第07章 抗組胺藥

1、第七章 抗組胺藥第一節(jié)第一節(jié) 抗過敏藥（抗過敏藥（Antiallergic drugs）v 2005年世界變態(tài)反應(yīng)組織年世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)公布了對(duì)公布了對(duì)30個(gè)國(guó)家進(jìn)行個(gè)國(guó)家進(jìn)行的過敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果的過敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果: 在這些國(guó)家的在這些國(guó)家的12億總?cè)藘|總?cè)丝谥锌谥?22%(2億億5千萬人千萬人)患有患有IgE介導(dǎo)的過敏性疾病。介導(dǎo)的過敏性疾病。v 美國(guó)過敏性疾病的發(fā)病率約為美國(guó)過敏性疾病的發(fā)病率約為2040，已成為美國(guó)，已成為美國(guó)第六大慢性疾病。第六大慢性疾病。v 歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10

2、20v 英國(guó)英國(guó)1/3的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，1/5的人的人患有花粉癥；患有花粉癥；1/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童的兒童得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。v 在在15年內(nèi)，全球患過敏疾病的人數(shù)將占人口的年內(nèi)，全球患過敏疾病的人數(shù)將占人口的1/2。v 世界衛(wèi)生組織（世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為）把該類疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病究和預(yù)防的疾病”。 抗過敏藥分類：抗過敏藥分類：1. 抗組胺藥抗組胺藥2. 過敏介質(zhì)釋放抑制劑過敏介質(zhì)釋放抑制

3、劑3. 皮質(zhì)激素類藥物皮質(zhì)激素類藥物4. 調(diào)節(jié)免疫類調(diào)節(jié)免疫類5. 其它類：白三烯拮抗劑，緩激肽拮抗劑其它類：白三烯拮抗劑，緩激肽拮抗劑 2受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑肥粒大細(xì)細(xì)胞胞抗原IgE組胺其它過敏介質(zhì)磷脂酶H1受體過敏反應(yīng)n組胺屬于咪唑胺類化合物，廣泛分布于動(dòng)植物體內(nèi)，是一種自身活性物質(zhì)，通過激活組胺受體，參與多種復(fù)雜的生理與病理過程。n組胺分為H1、H2：H1受體興奮引起胃腸、支氣管平滑肌收縮，小血管平滑肌松馳，血漿滲出，出現(xiàn)炎癥和過敏反應(yīng)；H2受體興奮可促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌；n抗組胺藥能在組胺受體上競(jìng)爭(zhēng)性拮抗組胺的作用，又稱組胺受體拮抗劑。根據(jù)對(duì)受體的選擇不同，分成H1受體拮抗劑（用于抗

4、過敏）、H2受體拮抗劑（用于抗?jié)儯┑谝还?jié)第一節(jié) H1受體拮抗劑受體拮抗劑n過敏反應(yīng)與機(jī)體釋放組胺并作用于H1受體有關(guān)，阻斷組胺與H1受體間的結(jié)合，即可緩解和消除過敏反應(yīng)。n按化學(xué)結(jié)構(gòu)H1受體拮抗劑可分為氨基醚類、丙胺類、和三環(huán)類等一、氨基醚類一、氨基醚類:鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明ONCH3CH3HCl醚類醚類叔胺叔胺鹽酸鹽鹽酸鹽穩(wěn)定性穩(wěn)定性： n本品為本品為醚類醚類化合物，在化合物，在堿性堿性溶液中溶液中較穩(wěn)定較穩(wěn)定，在在酸性溶液中易水解酸性溶液中易水解生成二甲氨基乙醇和生成二甲氨基乙醇和二苯甲醇，遇光水解加速。二苯甲醇，遇光水解加速。ONCH3CH3HClOHNCH3CH3HClH2OH+

5、HOn由于二苯甲醇在水中溶解度很小，注射由于二苯甲醇在水中溶解度很小，注射劑在使用中若發(fā)生了水解則會(huì)致澄清度劑在使用中若發(fā)生了水解則會(huì)致澄清度不合格。不合格。n二苯甲醇在日光中易氧化變色。二苯甲醇在日光中易氧化變色。n應(yīng)遮光、密閉保存。應(yīng)遮光、密閉保存。 OHOO鑒別鑒別：n1、被過氧化氫氧化，生成二苯甲酮，芐、被過氧化氫氧化，生成二苯甲酮，芐醇，苯甲酸及酚類物質(zhì)醇，苯甲酸及酚類物質(zhì)n2、叔胺，與生物堿試劑反應(yīng)。、叔胺，與生物堿試劑反應(yīng)。用途：苯海拉明為氨基醚類用途：苯海拉明為氨基醚類H1受體受體拮抗劑。用作抗過敏藥。也用于暈拮抗劑。用作抗過敏藥。也用于暈動(dòng)病的治療動(dòng)病的治療二、丙胺類：馬來酸

6、氯苯那敏二、丙胺類：馬來酸氯苯那敏NNCH3H3CClOHOHHHOO碳碳雙鍵碳碳雙鍵還原性還原性叔胺叔胺吡啶環(huán)吡啶環(huán)性質(zhì)：性質(zhì)： n味苦，與其它酸成鹽可改善味覺味苦，與其它酸成鹽可改善味覺n有有一個(gè)手性碳一個(gè)手性碳原子，能做藥用外消旋原子，能做藥用外消旋藥藥n吸收迅速，排泄緩慢，作用持久吸收迅速，排泄緩慢，作用持久性質(zhì)：性質(zhì)：n分子中有分子中有叔胺叔胺，與檸檬酸，與檸檬酸醋酐醋酐試液在水浴上加熱，即顯紅紫色。試液在水浴上加熱，即顯紅紫色。n分子中含有碳碳雙鍵，加稀硫酸分子中含有碳碳雙鍵，加稀硫酸后，滴加后，滴加高錳酸鉀高錳酸鉀試液，試液，紅色消紅色消失失 第二節(jié)第二節(jié) H2受體拮抗劑受體拮抗

7、劑n組胺組胺H2受體拮抗劑類藥物的研究始于受體拮抗劑類藥物的研究始于20世世紀(jì)紀(jì)50年代。為了年代。為了抑制組胺抑制組胺H2受體引起的胃受體引起的胃酸分泌而治療消化性潰瘍，酸分泌而治療消化性潰瘍，基于構(gòu)效關(guān)系基于構(gòu)效關(guān)系理論，設(shè)想理論，設(shè)想H2受體拮抗劑與組織的化學(xué)結(jié)受體拮抗劑與組織的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)有相似之處，因此從組胺的結(jié)構(gòu)改千構(gòu)應(yīng)有相似之處，因此從組胺的結(jié)構(gòu)改千入手進(jìn)行研發(fā)，現(xiàn)已研制出咪唑、呋喃、入手進(jìn)行研發(fā)，現(xiàn)已研制出咪唑、呋喃、噻唑等三類噻唑等三類H2受體拮抗劑。受體拮抗劑。 咪唑類：西咪替丁咪唑類：西咪替丁呋喃類：鹽酸雷尼替丁呋喃類：鹽酸雷尼替丁噻唑類：法莫替丁，尼扎替丁噻唑類：法莫替丁

8、，尼扎替丁哌啶甲苯類：羅沙替丁哌啶甲苯類：羅沙替丁奧美拉唑奧美拉唑抗?jié)兯幇凑兆饔脵C(jī)制抗?jié)兯幇凑兆饔脵C(jī)制1） H2受體拮抗劑受體拮抗劑2) 質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑3)前列腺素類：抗酸前列腺素類：抗酸一、咪唑類：西咪替丁一、咪唑類：西咪替丁NNHCH3SHNNHCH3NCN咪唑環(huán)，含咪唑環(huán)，含氮雜環(huán)氮雜環(huán)有機(jī)硫有機(jī)硫胍基：胍基：堿性堿性性質(zhì)性質(zhì)： n易溶于甲醇，溶于乙醇，微溶于水，易溶于甲醇，溶于乙醇，微溶于水，不溶于乙醚。不溶于乙醚。n本品的本品的咪唑環(huán)和胍基結(jié)構(gòu)具有堿性咪唑環(huán)和胍基結(jié)構(gòu)具有堿性，能與酸成鹽而易溶于水。能與酸成鹽而易溶于水。穩(wěn)定性：穩(wěn)定性： n本品對(duì)本品對(duì)濕、熱穩(wěn)定濕、熱穩(wěn)

9、定。但在過量的稀。但在過量的稀鹽酸中，氰基緩慢水解生成酰胺基，鹽酸中，氰基緩慢水解生成酰胺基，加熱則進(jìn)一步水解生成胍類。加熱則進(jìn)一步水解生成胍類。 鑒別：鑒別：n1、本品水溶液加入、本品水溶液加入少許氨試液少許氨試液，再加，再加入入硫酸銅硫酸銅試液，生成試液，生成藍(lán)灰色沉淀藍(lán)灰色沉淀，沉，沉淀溶于過量氨試液，可與一般胍類化淀溶于過量氨試液，可與一般胍類化合物相區(qū)別。合物相區(qū)別。n2、本品經(jīng)、本品經(jīng)灼燒灼燒放出放出硫化氫硫化氫氣體，使?jié)駳怏w，使?jié)駶?rùn)的醋酸鉛試紙變黑。潤(rùn)的醋酸鉛試紙變黑。二、呋喃類：鹽酸雷尼替丁二、呋喃類：鹽酸雷尼替丁ONH3CSHNCH3NO2HNCH3HCl經(jīng)小火緩緩加熱，產(chǎn)生

10、硫化氫氣體，能使?jié)駶?rùn)經(jīng)小火緩緩加熱，產(chǎn)生硫化氫氣體，能使?jié)駶?rùn)的醋酸鉛試紙變黑的醋酸鉛試紙變黑。呋喃環(huán)呋喃環(huán)有機(jī)硫有機(jī)硫用途：用途：為為H2受體拮抗劑受體拮抗劑，用于治療胃，用于治療胃及十二指腸潰瘍等。其副作用較西及十二指腸潰瘍等。其副作用較西米替丁小，無抗雄激素的副作用，米替丁小，無抗雄激素的副作用，與其它藥物的相互作用小。具有高與其它藥物的相互作用小。具有高效、速效、長(zhǎng)效的特點(diǎn)效、速效、長(zhǎng)效的特點(diǎn)奧美拉唑奧美拉唑5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3，5-二甲基二甲基-2-吡吡啶基）啶基）-甲基甲基亞磺?；鶃喕酋；?1H-苯并咪唑苯并咪唑NHNH3COSONCH3OCH3CH3苯并咪唑苯并咪唑吡啶環(huán)吡啶環(huán)亞磺?；鶃喕酋；再|(zhì)：n1.水（水（-）n2.具有弱堿性和弱酸性，為兩性化具有弱堿性和弱酸性，為兩性化合物合物n3. S具有手性，藥用外消旋具有手性，藥用外消旋n4 在水溶液中不穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性在水溶液中不穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性水溶液中快速分解水溶液中快速分解5.機(jī)理：機(jī)理：抑制抑制H+/K+-ATP酶酶6.副作用小，耐受性好。臨床用途同副作用小，耐受性好。臨床用途同H2受體