相關(guān)體系 合同商管理7GMPICH Q10 藥品質(zhì)量管理系統(tǒng)藥品質(zhì)量管理系統(tǒng)藥品研發(fā)藥品研發(fā)商業(yè)化生產(chǎn)商業(yè)化生產(chǎn)生命周期結(jié)束生命周期結(jié)束技術(shù)轉(zhuǎn)移技術(shù)轉(zhuǎn)移試驗(yàn)樣品試驗(yàn)樣品管理層職責(zé)管理層職責(zé)工藝過程的表現(xiàn)及產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控工藝過程的表現(xiàn)及產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控糾正糾正/預(yù)防措施預(yù)防措施 (CAPA) 變更控制變更控制管理層審核管理層審核質(zhì)量管理系統(tǒng)質(zhì)量管理系統(tǒng)要

3、素要素知識管理知識管理質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理保證措施保證措施8生產(chǎn)環(huán)節(jié)流程模式生產(chǎn)環(huán)節(jié)流程模式質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系供應(yīng)商管理API制劑生產(chǎn)非無菌無菌包裝QC 檢驗(yàn)微生物檢驗(yàn)和保證QA放行產(chǎn)品質(zhì)量回顧，持續(xù)穩(wěn)定性考察偏差管理CAPA變更控制9與注冊法規(guī)的銜接與注冊法規(guī)的銜接n至少21處提及n涉及從物料、工藝到成品放行n體現(xiàn)與注冊的銜接10引入受權(quán)人，明確人員職責(zé)和資質(zhì)引入受權(quán)人，明確人員職責(zé)和資質(zhì)n企業(yè)負(fù)責(zé)人n生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人n質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人n質(zhì)量受權(quán)人11風(fēng)險管理風(fēng)險管理n至少24處提及n目前GMP中僅引入概念，如何實(shí)施尚未有指導(dǎo)原則12委托加工委托加工/檢驗(yàn)檢驗(yàn)n明確委托方和受托方的職責(zé)

4、n適應(yīng)委托加工/檢驗(yàn)的行業(yè)趨勢13肖志堅(jiān)肖志堅(jiān)質(zhì)量風(fēng)險管理 14本節(jié)內(nèi)容本節(jié)內(nèi)容n風(fēng)險管理的背景n風(fēng)險管理概念n風(fēng)險管理在質(zhì)量管理中的應(yīng)用15什么是風(fēng)險什么是風(fēng)險n個人n是對預(yù)計(jì)損失的認(rèn)識和情感的反應(yīng)n技術(shù)術(shù)語n風(fēng)險概率X發(fā)生后的代價nICH Q9n出現(xiàn)壞結(jié)果的幾率和嚴(yán)重程度的綜合16風(fēng)險風(fēng)險 VS 收益收益 低風(fēng)險低風(fēng)險 高風(fēng)險高風(fēng)險低收益低收益高收益高收益沒勁!沒那么便宜!沒頭腦!常識!17風(fēng)險管理風(fēng)險管理n有什么風(fēng)險?n從哪兒來? n對什么有影響?n嚴(yán)重程度怎樣? n我們?nèi)绾螒?yīng)對? 嚴(yán)重程度嚴(yán)重程度嚴(yán)重輕微 幾率低 幾率高 發(fā)生的可能性發(fā)生的可能性應(yīng)急方案過程控制積極管理忽略18風(fēng)險管理

5、的特點(diǎn)風(fēng)險管理的特點(diǎn)n很重要n很困難n不精確相對于獲得精確的答案相對于獲得精確的答案,全面的考量全面的考量,選用足夠知選用足夠知識和判斷力的人員然后識和判斷力的人員然后有效管理主要風(fēng)險是更有效管理主要風(fēng)險是更為重要的為重要的!19為什么要風(fēng)險管理為什么要風(fēng)險管理?n業(yè)務(wù),變化,人生風(fēng)險無處不在 n幫助進(jìn)行戰(zhàn)略決策n決策的正確性n方法的正確性n幫助計(jì)劃性n在充分認(rèn)識風(fēng)險的基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的計(jì)劃n實(shí)現(xiàn)合理的資源分配n保證實(shí)施20藥品生命周期中的風(fēng)險管理藥品生命周期中的風(fēng)險管理研究研究臨床前臨床前 臨床臨床 上市上市質(zhì)量質(zhì)量ICH Q9安全安全有效有效 生產(chǎn)和銷售生產(chǎn)和銷售GLPGCPGMPGDP生命

6、周期中止生命周期中止21為什么藥品質(zhì)量需要引入風(fēng)為什么藥品質(zhì)量需要引入風(fēng)險管理的概念險管理的概念?nFDA 首開先河，2002年8月提出 “科學(xué)的基于風(fēng)險評估的產(chǎn)品質(zhì)量管理理念”鼓勵制藥業(yè)采用最新科研技術(shù)的成果促進(jìn)制藥業(yè)應(yīng)用現(xiàn)代的質(zhì)量管理技術(shù)確保法規(guī)的檢查是基于制藥業(yè)最新的技術(shù)發(fā)展確保FDA的資源最大限度地發(fā)揮作用22近二十年制藥業(yè)環(huán)境的變化近二十年制藥業(yè)環(huán)境的變化n日益增加的藥品數(shù)量以及對公眾健康的影響nFDA的法規(guī)檢查數(shù)量呈下降趨勢nFDA對規(guī)范產(chǎn)品質(zhì)量的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)的積累n制藥科學(xué)和生產(chǎn)技術(shù)有了快速的發(fā)展n生物技術(shù)藥物的出現(xiàn)和質(zhì)量管理科學(xué)的發(fā)展23新理念的發(fā)展新理念的發(fā)展24風(fēng)險管理的應(yīng)用

7、程序風(fēng)險管理的應(yīng)用程序風(fēng)險回顧風(fēng)險回顧 風(fēng)險評估風(fēng)險評估風(fēng)險評價風(fēng)險評價 不接受不接受風(fēng)險控制風(fēng)險控制風(fēng)險分析風(fēng)險分析風(fēng)險消減風(fēng)險消減風(fēng)險確認(rèn)風(fēng)險確認(rèn)事件的回顧事件的回顧風(fēng)險的接受風(fēng)險的接受開始風(fēng)險管理程序開始風(fēng)險管理程序 風(fēng)險管理的結(jié)果風(fēng)險管理的結(jié)果 風(fēng)險評估的工具風(fēng)險評估的工具 風(fēng)險信息的交流風(fēng)險信息的交流ICH Q925風(fēng)險管理的應(yīng)用范圍風(fēng)險管理的應(yīng)用范圍流程材料設(shè)計(jì)生產(chǎn)銷售病人設(shè)施在各個環(huán)節(jié)都能應(yīng)用風(fēng)險管理的模式G.- Claycamp, FDA, June 200626新版新版GMP的要求的要求n第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險管理n第十三條質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)

8、量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。n第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。n第十五條質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。27生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用n驗(yàn)證n使用最接近極端的情況來確定核實(shí)、確認(rèn)和驗(yàn)證工作的范圍和程度（如分析方法、過程、設(shè)備和清潔方法）n確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗(yàn)證）n對關(guān)鍵過程步驟和非關(guān)鍵過程步驟加以區(qū)分。n生產(chǎn)過程中取樣與檢驗(yàn)n評估生產(chǎn)過程中控制檢驗(yàn)的頻率和程度（如：受控的情況下減少測試）。n結(jié)合參數(shù)和實(shí)時釋放來評估和過程分析技術(shù)（PAT）的使用提供依據(jù)。28質(zhì)

9、量管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用n穩(wěn)定性研究n結(jié)合ICH其它指導(dǎo)原則來確定由貯藏或運(yùn)輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。n偏差和超標(biāo)結(jié)果n確定偏差和OOS的嚴(yán)重程度，確定可能的根本原因和糾正措施，并對受影響的產(chǎn)品進(jìn)行評價n再試驗(yàn)期/失效期n對中間體、輔料和起始物料的儲存和測試是否足夠進(jìn)行評估。29主要的風(fēng)險管理工具主要的風(fēng)險管理工具n基本的風(fēng)險管理的簡明方法n流程圖n檢查表n過程圖n因果分析圖n失效模式與影響分析（FMEA）n失敗模式，影響和關(guān)鍵點(diǎn)分析（FMECA）n過失樹枝分析（FTA）n危害源分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）n危害源可操作性分析（HAZO

10、P）n初步危害源分析（PHA）n風(fēng)險評級和過濾n支持性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工具30質(zhì)量風(fēng)險管理工具：流程圖質(zhì)量風(fēng)險管理工具：流程圖n用圖表現(xiàn)一個過程n在選擇步驟斷開流程圖流程圖活動活動開始開始 判斷判斷結(jié)果結(jié)果活動活動活動活動NoYes31質(zhì)量風(fēng)險管理工具：檢查表質(zhì)量風(fēng)險管理工具：檢查表n呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式n可能完成一個簡單的列表檢查表檢查表 失控工藝調(diào)查 常見問題是 否 是否使用了不同測量精度的儀器或方法？是 否 是否不同的方法由不同人使用？是 否 是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度是 否 是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損是 否 是否在此時對工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？是 否 工藝輸入是

11、否有變更？是 否 是否人員疲勞影響工藝？32RNP: 風(fēng)險優(yōu)先數(shù)質(zhì)量風(fēng)險管理工具：失效模式與影響分析（FMEA）工工藝藝步步驟驟潛潛在在失失效效模模式式潛潛在在失失效效影影響響嚴(yán)嚴(yán)重重性性潛潛在在原原因因發(fā)發(fā)生生概概率率現(xiàn)現(xiàn)有有控控制制可可控控制制性性優(yōu)優(yōu)先先數(shù)數(shù)職職責(zé)責(zé)與與目目標(biāo)標(biāo)日日期期采采取取措措施施后后嚴(yán)嚴(yán)重重性性發(fā)發(fā)生生概概率率可可檢檢測測性性風(fēng)風(fēng)險險優(yōu)優(yōu)先先性性應(yīng)用領(lǐng)域：風(fēng)險優(yōu)先劃分風(fēng)險控制活動效果監(jiān)控設(shè)備與設(shè)施分析制造工藝來識別高風(fēng)險步驟或關(guān)鍵參數(shù)33FMEA矩陣法矩陣法風(fēng)險因素發(fā)生幾率嚴(yán)重程度可預(yù)知性各種原輔料微生物狀況3513X5X115中等風(fēng)險中間產(chǎn)品存放時間1511X5X

12、15低風(fēng)險低風(fēng)險： (18), 中等風(fēng)險 (836) ，高風(fēng)險 (36125). 34質(zhì)量風(fēng)險評估質(zhì)量風(fēng)險評估功能或需求潛在問題結(jié)果或危害s分類原因o現(xiàn)行措施DRPN改進(jìn)措施責(zé)任原材料各種原輔料微生物狀況微生物負(fù)荷超標(biāo)5中等物料微生物限度不合格3增加物料微生物限度標(biāo)準(zhǔn)115物料存放中間產(chǎn)品存放微生物負(fù)荷超標(biāo)5中等存放時限或條件不能滿足產(chǎn)品需要1存放時限驗(yàn)證SOP規(guī)定存放時間1535應(yīng)用示例應(yīng)用示例n口服制劑的微生物限度檢查n工廠停電應(yīng)對方案n偏差分級n驗(yàn)證n項(xiàng)目36實(shí)施風(fēng)險評估就像。實(shí)施風(fēng)險評估就像。最薄弱的環(huán)節(jié)不再是問題。37機(jī)遇和優(yōu)勢機(jī)遇和優(yōu)勢n鼓勵透明決策n使決策更科學(xué)n幫助交流n多方面

13、團(tuán)隊(duì)合作n贏得各方的信任n采用預(yù)防措施n主動控制風(fēng)險n共享知識n行為改變n更好理解風(fēng)險決策n接受風(fēng)險38肖志堅(jiān)肖志堅(jiān)新版GMP 無菌附錄及無菌工藝驗(yàn)證 39無菌藥品修訂重點(diǎn)無菌藥品修訂重點(diǎn)n無菌藥品附錄n篇幅：約1 萬多字，與WHO、歐盟相近n使我國潔凈級別的劃分與國際標(biāo)準(zhǔn)一致n增設(shè)了“吹-灌-封及隔離操作技術(shù)”二章n培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)取國際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)n明確無菌生產(chǎn)軋蓋要求n強(qiáng)化了無菌生產(chǎn)的全過程監(jiān)控n為實(shí)施國際化標(biāo)準(zhǔn)，保證安全用藥創(chuàng)造條件鄧海根 對新版GM要求的理解40潔區(qū)的劃分潔區(qū)的劃分 潔凈潔凈級別級別懸浮粒子最大允許數(shù)懸浮粒子最大允許數(shù)/米米3 靜態(tài)靜態(tài)動態(tài)動態(tài)Grade0.5m5.0m0

14、.5m5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3 520 00029 000不作規(guī)定不作規(guī)定 不作規(guī)定不作規(guī)定 41A、B級區(qū)的粒子分級標(biāo)準(zhǔn)級區(qū)的粒子分級標(biāo)準(zhǔn)n目前目前 ISO 14644 “潔凈室和相關(guān)控制環(huán)境潔凈室和相關(guān)控制環(huán)境”是國際標(biāo)準(zhǔn)是國際標(biāo)準(zhǔn)nEU，F(xiàn)DA，PIC/S，WHO修訂稿均采用其分級方法修訂稿均采用其分級方法 n我們應(yīng)遵循現(xiàn)行國際標(biāo)準(zhǔn)，采用相同的分級限度值，我們應(yīng)遵循現(xiàn)行國際標(biāo)準(zhǔn)，采用相同的分級限度值，5m粒粒子限度子限度29來源于來源于 ISO14644 中的分級公式：中的分

15、級公式： Cn=10N (0.1/D)2.08 , Cn是限度值，是限度值，N是級別，是級別，D是粒徑，是粒徑， 即對于即對于ISO 5級，按級，按5m粒子計(jì)算：粒子計(jì)算：105 (0.1/5)2.08 = 29.3ISO 級別級別最高允許粒子計(jì)數(shù)值（粒子數(shù)最高允許粒子計(jì)數(shù)值（粒子數(shù)/立方米）立方米）0.5 m5mISO 5級級3 52029ISO 7級級352 0002930ISO 8級級35 20 00029 30042為什么為什么A級區(qū)級區(qū) 5m粒子限度是粒子限度是20？n是人為設(shè)置，以示與是人為設(shè)置，以示與B級區(qū)的區(qū)別，級區(qū)的區(qū)別，ISO14644允許設(shè)置中間允許設(shè)置中間級別；相當(dāng)于級

16、別；相當(dāng)于ISO4.8級級潔凈潔凈級別級別懸浮粒子最大允許數(shù)懸浮粒子最大允許數(shù)/米米3 靜態(tài)靜態(tài)動態(tài)動態(tài)Grade0.5m5.0m0.5m5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3 520 00029 000Not definedNot defined43潔凈區(qū)劃分和監(jiān)測潔凈區(qū)劃分和監(jiān)測n兩者不同兩者不同n劃分：劃分：nISO 14664 規(guī)定了級別限度和三個測試狀態(tài)，由規(guī)定了級別限度和三個測試狀態(tài)，由各個應(yīng)用領(lǐng)域自己規(guī)定分級方法和測試狀態(tài)各個應(yīng)用領(lǐng)域自己規(guī)定分級方法和測試狀態(tài)nEU 附錄一規(guī)定，在

17、靜態(tài)和動態(tài)下測試，必須達(dá)附錄一規(guī)定，在靜態(tài)和動態(tài)下測試，必須達(dá)到各自狀態(tài)下的限度標(biāo)準(zhǔn)到各自狀態(tài)下的限度標(biāo)準(zhǔn)n監(jiān)測：監(jiān)測：n針對生產(chǎn)活動針對生產(chǎn)活動n用風(fēng)險評估決定取樣位置、取樣時間和取樣量用風(fēng)險評估決定取樣位置、取樣時間和取樣量44FDA不要求靜態(tài)測試？不要求靜態(tài)測試？n此說法是一種誤解此說法是一種誤解nFDA“無菌生產(chǎn)指南無菌生產(chǎn)指南”第第5頁第一段：頁第一段：“潔凈區(qū)內(nèi)的潔凈區(qū)內(nèi)的控制參數(shù)應(yīng)由確認(rèn)過程中所獲得的微生物及微粒數(shù)控制參數(shù)應(yīng)由確認(rèn)過程中所獲得的微生物及微粒數(shù)據(jù)來考核和確定。據(jù)來考核和確定。潔凈廠房的初始驗(yàn)證至少包括空潔凈廠房的初始驗(yàn)證至少包括空態(tài)、靜態(tài)條件下對空氣質(zhì)量的評估意見。

18、態(tài)、靜態(tài)條件下對空氣質(zhì)量的評估意見。廠房的確廠房的確認(rèn)及級區(qū)的劃分應(yīng)十分注重動態(tài)條件下獲得的數(shù)據(jù)認(rèn)及級區(qū)的劃分應(yīng)十分注重動態(tài)條件下獲得的數(shù)據(jù)（即設(shè)備運(yùn)行、有人員在生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行操作），這（即設(shè)備運(yùn)行、有人員在生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行操作），這點(diǎn)非常重要。一個比較完善的無菌生產(chǎn)廠房的監(jiān)控點(diǎn)非常重要。一個比較完善的無菌生產(chǎn)廠房的監(jiān)控計(jì)劃，應(yīng)能評估常規(guī)生產(chǎn)動態(tài)條件下達(dá)到規(guī)定的潔計(jì)劃，應(yīng)能評估常規(guī)生產(chǎn)動態(tài)條件下達(dá)到規(guī)定的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)。凈度標(biāo)準(zhǔn)。” 45WHO版本：版本：n02年版年版GMP附錄附錄6n與與03版版EU附錄附錄1絕大部分相同絕大部分相同n5um粒子（粒子（0 1 ），），A級微生物級微生物 ( 3 1)

19、n07年版年版-WHO藥品質(zhì)量保證藥品質(zhì)量保證指南及相關(guān)材料指南及相關(guān)材料簡編第簡編第2卷，第二更新版（卷，第二更新版（2007）n潔凈區(qū)分級保持不變，潔凈區(qū)分級保持不變，A級微生物級微生物 與與EU一致一致n09修訂稿草案修訂稿草案n基本與基本與EU08版附錄版附錄1保持一致，結(jié)構(gòu)和語句基本相同保持一致，結(jié)構(gòu)和語句基本相同n增加了隔離器和吹增加了隔離器和吹/灌灌/封技術(shù)封技術(shù)46EUn03版版n08版版 5大改變大改變n潔凈區(qū)分級標(biāo)準(zhǔn)潔凈區(qū)分級標(biāo)準(zhǔn)n潔凈區(qū)劃分和監(jiān)測說明潔凈區(qū)劃分和監(jiān)測說明n培養(yǎng)基罐裝接受標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基罐裝接受標(biāo)準(zhǔn)n微生物負(fù)荷測試要求微生物負(fù)荷測試要求n軋蓋環(huán)境要求軋蓋環(huán)境要求4

20、7其它其它nPIC/S 等效采用等效采用EU GMP附錄附錄1 nFDA 無菌工藝指南無菌工藝指南n只用只用0.5um粒子分級標(biāo)準(zhǔn)粒子分級標(biāo)準(zhǔn)48取樣量、取樣點(diǎn)數(shù)、位置取樣量、取樣點(diǎn)數(shù)、位置n ISO14644-1 有明確的采樣量的確定方法。其中有明確的采樣量的確定方法。其中B.4.2 節(jié)公式：節(jié)公式： 采樣量采樣量L=(20/級別中最大粒子限度）級別中最大粒子限度）1000，顯然，顯然對于對于A 級，采樣量為級，采樣量為(20/20)1000 = 1 米米3n取樣點(diǎn)數(shù)由取樣點(diǎn)數(shù)由B.1.1公式：公式： 取樣點(diǎn)數(shù)取樣點(diǎn)數(shù) NL = A ，A為潔凈區(qū)面積為潔凈區(qū)面積 取樣點(diǎn)均勻分布，位于工作高度

21、取樣點(diǎn)均勻分布，位于工作高度注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時的應(yīng)用注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時的應(yīng)用如只需測一個點(diǎn)，連續(xù)測量三次如只需測一個點(diǎn)，連續(xù)測量三次49動態(tài)粒子監(jiān)測動態(tài)粒子監(jiān)測 n在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對，應(yīng)當(dāng)對A級潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測。級潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測。A級級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞nWHO 07版：版：“對于產(chǎn)品暴露或容器敞口區(qū)域，表對于產(chǎn)品暴露或容器敞口區(qū)域，表2中中A級區(qū)的動態(tài)粒子級區(qū)的動態(tài)

22、粒子要求必須符合要求必須符合”nEU 08版：除版：除可能損壞粒子計(jì)數(shù)儀外，應(yīng)在關(guān)鍵操作的全過程，包括可能損壞粒子計(jì)數(shù)儀外，應(yīng)在關(guān)鍵操作的全過程，包括部件組裝、對部件組裝、對A級區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測級區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測50自凈時間自凈時間n生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)1520分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。n驗(yàn)證時可進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn)51培養(yǎng)基灌裝培養(yǎng)基灌裝n采用采用FDA “無菌生產(chǎn)指南無菌生產(chǎn)指南”的接受標(biāo)準(zhǔn)的接受標(biāo)準(zhǔn)n培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評價的有培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評價的有效性。對于小批量產(chǎn)品而言，培養(yǎng)基灌裝數(shù)效性。對于小批量產(chǎn)品而言，

23、培養(yǎng)基灌裝數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品批次量。目標(biāo)是不長菌并量應(yīng)至少等于產(chǎn)品批次量。目標(biāo)是不長菌并遵循以下原則：遵循以下原則：n灌裝少于灌裝少于5000支時，不應(yīng)檢出污染品支時，不應(yīng)檢出污染品n灌裝在灌裝在5000至至10000時：有一支污染需進(jìn)行調(diào)查，并考慮重復(fù)培養(yǎng)基時：有一支污染需進(jìn)行調(diào)查，并考慮重復(fù)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)；二支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由灌裝試驗(yàn)；二支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由n灌裝超過灌裝超過10000支時：一支污染需進(jìn)行調(diào)查；二支污染需進(jìn)行調(diào)查，支時：一支污染需進(jìn)行調(diào)查；二支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由并可即視作再驗(yàn)證的理由52軋蓋環(huán)境軋蓋環(huán)境n明確兩種

24、軋蓋的方式：明確兩種軋蓋的方式：n一種是用無菌鋁蓋的標(biāo)準(zhǔn)無菌操作方式一種是用無菌鋁蓋的標(biāo)準(zhǔn)無菌操作方式 （B級下級下的的A級）級）n另一種是只需提供另一種是只需提供A級單向流空氣的潔凈操作方級單向流空氣的潔凈操作方式式 （在無菌灌裝區(qū)域內(nèi)保持（在無菌灌裝區(qū)域內(nèi)保持B級下的級下的A級，軋蓋級，軋蓋區(qū)域允許區(qū)域允許C或或D 級下的級下的A級送風(fēng)）級送風(fēng)）53潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時(2)表面微生物接觸（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A級1111B級10555C級1005025D級20010050

25、注：注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計(jì)數(shù)。54微生物檢測方法的特點(diǎn)微生物檢測方法的特點(diǎn)n空氣浮游菌n定量、準(zhǔn)確、取樣量大，但易干擾氣流55n沉降菌n取樣時間長，不干擾氣流，但非定量、檢出率低n接觸碟n光滑表面，方便，但需特殊的培養(yǎng)碟n棉簽法n不規(guī)則表面，操作稍復(fù)雜56警戒限度和糾偏限度警戒限度和糾偏限度n應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時需采取的糾偏措施。57最終滅菌產(chǎn)品最終滅菌產(chǎn)品潔凈度級別潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下

26、的局部A級高污染風(fēng)險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；2.高污染風(fēng)險(2)產(chǎn)品的配制和過濾；3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級1.軋蓋；2.灌裝前物料的準(zhǔn)備；3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。58非最終滅菌產(chǎn)品非最終滅菌產(chǎn)品潔凈度級別潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下的A級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的

27、藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。C級1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過濾。D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。59問題問題n目前無菌工藝生產(chǎn)設(shè)施中主要的問題有哪些？ n設(shè)施設(shè)備進(jìn)行改造主要困難有哪些？n目前有哪些方案或?qū)Σ撸?0注射劑的風(fēng)險注射劑的風(fēng)險n風(fēng)險1 - 微生物污染 n風(fēng)險2 - 熱原的污染n風(fēng)險3 - 不

28、溶性微粒n風(fēng)險4 - 純度 其他風(fēng)險：安全性（組織的刺激性，毒性發(fā)應(yīng)）滲透壓pH61注射劑風(fēng)險控制手段注射劑風(fēng)險控制手段n微生物污染風(fēng)險 注射劑必須是無菌n熱原污染 控制限度n不溶性微粒 控制限度n純度 原料工藝其他風(fēng)險控制手段：其他風(fēng)險控制手段：安全性臨床實(shí)驗(yàn)安全性臨床實(shí)驗(yàn)等滲，等張，等滲，等張，pH調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)62無菌藥品的制造工藝類別無菌藥品的制造工藝類別n最終滅菌工藝n先將藥品的各個部件（產(chǎn)品，容器和密封件）在符合要求的環(huán)境下組成最終的包裝形式，最后讓產(chǎn)品在其最終容器中進(jìn)行滅菌處理（通常使用熱力學(xué)滅菌或輻射滅菌）。n無菌生產(chǎn)工藝n藥品的各個部件（產(chǎn)品，容器和密封件）分別經(jīng)過滅菌處理，再在高

29、潔凈度的環(huán)境中組裝最終產(chǎn)品，但產(chǎn)品裝入其最終容器后不再進(jìn)行滅菌處理。63如何制造出高質(zhì)量的無菌藥品？如何制造出高質(zhì)量的無菌藥品？n對生產(chǎn)工藝的深刻理解n識別、評估各工藝步驟對無菌性，熱原，微粒等質(zhì)量因素及其影響程度n在工藝過程中采取有效控制手段n對這些手段的有效性進(jìn)行驗(yàn)證n遵循相關(guān)法規(guī)的要求64無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則n無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則n以無菌保證為核心，在充分評估工藝各步驟微生物污染風(fēng)險的基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)，對風(fēng)險控制手段的有效性進(jìn)行確認(rèn)。65無菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程無菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程配料配料原料，輔料，配料器具，環(huán)境，人員操作容器，WFI，配液器具，環(huán)

30、境，操作膠塞，過濾器，灌裝部件，清潔工具，滅菌釜，清潔及滅菌過程西林瓶，WFI，洗瓶機(jī)，干熱滅菌設(shè)備氣體，容器管道過濾器及安裝操作，過濾前溶液含菌量環(huán)境，人員操作，轉(zhuǎn)移凍干機(jī)密閉性壓蓋前儲存時間，轉(zhuǎn)移，膠塞密閉性，壓蓋后的密閉性66無菌工藝無菌性的保證因素?zé)o菌工藝無菌性的保證因素水水原料藥原料藥輔料輔料氣體氣體容器容器/密封件密封件設(shè)施設(shè)施容器、設(shè)備的清洗滅菌容器、設(shè)備的清洗滅菌配料、配液、過濾、灌裝全配料、配液、過濾、灌裝全過程過程人員人員環(huán)境及培養(yǎng)基灌裝環(huán)境及培養(yǎng)基灌裝無菌試驗(yàn)無菌試驗(yàn)無菌包裝無菌包裝產(chǎn)品產(chǎn)品 生產(chǎn)過程生產(chǎn)過程原材料原材料67遵循的法規(guī)要求遵循的法規(guī)要求n中國GMP有關(guān)無菌

31、生產(chǎn)工藝的有關(guān)規(guī)定以及潔凈室懸浮粒子、沉降菌和浮游菌檢測的國家標(biāo)準(zhǔn)n藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南中有關(guān)無菌生產(chǎn)的指導(dǎo)原則n藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南nFDA無菌生產(chǎn)工藝指南nFDA工藝驗(yàn)證一般原則新藥申報資料對滅菌工藝驗(yàn)證的要求n歐盟GMP附錄1無菌藥品生產(chǎn)68無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的具體內(nèi)容和無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的具體內(nèi)容和方法方法n廠房和設(shè)施（布局、空氣凈化系統(tǒng)包括HEPA， WFI系統(tǒng)）n器具、容器的滅菌除熱原過程n灌裝部件、膠塞的滅菌過程n洗瓶、干熱去熱原過程n配液灌、儲液罐及管道、凍干機(jī)滅菌過程n過濾除菌過程n灌裝過程（環(huán)境、人員監(jiān)測）n容器密閉性n綜合驗(yàn)證：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)（工藝模擬實(shí)驗(yàn)）n實(shí)驗(yàn)室控制（

32、微生物測試標(biāo)準(zhǔn)方法、無菌檢查）69原輔料的控制原輔料的控制n無菌原料藥n其本身的生產(chǎn)工藝應(yīng)按無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則進(jìn)行n包裝和運(yùn)輸應(yīng)是考察重點(diǎn)n非無菌原料或輔料n盡可能降低微生物負(fù)荷- 50CFU/gn生產(chǎn)的潔凈環(huán)境n設(shè)備與其他物料及人員n生產(chǎn)用水70非無菌原料或輔料關(guān)鍵控制點(diǎn)非無菌原料或輔料關(guān)鍵控制點(diǎn)n精烘包階段環(huán)境至少十萬級以上n人員著裝、人流物流控制，環(huán)境清潔規(guī)程n設(shè)備清潔規(guī)程，設(shè)定內(nèi)控限度n預(yù)先采取高溫或過濾是降低微生物污染的有效方法n生產(chǎn)用水需要達(dá)到純化水要求，并控制內(nèi)毒素n對除菌、滅菌或去內(nèi)毒素步驟需評估對產(chǎn)品理化性能的影響71生產(chǎn)環(huán)境驗(yàn)證和控制生產(chǎn)環(huán)境驗(yàn)證和控制n范圍包含所有工藝步

33、驟n遵守相關(guān)的GMP規(guī)范n驗(yàn)證時考察靜態(tài)和動態(tài)時的環(huán)境質(zhì)量n生產(chǎn)時實(shí)行動態(tài)監(jiān)測72環(huán)境驗(yàn)證的范圍環(huán)境驗(yàn)證的范圍n空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證（溫濕度，壓差，空氣流向，風(fēng)速，高效過濾器泄漏測試）n環(huán)境性能測試（靜態(tài)動態(tài)）n懸浮粒子和恢復(fù)速率測試 n微生物測試：空氣浮游菌，沉降菌，表面微生物n日常監(jiān)控73為什么環(huán)境監(jiān)測是必不可少的？為什么環(huán)境監(jiān)測是必不可少的？ 在無菌工藝中，產(chǎn)品、容器和密封件分別經(jīng)過滅菌后再進(jìn)行灌封。由于產(chǎn)品裝入最終容器后不再作進(jìn)一步滅菌處理，容器在極高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌封是至關(guān)重要的。 FDA無菌生產(chǎn)工藝指南第五頁無菌生產(chǎn)工藝指南第五頁74制訂環(huán)境監(jiān)控方案的原則制訂環(huán)境監(jiān)控方案的原則n明確

34、監(jiān)控的關(guān)鍵控制點(diǎn)n給產(chǎn)品構(gòu)成最大風(fēng)險的位置，如產(chǎn)品暴露位置、直接接觸表面n人員n科學(xué)建立控制標(biāo)準(zhǔn)和方案n標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足無菌生產(chǎn)微生物控制要求，并結(jié)合取樣點(diǎn)位置和生產(chǎn)操作的相互關(guān)系n建立警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)n進(jìn)行數(shù)據(jù)分析n全面監(jiān)控、動態(tài)監(jiān)控n定期的環(huán)境再驗(yàn)證75無菌灌裝區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率無菌灌裝區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室潔凈室測試項(xiàng)目測試項(xiàng)目監(jiān)測頻率監(jiān)測頻率無菌灌裝間無菌灌裝間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間滅菌釜卸載間滅菌釜卸載間更衣間更衣間空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物沉降菌沉降菌操作人員操作人員每批一次每批一次或無生產(chǎn)時每周或無生產(chǎn)時每周一次一次產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間清潔間清潔間物流緩沖間

35、物流緩沖間更衣間更衣間 空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每周一次每周一次76物料準(zhǔn)備區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率物料準(zhǔn)備區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室潔凈室測試項(xiàng)目測試項(xiàng)目監(jiān)測頻率監(jiān)測頻率配液間配液間壓蓋間壓蓋間空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子*空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物沉降菌沉降菌每周一次每周一次（* 每月一次）每月一次）更衣間更衣間清潔清潔/滅菌間滅菌間空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子*空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每周一次每周一次（* 每月一次）每月一次）其他其他C級區(qū)房間級區(qū)房間空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每月一次每月一次77輔助區(qū)環(huán)

36、境監(jiān)測頻率輔助區(qū)環(huán)境監(jiān)測頻率潔凈室潔凈室測試項(xiàng)目測試項(xiàng)目監(jiān)測頻率監(jiān)測頻率輔助區(qū)所有房間輔助區(qū)所有房間 空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每三個月一次每三個月一次78監(jiān)測的實(shí)施監(jiān)測的實(shí)施 n在生產(chǎn)過程中，無菌灌裝線上沉降碟的放置應(yīng)在所有操作開始前完成n空氣浮游菌的測試應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)情況開空氣取樣儀n灌裝線上的表面微生物測試應(yīng)在灌裝結(jié)束后進(jìn)行n監(jiān)測人員根據(jù)生產(chǎn)和人員操作的情況，可隨時要求進(jìn)行操作人員手套的微生物測試，操作人員在測試前不應(yīng)噴灑無菌酒精，在測試后應(yīng)更換手套。對于無菌服的微生物測試一般在操作人員退出B級區(qū)之前進(jìn)行。n 所有的樣品在測試后都應(yīng)裝入滅菌袋中適當(dāng)包裹，

37、以避免樣品在轉(zhuǎn)移途中受到污染。 79人員控制人員控制n無菌服、頭套、眼罩、人員操作行為n無菌灌裝人數(shù)控制n人員資格認(rèn)定n體檢，操作培訓(xùn)，著裝培訓(xùn)，著裝測試n著裝測試方法n年度資格再確認(rèn)制度80人員培訓(xùn)和更衣人員培訓(xùn)和更衣(一一)n人員是環(huán)境控制區(qū)內(nèi)的主要微生物污染源n只有身體健康者方可進(jìn)入環(huán)境控制區(qū)n受訓(xùn)范圍應(yīng)包括工作于環(huán)境控制區(qū)內(nèi)的所有人員n包括生產(chǎn)操作人員、環(huán)境監(jiān)測人員、現(xiàn)場維修人員n培訓(xùn)內(nèi)容nGMP培訓(xùn)n無菌工藝的基本原理n生產(chǎn)和操作程序與產(chǎn)品污染的相關(guān)性n基礎(chǔ)知識培訓(xùn)81人員培訓(xùn)和更衣人員培訓(xùn)和更衣(二二)n基本無菌操作技術(shù)n嚴(yán)格執(zhí)行更衣規(guī)范n只能用無菌器具與無菌物料相接觸n所有活動慢

38、而輕n人員身體應(yīng)始終置于層流區(qū)之外n任何操作方式不得影響產(chǎn)品的無菌性82人員培訓(xùn)和更衣人員培訓(xùn)和更衣(三三)n控制好操作人員的微生物污染是環(huán)境控制方案的最重要內(nèi)容之一n無菌更衣及無菌操作規(guī)程同樣適用于微生物實(shí)驗(yàn)室的無菌檢查人員和微生物限度檢查人員83眼罩也為取樣點(diǎn)84過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證n無菌過濾是截留微生物n具有一定的風(fēng)險n制造過程中的不均一性n對過濾介質(zhì)的化學(xué)腐蝕n機(jī)械缺陷n過高的壓力85過濾器驗(yàn)證項(xiàng)目過濾器驗(yàn)證項(xiàng)目 生物性能n微生物截留n客戶定制n流速n產(chǎn)量n操作溫度n壓力n系統(tǒng)尺寸大小 物理性能n完整性n產(chǎn)品水起泡點(diǎn)n擴(kuò)散流n吸附 化學(xué)性能化學(xué)性能兼容性兼容性析出物析出物86過

39、濾系統(tǒng)驗(yàn)證小結(jié)過濾系統(tǒng)驗(yàn)證小結(jié)n過濾器的選擇應(yīng)符合工藝和產(chǎn)品的特性n過濾器的驗(yàn)證是一個技術(shù)復(fù)雜的過程n國外一般委托過濾器生產(chǎn)廠家進(jìn)行選擇和驗(yàn)證87培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)n采用正常的生產(chǎn)工藝，用培養(yǎng)基代替產(chǎn)品進(jìn)行灌裝，以考察生產(chǎn)過程、設(shè)備和包裝形式、人員操作等整個體系能始終如一地生產(chǎn)出符合要求的無菌產(chǎn)品n使用范圍n初次驗(yàn)證 對象：新的無菌生產(chǎn)工藝連續(xù)3次合格的無菌工藝模擬 有足夠的時間模擬實(shí)際生產(chǎn)時的操作 最差狀況模擬n年度再驗(yàn)證 對象：現(xiàn)行工藝 每年進(jìn)行兩次再驗(yàn)證 有足夠的時間模擬實(shí)際生產(chǎn)時的操作 最差狀況模擬88培養(yǎng)基灌裝流程培養(yǎng)基灌裝流程n確認(rèn)設(shè)施設(shè)備和各滅菌工藝驗(yàn)證的完成n確認(rèn)培養(yǎng)

40、基灌裝的范圍n制訂培養(yǎng)基灌裝方案n培養(yǎng)基選擇n灌裝數(shù)量和灌裝總時間n各步驟間的間隔時間n挑戰(zhàn)試驗(yàn)的最差條件設(shè)計(jì)n人員環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃n培養(yǎng)條件、時間和設(shè)備n培養(yǎng)基靈敏度試驗(yàn)n總結(jié)和失敗原因調(diào)查89使用范圍使用范圍計(jì)劃外的驗(yàn)證 ： 如工藝重大改變，設(shè)施設(shè)備改造等偏差原因：無菌實(shí)驗(yàn)失敗，根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果的要求 環(huán)境監(jiān)測結(jié)果明顯反常，根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果的要求 某個區(qū)域的空調(diào)關(guān)閉時間超過驗(yàn)證的時間段90培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素n培養(yǎng)基的選擇n培養(yǎng)基促生長能力n灌裝數(shù)量n環(huán)境監(jiān)測方案n收集和培養(yǎng)n最差條件的挑戰(zhàn)91培養(yǎng)基的選擇培養(yǎng)基的選擇n適應(yīng)廣譜微生物生長n較好的澄明度，較小的粘

41、度n可除菌過濾n常用培養(yǎng)基：3大豆胰蛋白肉湯（TSB）粉針劑：n聚乙二醇，乳糖和/或肉湯粘稠的乳膏劑：n混于肉湯中的瓊脂和羧甲基纖維素 92培養(yǎng)基促生長能力培養(yǎng)基促生長能力n靈敏度試驗(yàn) 取灌裝前、中、后各階段的培養(yǎng)基樣品 枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠球菌、綠膿桿菌、黑曲霉菌、環(huán)境菌 每個菌種接種2支，計(jì)數(shù)100cfu/瓶 20-25C/30-35 C 培養(yǎng)5天內(nèi)生長93灌裝數(shù)量灌裝數(shù)量n批次量足夠大n灌裝量一般500010000瓶n批量小的(低于5000瓶)以全批數(shù)量灌裝94環(huán)境監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測n全面、全過程檢測n對無菌生產(chǎn)區(qū)環(huán)境的評估n對人員資格的確認(rèn)(所有無菌區(qū)工作人員）n環(huán)境的清潔

42、：灌裝結(jié)束4小時內(nèi)95收集和培養(yǎng)收集和培養(yǎng)n按灌裝的先后順序軋蓋n翻轉(zhuǎn)接觸所有表面n培養(yǎng)：20-25度7天，30-35度7天 n在中間轉(zhuǎn)換溫度和培養(yǎng)結(jié)束時100燈檢n記錄污染瓶數(shù)n記錄丟棄的數(shù)量和原因，不得隨意丟棄96最差條件挑戰(zhàn)最差條件挑戰(zhàn)儲存時間： 灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲罐、無菌物料、藥液在實(shí)際灌裝前能夠放置的最長時間n例1: 用需要再滅菌前的灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲罐、無菌物料參與培養(yǎng)基灌裝n例2:無菌過濾后存放在儲罐內(nèi)的培養(yǎng)基到實(shí)際生產(chǎn)時產(chǎn)品的最大儲存時間后再灌裝 97最差條件挑戰(zhàn)最差條件挑戰(zhàn)n無菌灌裝時間 在培養(yǎng)基灌裝中模擬用時最長的瓶子滿批量生產(chǎn)需要的時間，其中包括正常的干擾時間（換

43、班、設(shè)備維修）n灌裝速度和瓶子規(guī)格n灌裝速度和瓶子規(guī)格的關(guān)系n最慢的速度，最大的瓶子規(guī)格n最小的瓶子規(guī)格，最快的速度98最差條件挑戰(zhàn)最差條件挑戰(zhàn)n人員n培養(yǎng)基灌裝時模擬無菌區(qū)可能容納最多的人數(shù)n無菌區(qū)工作人員至少每年參與一次培養(yǎng)基灌裝n操作干擾n正常的（灌裝線裝配，稱量調(diào)節(jié)，加膠塞，處理倒瓶，取樣，環(huán)境監(jiān)測）n 非正常的（設(shè)備故障，灌裝線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸/替換破損的部件）n干擾的次數(shù)應(yīng)該不少于正常生產(chǎn)時發(fā)生的次數(shù)n工藝氣體n使用氮?dú)獾?，因考慮其不利于微生物生長，以壓縮空氣代替99培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查n不管批次量有多大,只要培養(yǎng)基灌裝中存在污染就意味著無菌保證有問題n設(shè)計(jì)合理、操作適當(dāng)?shù)臒o菌灌裝污染水平應(yīng)為零灌裝瓶數(shù)灌裝瓶數(shù)結(jié)果判斷結(jié)果判斷10000如有如有1瓶污染，進(jìn)行調(diào)查瓶污染，進(jìn)行調(diào)查如有如有2瓶污染，調(diào)查并考慮再驗(yàn)證瓶污染，調(diào)查并考慮再驗(yàn)證100培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查n環(huán)境和人員監(jiān)測數(shù)據(jù)n滅菌記錄和設(shè)備校驗(yàn)記錄n灌裝區(qū)域清潔消毒記錄n人員培訓(xùn)記錄n高效過濾器完整性測試記錄n壓差記錄n溶液除菌過濾器完整性測試記錄n污染菌來源n丟棄的培養(yǎng)基灌裝瓶n灌裝時的干擾活動