繼續(xù)伊馬替尼治療對轉(zhuǎn)移性或不可手術的胃腸道間質(zhì)瘤患者安全有效

1、繼續(xù)伊馬替尼治療對轉(zhuǎn)移性或不可手繼續(xù)伊馬替尼治療對轉(zhuǎn)移性或不可手術的胃腸道間質(zhì)瘤患者安全有效術的胃腸道間質(zhì)瘤患者安全有效 蔣健蔣健 2014年01月內(nèi)容提綱研究背景研究背景1研究內(nèi)容研究內(nèi)容2研究結論研究結論3v目前從全世界范圍來看，胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的年發(fā)病率在10-20/100萬，這相當于20年前報道數(shù)據(jù)的23倍。這其中將近30%的患者無明顯臨床癥狀，而20%-30%的患者在初次診斷時就已經(jīng)合并了轉(zhuǎn)移病灶。盡管目前學者普遍認為，GIST與上皮來源的惡性腫瘤相比，其惡性程度低且預后好，但不可否認的是，復發(fā)轉(zhuǎn)移GIST仍然預后不佳，這是導致GIST患者死亡的最主要原因，應當?shù)玫街匾?胃腸

2、間質(zhì)瘤（GIST）v 是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤v 由突變的c-kit（CD117）或血小板源性生長因子受體a（PDCFRA）基因驅(qū)動v 組織學上多由梭形細胞（70%）、上皮樣細胞（20%）、偶或多形性細胞（10%），排列成束狀或彌漫狀圖像v 免疫組化檢測CD117(95%陽性)，DOG-1(98%陽性)研究背景原生型GIST具有C-kit或PDGFRA基因突變和干細胞因子受體KIT蛋白（CD117）或PDGFR（血小板衍生生長因子）表達的生物學特征 。 GIST分型野生型GIST是指占10%15%的GIST，未檢測到c-kit或PDGFRA突變，但卻高表達c-kit并表現(xiàn)出與GIST 一致

3、的臨床特征。實際上，野生型GIST是一大類散發(fā)突變而引起GIST的總稱。 研究背景免疫組化檢測局限性局限性GIST危險度的評估危險度的評估 手術適應證（1）對于腫瘤最大徑線超過2 cm的局限性GIST，原則上可行手術切除：而不能切除的局限性GIST，或臨界可切除.但切除風險較大或嚴重影響臟器功能者，宜先行術前藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術。（2）對于腫瘤最大徑線小于或等于2 cm的可疑局限性GIST，有癥狀者應進行手術 手術適應證（3）復發(fā)或轉(zhuǎn)移性）復發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST應區(qū)別對待應區(qū)別對待：未經(jīng)分子靶向藥物治療，但估計能完全切除且手術風險不大，可推薦藥未經(jīng)分子靶向藥物治療，但估計能完全切除且手

4、術風險不大，可推薦藥物治療或考慮手術切除全部病灶。物治療或考慮手術切除全部病灶。分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩(wěn)定的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩(wěn)定的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，估計在，估計在所有復發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術切除全部病灶。所有復發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術切除全部病灶。局限性進展的復發(fā)轉(zhuǎn)移性局限性進展的復發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，鑒于分子靶向藥物治療后總體控制比較，鑒于分子靶向藥物治療后總體控制比較滿意，常常只有單個或少數(shù)幾個病灶進展，可以考慮謹慎選擇全身情況滿意，常常只有單個或少數(shù)幾個病灶進展，可以考慮謹慎選擇全身情況良好的患者行手術切除。術中將

5、進展病灶切除，并盡可能切除更多的轉(zhuǎn)良好的患者行手術切除。術中將進展病灶切除，并盡可能切除更多的轉(zhuǎn)移灶，完成較為滿意的減瘤手術。移灶，完成較為滿意的減瘤手術。分子靶向藥物治療下廣泛性進展的復發(fā)轉(zhuǎn)移性分子靶向藥物治療下廣泛性進展的復發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，原則上不考慮手術，原則上不考慮手術治療。治療。姑息減瘤手術只限于患者能耐手術并預計手術能改善患者生活質(zhì)量的情姑息減瘤手術只限于患者能耐手術并預計手術能改善患者生活質(zhì)量的情況況。 對于復發(fā)及轉(zhuǎn)移GIST患者的治療，單純外科手術可能已遜色于靶向治療v 伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復發(fā)或不可切除GIST的一線治療藥物。B2222研究的長期隨訪結果提示伊馬替尼治療存在長期療

6、效，至疾病進展的中位時間為2年，中位總體生存期約為5年。v 舒尼替尼用于二線治療對伊馬替尼耐藥或難以耐受伊馬替尼不良反應的GIST患者v 瑞戈非尼（Regorafenib）被批準稱為伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗患者的三線治療方案。 分子靶向治療 v 雖然針對胃腸道間質(zhì)瘤患者的治療方案得到了一定改善，但是由于多克隆性病變所導致的疾病的進展仍然使得患者對標準的治療方案無效，表現(xiàn)為對酪氨酸激酶抑制劑治療的耐藥。對于這些患者而言，經(jīng)常會采用伊馬替尼再次進行治療，并且在很多治療指南中都推薦上述治療方案（通過）以延緩疾病的進展和減輕癥狀 。分子靶向治療 v 這一治療策略是基于無對照的研究結果，即在對于伊馬替

7、尼難治性患者中停用伊馬替尼治療會誘導急性癥狀的加重或癥狀的出現(xiàn)，在1F脫氧葡萄糖PET掃描中出現(xiàn)所謂的耀斑現(xiàn)象（如在先前處于休眠狀態(tài)的腫瘤病灶中出現(xiàn)代謝活動的增加）。然而，目前還沒有臨床隨機對照研究來系統(tǒng)性的評價在這種情況下再次使用伊馬替尼治療的有效性 。分子靶向治療 對于轉(zhuǎn)移性或不可經(jīng)手術治療的胃腸道間質(zhì)瘤患者而言，如果其接受了酪氨酸激酶抑制劑治療之后仍然出現(xiàn)病情進展的話，那么對于他們而言，其可接受的治療選擇近乎為零。 為了評估在上述患者人群中，再次應用伊馬替尼治療對疾病的控制效果，來自于韓國蔚山大學醫(yī)學院的Yoon-Koo Kang等進行了相關研究，并將其研究結果發(fā)表在Lancet Onc

8、ol的在線期刊上 。研究背景研究內(nèi)容目的方法結果結論目的 探討既往獲益于伊馬替尼治療但之后雖然仍然接受伊馬替尼和舒尼替尼治療仍然出現(xiàn)病情進展的患者再次使用伊馬替尼治療的有效性前瞻性、隨機、雙盲對照研究 病例滿足條件： 年齡在18歲及以上的成年人 既往從一線伊馬替尼治療中獲益（對初始治療的反應持續(xù)時間在6個月及以上，或者病情穩(wěn)定時間超過6個月） 但是之后即使在聯(lián)合了伊馬替尼和舒尼替尼治療后，其病情仍然出現(xiàn)進展受試者采集方法研究者將符合上述入組標準的受試者按照1:1的比例隨機分為2組，隨機化分組方法為采用中央電腦隨機生成的序列研究者根據(jù)患者既往所接受的治療方案和東部腫瘤協(xié)作組織（ECOG）一般狀態(tài)

9、分級對受試者進行分層，兩組受試者在接受最好的支持性治療的基礎上，一組受試者每日接受400mg伊馬替尼治療，另一組受試者則接受安慰劑治療 方法v在經(jīng)研究者判定病情出現(xiàn)進展之后，受試者可接受開放式標簽伊馬替尼治療。本研究的主要終點事件為無進展生存期，研究終點事件的判斷由外部的放射學家進行判斷（不知曉受試者所接受的治療方案）。研究者在至少接受過一個研究劑量的受試者中進行分析。 在2010年7月20日至2013年1月17日之間，研究者將41名受試者隨機納入了伊馬替尼組，另有40名受試者納入了安慰劑對照組。在經(jīng)過了為期5.2月的中位隨訪期之后，中位無進展生存期在伊馬替尼組和安慰劑組中分別為1.8月和0.9月，HR為0.46，差異具有顯著統(tǒng)計學意義 結果在屏蔽中心放射學審查預先設定的亞組分析表明，伊馬替尼在無進展生存率的好處被指出在所有亞組和入選患者的特征并沒有顯著影響伊馬替尼的療效 結果結果v在安慰劑組中有37名受試者在病情出現(xiàn)進展之后轉(zhuǎn)入了伊馬替尼組進行治療，3例患者未進入（2例未進展期即死亡，1例安慰劑病情無惡化）；其中8