腫瘤放射治療策略放射生物學(xué)基礎(chǔ)篇

1、關(guān)于腫瘤放射治療策略放射生物學(xué)基礎(chǔ)篇第一頁，共124頁幻燈片概概 述述 重要性：放射腫瘤學(xué)的三大基本支柱：腫瘤學(xué)、放射物理學(xué)、臨床放射生物學(xué)。 目的：提高腫瘤放射治療療效，減少正常組織損傷，延長患者生命和改善生活質(zhì)量。 意義：是放射腫瘤學(xué)家了解放射線治療腫瘤的生物學(xué)機制，以及從事有關(guān)研究的思想庫和試驗基地。第二頁，共124頁幻燈片放射生物學(xué)在放射治療中的作用 1.提供理論基礎(chǔ)：確認(rèn)放射線對腫瘤和正常組織的作用機制及受照射后生物體內(nèi)的反應(yīng)過程。（如DNA損傷修復(fù)、腫瘤乏氧細(xì)胞、再氧和及腫瘤干細(xì)胞的再群體化等生物效應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展過程和機制） 2.治療策略及驗證：臨床放射生物學(xué)研究的主要著眼點事研究

2、和測定物理吸收量與生物效應(yīng)的關(guān)系，配合臨床研究發(fā)展新的、特異性的放射治療方法（如超分割、加速分割等放療模式，乏氧細(xì)胞增敏劑等） 3.個體化放射治療方案的研究和設(shè)計：如放射抗拒的腫瘤可以通過加大分次劑量等措施使患者獲益。第三頁，共124頁幻燈片電離輻射對生物體的作用電離輻射的直接和間接作用 輻射的種類：電離輻射、非電離輻射第四頁，共124頁幻燈片電離輻射對生物體的作用生物效應(yīng) 輻射生物效應(yīng)的時間尺標(biāo) （三個過程） 1.物理吸收過程：在10-15秒內(nèi)結(jié)束。 2.化學(xué)過程：時間為10-3到10-5秒。 3.生物學(xué)影響：細(xì)胞死亡的時間需要數(shù)天到數(shù)月，輻射致癌作用需要數(shù)年，可遺傳的損傷需要數(shù)代才能觀察到

3、。第五頁，共124頁幻燈片電離輻射對生物體的作用生物效應(yīng)輻射生物效應(yīng)的時間尺標(biāo)圖第六頁，共124頁幻燈片電離輻射對生物體的作用生物效應(yīng) 電離輻射對任何生物體的照射都將啟動一系列的變化過程，大致可以分為三個階段： 1.物理階段（帶電粒子和構(gòu)成組織細(xì)胞的原子之間的相互作用） 2.化學(xué)階段（受損的原子和分子與其他細(xì)胞成分發(fā)生快速化學(xué)反應(yīng)的時期） 3.生物階段（所有的繼發(fā)過程）第七頁，共124頁幻燈片電離輻射對生物體的作用生物效應(yīng) 1.物理階段 概念：帶電粒子和構(gòu)成組織細(xì)胞的原子之間的相互作用時期。 作用方式：高速電子穿過DNA分子，與DNA分子的軌道電子相互作用，將其原子中的一些電子逐出（電離），并

4、使其原子或分子內(nèi)其他的電子進(jìn)入更高的能量水平（激發(fā)），當(dāng)能量足夠時導(dǎo)致級聯(lián)電離事件。 能量包：射線是由光子構(gòu)成，當(dāng)射線被生物物質(zhì)所吸收，則能量就會在組織和細(xì)胞中沉積下來，這種能量的沉積是以分散、不連續(xù)的能量包形式，非均勻性地被沉淀下來。第八頁，共124頁幻燈片電離輻射對生物體的作用生物效應(yīng) 能量包的意義： 例如：對一名70Kg的成人而言：4 Gy=67卡，這個能量如果以不同的方式作用于人體將會產(chǎn)生什么作用呢？ 1.轉(zhuǎn)化成熱量：代表體溫上升0.002C 2.以熱量的形式吸收：相當(dāng)于和一口熱咖啡 3.轉(zhuǎn)化成機械能做功：相當(dāng)于把人從地面舉起40cm所做的功。 4.轉(zhuǎn)換成射線：單次4Gy的射線全身照射

5、，在許多情況下將是致死的。第九頁，共124頁幻燈片電離輻射對生物體的作用生物效應(yīng) 射線的潛力是它的作用不在于所吸收的總能量的大小，而是在于單個能量包的大小。 熱能或機械能能量的吸收是均勻的，需要很大的能量才能使生物體產(chǎn)生損傷。 一束射線中的能量可被量子化為多個大的能量包，每個能量包的能量大到足以打斷化學(xué)鍵而最終引起一系列的生物學(xué)事件。 在光子的生物效應(yīng)中，如果光子能量超過124eV，就會使生物物質(zhì)發(fā)生電離。第十頁，共124頁幻燈片電離輻射對生物體的作用生物效應(yīng) 2.化學(xué)階段 概念：受損的原子和分子與其他細(xì)胞成分發(fā)生快速化學(xué)反應(yīng)的時期 作用方式：電離和激發(fā)導(dǎo)致化學(xué)鍵的斷裂和自由基的形成（即破損的

6、分子）。 此階段的特點：清除反應(yīng)之間的競爭，如滅活自由基的巰基化合物，以及導(dǎo)致生物學(xué)上重要分子穩(wěn)定化學(xué)變化的固定反應(yīng)。 自由基反應(yīng)在生物體受到照射后月1ms內(nèi)全部完成。第十一頁，共124頁幻燈片電離輻射對生物體的作用生物效應(yīng) 3.生物階段 概念：所有的繼發(fā)過程。 1.初始階段：開始是于殘存化學(xué)損傷作用的酶反應(yīng)，大量的損傷，如DNA損傷都會被成功的修復(fù)，極小部分不能修復(fù)的損傷最終將會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。（細(xì)胞死亡是需要一定的時間的，實際情況是小劑量的照射后細(xì)胞在死亡之前可以進(jìn)行幾次有絲分裂） 2.后繼階段： 早期反應(yīng)：由于干細(xì)胞被殺滅，使得正常組織在受照射后幾周或幾個月出現(xiàn)損傷表現(xiàn)（如皮膚黏膜破損、造

7、血系統(tǒng)損傷等）第十二頁，共124頁幻燈片電離輻射對生物體的作用生物效應(yīng) .晚期反應(yīng)：受照射的毛細(xì)血管擴張、各類軟組織或臟器纖維化等。 .繼發(fā)腫瘤：更晚的放射損傷表現(xiàn)是出現(xiàn)繼發(fā)腫瘤。第十三頁，共124頁幻燈片電離輻射對生物體的作用電離輻射的直接和間接作用 關(guān)鍵靶：DNA 電離輻射（射線/射線）對生物體的效應(yīng)，是通過其本身直接作用于細(xì)胞的關(guān)鍵靶DNA，或通過與細(xì)胞內(nèi)的其他原子或分子（特別是水）相互作用產(chǎn)生“自由基”，通過自由基的擴散到達(dá)細(xì)胞并損傷關(guān)鍵靶DNA（間接作用）。 自由基：是一種游離的原子或分子，外層攜帶不成對軌道電子。這種狀態(tài)的原子或分子具有高度的化學(xué)活性。 （在原子或分子中，軌道電子數(shù)

8、平衡則自旋配對的，從而可以使其化學(xué)性質(zhì)保持高度穩(wěn)定）第十四頁，共124頁幻燈片電離輻射對生物體的作用電離輻射的直接和間接作用 1.直接作用：如果入射的放射線直接引起DNA 損傷，稱為照射的直接作用。 2.間接作用：如果放射線通過對水的電離產(chǎn)生氫氧自由基（OH ），引起DNA損傷，稱為照射的間接作用。(據(jù)估算哺乳動物細(xì)胞內(nèi)X線所致DNA損傷的2/3是由OH 基引起的)。入射入射線光子線光子快速電子快速電子離子自由基離子自由基自由基自由基由化學(xué)鍵斷裂引起的化學(xué)變化由化學(xué)鍵斷裂引起的化學(xué)變化生物效應(yīng)生物效應(yīng)第十五頁，共124頁幻燈片電離輻射對生物體的作用電離輻射的直接和間接作用第十六頁，共124頁幻

9、燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)電離輻射的細(xì)胞效應(yīng) 1.輻射誘導(dǎo)的DNA損傷及修復(fù) 理論依據(jù)：有許多的研究證據(jù)顯示，DNA是引起一系列放射生物學(xué)效應(yīng)（包括細(xì)胞死亡、突變和致癌）的關(guān)鍵靶。 DNA是射線殺傷細(xì)胞的主要靶。 DNA的破壞，中斷了細(xì)胞分裂所必須的DNA復(fù)制過程。 DNA損傷主要為單鏈或雙鏈的斷裂，單鏈斷裂在一定條件下還可能修復(fù)，雙鏈斷裂則難以修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡第十七頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)電離輻射的細(xì)胞效應(yīng) 2.輻射致細(xì)胞死亡的概念 細(xì)胞的死亡是放射線對細(xì)胞的遺傳物質(zhì)和DNA造成不可修復(fù)的損傷所致。 從放射生物學(xué)觀點，對一個癌細(xì)胞來講，如果失去了無限增殖的能力，就意味著癌細(xì)胞的死亡，

10、因為細(xì)胞只有在不斷分裂的情況下才能生存下去。對于已分化不再增殖的細(xì)胞，只要喪失其功能便可認(rèn)為死亡。 放射治療的效果，主要是根據(jù)是否殘留具有無限增殖能力的細(xì)胞，而不是要求瘤體內(nèi)的細(xì)胞達(dá)到全部破壞。第十八頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)電離輻射的細(xì)胞效應(yīng) 3.輻射致細(xì)胞死亡機制 DNA是關(guān)鍵靶 靶學(xué)說 生物結(jié)構(gòu)內(nèi)存在對放射敏感的部分，稱之 為 “靶”，其損傷將引發(fā)某種生物效應(yīng)。 電離輻射以離子簇的形式撞擊靶區(qū)，擊中概率遵循泊松(Poisson)分布。 單次或多次擊中靶區(qū)可產(chǎn)生某種放射生物效應(yīng)，如大分子的失活或斷裂等第十九頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)電離輻射的細(xì)胞效應(yīng) 4.輻射所致的細(xì)胞

11、死亡的形式 .有絲分裂死亡：由于染色體的損傷，細(xì)胞在試圖進(jìn)行有絲分裂時死亡。（意味子代細(xì)胞的死亡） .凋亡：大多情況下是正常細(xì)胞的生理過程。作為輻射引起的細(xì)胞死亡形式之一，其具有高度的細(xì)胞類型依賴性。（淋巴細(xì)胞） .自嗜：是指細(xì)胞消化自己的部分包漿從而形成巨大分子和能量的過程。 .壞死：細(xì)胞在極端環(huán)境下突發(fā)的死亡。 .衰老：細(xì)胞永久喪失了分裂能力。第二十頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞放射存活曲線 細(xì)胞存活的定義細(xì)胞存活的定義：按照放射生物學(xué)的規(guī)定，鑒別細(xì)胞存活的唯一標(biāo)準(zhǔn)是，受照射后細(xì)胞是否保留無限增殖能力，即是否具有再繁殖完整性。 克隆源性細(xì)胞：在特定的環(huán)境下，存活細(xì)胞有能力形成超過

12、50個細(xì)胞的集落，這種細(xì)胞稱為克隆源性細(xì)胞。細(xì)胞數(shù)量達(dá)到5 0個以上表示已繁殖了5-6代 死亡細(xì)胞：凡是失去無限增殖能力，不能產(chǎn)生大量子代的細(xì)胞稱為死亡細(xì)胞。 細(xì)胞存活曲線細(xì)胞存活曲線：細(xì)胞存活曲線是定量描述輻射吸收劑量與細(xì)胞存活之間關(guān)系的曲線，在放射生物學(xué)研究中具有重要意義，是研究腫瘤細(xì)胞內(nèi)在放射敏感性的基礎(chǔ)。第二十一頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞放射存活曲線 細(xì)胞存活曲線的臨床意義 ：研究各種細(xì)胞生物效應(yīng)與放射劑量的定量關(guān)系。 細(xì)胞存活曲線的三大數(shù)學(xué)模型： .單靶單擊模型指數(shù)存活曲線 .多靶單擊模型 .線性二次模型非指數(shù)存活曲線第二十二頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞放射

13、存活曲線第二十三頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞放射存活曲線 單靶單擊模型（S=exp(-D/D0)） 此模型假設(shè)細(xì)胞內(nèi)只有1個靶，只要一次擊中這1個靶，細(xì)胞就會死亡。 從公式可知, 當(dāng)劑量D=D0時, 上式的值為 S=exp(-D/D0)=exp(-1)=0.368 因此, D0（平均致死劑量）也可理解為使細(xì)胞存活率達(dá)到36.8%時所需的照射劑量, 這個劑量可簡明地作為細(xì)胞（細(xì)菌或病毒等）對射線敏感性的一個指標(biāo)。 一般來說, 此模型適用于描述由高LET電離輻射如（粒子）所致細(xì)胞存活率曲線。第二十四頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞放射存活曲線 多靶單擊模型(SF=1-（1- e

14、-kD）N) 此模型假設(shè)細(xì)胞內(nèi)有N個靶，每個靶都相同，只有所有靶都失活，細(xì)胞才死亡，而每個靶的失活只需一次擊中。 公式 SF=1-（1- e-kD）N e為自然對數(shù)的底，k是與射線的質(zhì)及細(xì)胞敏感性有關(guān)的常數(shù)，D為細(xì)胞所受的照射劑量。第二十五頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞放射存活曲線 用該模型繪制的存活曲線表現(xiàn)為： 在低劑量區(qū)，出現(xiàn)一個緩慢下降的肩區(qū)（shoulder）（因亞致死損傷累積的關(guān)系） 在高劑量區(qū)，曲線近似直線，細(xì)胞呈指數(shù)性死亡，有些細(xì)胞存活曲線始終沒有指數(shù)性死亡的直線部分。第二十六頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞放射存活曲線 單靶單擊模型 多靶單擊模型第二十七頁，共

15、124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞放射存活曲線多靶單擊模型的特點是有多個生物學(xué)參數(shù)： D1 ( (初始斜率初始斜率) )：細(xì)胞存活曲線的初始部分。是將存活細(xì)胞數(shù)目降至照射前數(shù)目的37%所需的射線劑量。表示受照射細(xì)胞在低劑量范圍的放射敏感性。 D0 ( (最終斜率最終斜率) )：是指細(xì)胞存活從0.1下降到0.037或從0.01下降到0.0037所需的劑量，亦稱為平均致死劑量平均致死劑量。表示受照射細(xì)胞在高劑量區(qū)的放射敏感性。 D0值越大，細(xì)胞對放射越抗拒。第二十八頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞放射存活曲線Dq ( (準(zhǔn)域劑量準(zhǔn)域劑量) )：是指肩區(qū)的寬度，將細(xì)胞存活曲線直線部分延長，與

16、通過存活率為1的橫軸相交點的劑量。表示亞致死損傷的修復(fù)能力， D q值越大，說明造成細(xì)胞指數(shù)性死亡所需的劑量越大。N ( (外推數(shù)外推數(shù)) )：是指細(xì)胞內(nèi)所含放射敏感區(qū)域數(shù)，即靶數(shù)。(因隨實驗條件改變而有較大幅度的變化，與實際情況不符，現(xiàn)已少用)第二十九頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞放射存活曲線 線性二次模型（亦稱L-Q模型） 數(shù)學(xué)模式：e-(d+d)S為細(xì)胞存活率；d為單次照射劑量； 值代表線性效應(yīng)，即指細(xì)胞存活曲線的初始斜率，決定低劑 量照射下?lián)p傷的程度； 值代表平方效應(yīng)，它的貢獻(xiàn)隨劑量增加而加大。 當(dāng)線性部分和平方部分對殺滅細(xì)胞的貢獻(xiàn)相等時，其照射劑量等于和的比值，即/。第三十

17、頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞放射存活曲線 根據(jù)細(xì)胞存活曲線推導(dǎo)得出： S =e -n (d +d2) 公式兩邊取自然對數(shù)得出：-lnS= n(d +d2) -lnS代表放射線的生物效應(yīng)，用“E”表示，則為：E= n(d +d2) E：生物效應(yīng)；n：照射次數(shù)；d：分次劑量第三十一頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞放射存活曲線描述了組織生物效應(yīng)與分次照射及劑量之間的關(guān)系預(yù)測不同劑量分割方式的生物效應(yīng)進(jìn)行不同劑量分割方式的等效轉(zhuǎn)換 n1(d1 +d12)= n2(d2 +d22)不同組織射線照射后反應(yīng)不同。根據(jù)細(xì)胞增殖動力學(xué)和/比值將正常組織分成早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織。早反應(yīng)組織：

18、早反應(yīng)組織：指機體內(nèi)分裂、增殖活躍并對放射線早期反應(yīng)強烈的組織，如上皮、黏膜、造血組織、精原細(xì)胞等；(包括大多數(shù)腫瘤組織)晚反應(yīng)組織：晚反應(yīng)組織：指機體內(nèi)無再增殖能力，損傷后僅以修復(fù)代償其功能的細(xì)胞組織，如脊髓、腎、肺、肝、結(jié)締組織等。第三十二頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞放射存活曲線該模型假定輻射引起的細(xì)胞死亡由以下兩種方式組成，一種方式為射線一次擊中兩條鏈，其生物效應(yīng)與照射劑量成比例，以d表示；另一種方式為射線分別擊中兩條鏈，其生物效應(yīng)與照射劑量的平方成比例，以d2表示。用該模型合成的曲線特點是呈連續(xù)彎曲的曲線，沒有一個斜率不變的末尾指數(shù)區(qū)域。該模型只有該模型只有2個可以調(diào)整的系

19、數(shù)，即個可以調(diào)整的系數(shù)，即、。不同組織的/值是不一樣的，一個特定組織的/值意味著在這個劑量值，單擊所產(chǎn)生的生物效應(yīng)與雙擊所產(chǎn)生的生物效應(yīng)相同。/值一般不受所選擇的生物效應(yīng)水平的影響，并且能反映早期反應(yīng)組織、晚期反應(yīng)組織以及腫瘤對劑量反應(yīng)性的差別。第三十三頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞放射存活曲線 意義：L-Q模型對臨床放射治療的主要貢獻(xiàn)是，它把實驗室有關(guān)細(xì)胞和組織分次劑量效應(yīng)研究的成果與臨床有機地結(jié)合起來。它分別考慮早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)組織對分次劑量和治療總時間的不同反應(yīng)。研究表明，晚期反應(yīng)組織的曲線較早期反應(yīng)組織的曲線更陡。癌組織類似于早期反應(yīng)組織，當(dāng)分割劑量減少（如每次1.2Gy）

20、，而給予相當(dāng)增殖快的組織所能耐受的劑量時，則晚期反應(yīng)組織就可以得到保護，這成為超分割放射治療優(yōu)于常規(guī)放射治療的原因之一。第三十四頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞放射存活曲線線性二次模型第三十五頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞周期時相與放射敏感性 細(xì)胞周期：兩次有效的有絲分裂之間的時間，稱為有絲分裂周期時間（mitotic-cycle time），通常叫做細(xì)胞周期時間。 細(xì)胞周期時間分裂期（M期）間期；間期又包括DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）。 普通光學(xué)顯微鏡只能觀測到M期，其它時相無法區(qū)分。第三十六頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)

21、胞周期時相與放射敏感性 細(xì)胞周期時相示意圖第三十七頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞周期時相與放射敏感性第三十八頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞周期時相與放射敏感性 腫瘤內(nèi)細(xì)胞放射敏感性的差異腫瘤內(nèi)細(xì)胞腫瘤內(nèi)細(xì)胞234分裂增殖期細(xì)胞分裂增殖期細(xì)胞靜止期靜止期細(xì)胞細(xì)胞無增殖能力無增殖能力的細(xì)胞的細(xì)胞破碎細(xì)破碎細(xì)胞胞1靜止的細(xì)胞比增殖周期內(nèi)的細(xì)胞抗拒靜止的細(xì)胞比增殖周期內(nèi)的細(xì)胞抗拒增殖周期內(nèi)不同時相的細(xì)胞敏感性不同增殖周期內(nèi)不同時相的細(xì)胞敏感性不同第三十九頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞周期時相與放射敏感性 概括： .有絲分裂的細(xì)胞或接近有絲分裂的細(xì)胞是放射最敏感的細(xì)胞 .晚

22、S期的細(xì)胞通常具有較大的放射抗拒性 .若G1期相對較長，G1早期細(xì)胞表現(xiàn)相對放射抗拒，其后逐漸敏感，G1末期相對更敏感 .G2期細(xì)胞通常較敏感，其敏感性與M期的細(xì)胞相似增殖期細(xì)胞（P細(xì)胞）靜止期細(xì)胞（Q細(xì)胞） M/G2期G1期S期G0期 原因：分裂期DNA明顯增多第四十頁，共124頁幻燈片放射線的細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞周期時相與放射敏感性細(xì)胞周期時相效應(yīng)在放射治療中的意義. 對非同步化細(xì)胞進(jìn)行單次放射線照射，不同時相細(xì)胞放射敏感性不同。 .敏感細(xì)胞被殺滅，一次照射后總效應(yīng)是細(xì)胞群體的同步化。 .留下來的細(xì)胞處于對射線相對耐受的時相，分次照射之間，細(xì)胞通過周期進(jìn)入更敏感的時相（再分布），增加了分次放療方案

23、中以后照射的放射敏感性。 第四十一頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)腫瘤的增殖動力學(xué)1.腫瘤的細(xì)胞動力學(xué)層次腫瘤的惡性細(xì)胞根據(jù)其增殖動力學(xué)特點，可分為四個層次:.第一層次：由活躍分裂的細(xì)胞組成，是腫瘤體積增長的主要來源。（這個層次的細(xì)胞又稱為P細(xì)胞或是增殖細(xì)胞）.第二層次：由靜止或G0期細(xì)胞組成。（G0層次的細(xì)胞可再次進(jìn)入細(xì)胞周期，有些G0細(xì)胞可能是克隆源性的，是危險的，須在治療中消滅）.第三層次：由分化的終末細(xì)胞組成，終末分化細(xì)胞不再具有分裂能力。（對患者已沒有什么危險）.第四層次：由已經(jīng)死亡及正在死亡的細(xì)胞構(gòu)成。第四十二頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)腫瘤的增殖動力學(xué) 2.腫瘤的生長

24、速度 腫瘤患者整個疾病的進(jìn)程在很大程度上依賴于原發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤的生長速度。 在治療不成功的患者中，復(fù)發(fā)的速度和患者的存活時間，與腫瘤生長速度有關(guān)。 幾個重要參數(shù)： .腫瘤體積倍增時間 .潛在倍增時間（理論參數(shù)，即在沒有細(xì)胞丟失的情況下，腫瘤細(xì)胞群體增加一倍所需要的時間） .細(xì)胞丟失因子第四十三頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)腫瘤的增殖動力學(xué)倍增時間（doubling time, TD）定義：人體腫瘤體積增加一倍所需要的時間。長短：4天1年（中位3個月）腫瘤潛在倍增時間（potential doubling time,Tpot）定義：假定沒有細(xì)胞丟失的情況下，細(xì)胞數(shù)增加一倍所需要的時間 細(xì)胞周

25、期時間（ TC ） 定義：兩次分裂結(jié)束的時間間隔 長短：15小時大于100小時（平均2.3天） 生長分?jǐn)?shù)（GF） 腫瘤內(nèi)處于增殖周期的細(xì)胞數(shù)與總細(xì)胞數(shù)的比例第四十四頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)腫瘤的增殖動力學(xué)腫瘤體積倍增時間（Td）：是描述腫瘤生長速度的重要參數(shù)。（三個重要因素所決定）.細(xì)胞周期時間（TC） .生長比例（GF） .細(xì)胞丟失率人類腫瘤的典型動力學(xué)參數(shù) 第四十五頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)腫瘤的增殖動力學(xué) 3.腫瘤的指數(shù)性和非指數(shù)性生長 指數(shù)生長：是指腫瘤在相等的時間間隔內(nèi)以一個恒定的比例增加。 非指數(shù)生長：如果增加細(xì)胞丟失率、延長細(xì)胞周期時間、降低生長比例，都會導(dǎo)

26、致腫瘤的非指數(shù)生長。 腫瘤體積的對數(shù)隨時間呈線性生長，這是最簡單的生長模式，理論上必需滿足：所有細(xì)胞均在增殖，并且沒有細(xì)胞丟失，也就是說腫瘤倍增時間等于細(xì)胞周期時間。實際上腫瘤生長的倍增時間要長于細(xì)胞周期時間，因為存在細(xì)胞丟失和去周期化，腫瘤生長是非指數(shù)性的。第四十六頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)腫瘤的增殖動力學(xué)細(xì)胞丟失的丟失方式：營養(yǎng)不良、血供差、腫瘤壞死細(xì)胞分化：不能再分裂，最終衰老死亡分裂死亡：分裂障礙、異常或子細(xì)胞不存活轉(zhuǎn)移： 脫落排泄：營養(yǎng)不良營養(yǎng)不良壞死壞死分裂死亡分裂死亡細(xì)胞脫落細(xì)胞脫落細(xì)胞分化細(xì)胞分化 轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移第四十七頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)腫瘤的增殖動力學(xué)

27、3.人體腫瘤的生長速度 原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移造、不同類腫瘤，不同病例類型腫瘤，不同宿主以及生長在同一宿主的不同部位，人體腫瘤體積倍增時間均不相同，時間范圍非常寬 腫瘤患者的疾病進(jìn)程依賴于腫瘤的生長速度和治療的有效性。 第四十八頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)腫瘤的增殖動力學(xué)第四十九頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)正常組織及器官的放射反應(yīng)概述：相對于腫瘤組織而言，正常組織細(xì)胞的增殖是有規(guī)律的，細(xì)胞的增殖是受控制的。成人組織正常狀態(tài)下細(xì)胞繁殖和細(xì)胞丟失是平衡的，更新快的細(xì)胞（腸粘膜上皮細(xì)胞）被稱為轉(zhuǎn)化組織或結(jié)構(gòu)等級制約組織，細(xì)胞丟失因子是1；而有絲分裂后組織（神經(jīng)細(xì)胞），細(xì)胞丟失因子是0。 正常組

28、織細(xì)胞之間形成復(fù)雜結(jié)構(gòu)，細(xì)胞的生死維持著精確的平衡，使機體的組織結(jié)構(gòu)及構(gòu)成組織的細(xì)胞保持在穩(wěn)定狀態(tài)。第五十頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)正常組織及器官的放射反應(yīng) 1.正常組織細(xì)胞的分化層次 結(jié)構(gòu)等級制約組織：這種組織中干細(xì)胞群、擴增細(xì)胞群、功能細(xì)胞群之間有清楚的界限 靈活組織：特點是細(xì)胞層次間沒有明顯界限，其中至少有一部分功能性細(xì)胞具有自我更新能力。 結(jié)構(gòu)等級制約組織 靈活組織 干細(xì)胞（自我更新）前體細(xì)胞（擴增）成熟細(xì)胞（功能）干細(xì)胞成熟細(xì)胞（功能）第五十一頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)正常組織及器官的放射反應(yīng)結(jié)構(gòu)等級制約組織干細(xì)胞: 指可以分裂很多次并形成有一定分化特征的可辨認(rèn)的

29、干細(xì)胞和即將分化的細(xì)胞。干細(xì)胞具有自我繁殖能力，它能避開細(xì)胞分裂與細(xì)胞分化之間的聯(lián)系。而其他細(xì)胞在每次有絲分裂后就會失去部分分化潛能而最終分化成不分裂的功能性細(xì)胞。干細(xì)胞大部分處于G0期，受到刺激后很快進(jìn)入細(xì)胞周期。分化或功能細(xì)胞： 是與干細(xì)胞完全不同的另一層的細(xì)胞（如血液循環(huán)中的粒細(xì)胞和小腸粘膜絨毛細(xì)胞），這些細(xì)胞沒有分裂能力，最終衰老死亡。 正在成熟的細(xì)胞：在干細(xì)胞和分化的功能細(xì)胞之間存在著一個由正在成熟細(xì)胞組成的中間層次。分化的干細(xì)胞后代在分化進(jìn)程中倍增，如骨髓中的幼紅細(xì)胞和成熟粒細(xì)胞。第五十二頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)正常組織及器官的放射反應(yīng) 2.早期組織和晚期反應(yīng)組織概念：

30、根據(jù)正常組織不同的生物學(xué)特性及對電離輻射的不同反應(yīng)，將正常組織分為：早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織，目的是為了進(jìn)行生物劑量的等效換算。 .早反應(yīng)組織特點：細(xì)胞更新快，照射后的損傷很快就表現(xiàn)出來；a/比值高（8-10）；損傷后以活躍的細(xì)胞增殖來維持細(xì)胞數(shù)量進(jìn)而使損傷得到恢復(fù)。 .晚反應(yīng)組織的特點：組織中細(xì)胞群體更新很慢（如神經(jīng)組織）；損傷很晚才表現(xiàn)出來；a/比值低（2-3）。損傷后往往需要臨近結(jié)構(gòu)其它組織細(xì)胞來修復(fù)。 第五十三頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)正常組織及器官的放射反應(yīng) 3.早、晚反應(yīng)組織與分次放療：兩種組織在分次效應(yīng)上存在差別，晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對分次劑量變化更敏感。加大分次劑量晚

31、反應(yīng)組織損傷加重，當(dāng)分次劑量大于2Gy時，晚期并發(fā)癥明顯增加。 4.早、晚反應(yīng)組織與治療時間：由于晚反應(yīng)組織更新慢，放療期間不發(fā)生代償性增殖，因此對治療時間變化不敏感，縮短治療時間會增加對腫瘤細(xì)胞的殺滅，但不會增加晚期并發(fā)癥。早反應(yīng)組織對治療時間反應(yīng)敏感，縮短治療時間早反應(yīng)組織損傷加重。早反應(yīng)組織對射線的反應(yīng)類似于腫瘤組織。第五十四頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)正常組織及器官的放射反應(yīng) 5.早期和晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機制 早期和晚期放射反應(yīng)的區(qū)別是：早期反應(yīng)發(fā)生在照射期間或治療以后的最初幾天或幾周；而晚期放射反應(yīng)則延遲數(shù)月或數(shù)年后才表現(xiàn)出來。 .早期放射反應(yīng)的發(fā)生機制：反應(yīng)的發(fā)生由等級制約

32、系統(tǒng)產(chǎn)生，反應(yīng)發(fā)生時間取決于分化了的功能細(xì)胞的壽命，反應(yīng)的嚴(yán)重程度反映了死亡與干細(xì)胞再生之間的平衡。 后果性晚期綜合征：是指，如果治療結(jié)束時存活干細(xì)胞數(shù)低于組織有效恢復(fù)所需的水平則早期反應(yīng)可作為慢性損傷保持下去，此種情況即被稱為“后果性晚期綜合征”。第五十五頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)正常組織及器官的放射反應(yīng) .晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機制(經(jīng)典及分子機制) 經(jīng)典概念：晚期反應(yīng)是指實質(zhì)細(xì)胞耗竭后無力再生而最終導(dǎo)致的纖維化。 分子機制：靶細(xì)胞受到照射后，由于它是多細(xì)胞的，因此導(dǎo)致細(xì)胞因子級聯(lián)效應(yīng)的產(chǎn)生，是細(xì)胞得以恢復(fù)和表達(dá)晚期效應(yīng)信息的擴增載體。 目前認(rèn)為:受照射后由于細(xì)胞因子和生長因子所介導(dǎo)

33、的各種細(xì)胞群之間的相互作用，最終導(dǎo)致了晚期放射損傷形成。細(xì)胞因子和生長因子的識別是一個即刻時間的過程，同時也是雙向的，提示某些細(xì)胞因子結(jié)合物的抑制或擴增最終將決定臨床事件的過程。死亡的靶細(xì)胞決定臨床過程的方向，但存活細(xì)胞通過細(xì)胞因子的級聯(lián)效應(yīng)決定晚期可觀察到的臨床表現(xiàn)。第五十六頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)正常組織及器官的放射反應(yīng) 正常組織及器官的放射效應(yīng) .對于早反應(yīng)組織而言，靶細(xì)胞的特征清楚，相反晚反應(yīng)組織潛伏期較長。有些組織同時存在早期、晚期反應(yīng)發(fā)生機制。 .早、晚反應(yīng)組織的區(qū)分對腫瘤治療意義重大，早期損傷治療期間即可觀察到，治療期間對劑量進(jìn)行調(diào)整，以保持有足夠的干細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)。晚

34、反應(yīng)組織損傷表現(xiàn)較晚，多沒有足夠的干細(xì)胞來修復(fù)，取代以纖維化瘢痕，可產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。第五十七頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)正常組織及器官的放射反應(yīng) 早反應(yīng)組織和大多數(shù)腫瘤的/值大(10Gy左右)；晚反應(yīng)組織的/值小(約23Gy)。 早、晚反應(yīng)組織對不同分次照射的反應(yīng)不同。 晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織有較大的修復(fù)能力，分次劑量對晚反應(yīng)組織的影響比早反應(yīng)組織大，因此，大分次劑量對晚反應(yīng)組織更為有害。第五十八頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)正常組織及器官的放射反應(yīng)不同單次劑量與等效常規(guī)分割劑量對照不同單次劑量與等效常規(guī)分割劑量對照*常規(guī)分割：2Gy/次，5次/周單次量(Gy)0.51.02.

35、05.01015203040/=2Gy0.31 0.75 2.00 8.80 30.0 63.8111240420/=10Gy0.44 0.92 2.00 6.30 16.7 31.3 50.0100166第五十九頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)正常組織及器官的放射反應(yīng)正常組織的體積效應(yīng) .組織結(jié)構(gòu)耐受，結(jié)構(gòu)性組織耐受取決于細(xì)胞的放射敏感性以及內(nèi)在限定體積內(nèi)使成熟細(xì)胞群保持臨界水平以上的干細(xì)胞活力。 .功能性耐受，功能性耐受取決于作為一個整體的器官是否能耐受繼續(xù)行使功能。 .受照射體積對臨床耐受性可能有重要決定性，存在著一個受照射的閾值體積。第六十頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)正常組

36、織及器官的放射反應(yīng) 放射治療中的耐受性的概念，統(tǒng)計某一劑量照射產(chǎn)生損傷的概率，一般小于5被認(rèn)為是小概率時間，但存在個體差異。理論上要求早期放射反應(yīng)可以耐受，晚期放射損傷應(yīng)該避免，尤其是限制器官。 串型器官 (以脊髓為例) 受照長度 橫截面范圍 不均勻劑量分布可否接受 估計生物學(xué)效應(yīng) 并型器官 (以肺為例) 肺照射體積 劑量部位 肺功能狀態(tài)第六十一頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)正常組織及器官的放射反應(yīng)器 官損 傷TD5/5TD50/5照射范圍皮膚 潰瘍、嚴(yán)重纖維化55007000100cm2口腔黏膜 潰瘍、黏膜發(fā)炎6000750050cm2唾液腺 萎縮、口腔干燥5000700050cm2胃

37、 潰瘍、穿孔、出血45005500100cm2小腸 潰瘍、穿孔、出血50006500100cm2肝臟 急、慢性肝炎25004000全肝腎臟 急、慢性腎炎20002500全腎肺 急、慢性肺炎30003500100cm2心臟 心包炎、全心炎4500550060%脊髓 梗死、壞死4500550010cm腦 梗死、壞死60007000全腦睪丸 永久不育100400整個睪丸卵巢 永久不育200-300625-1200整個卵巢晶體 白內(nèi)障5001200整個晶體肌肉 萎縮60008000整塊肌肉大血管 硬化80001000010cm2正常組織耐受量正常組織耐受量 (cGy)第六十二頁，共124頁幻燈片腫瘤的

38、放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 臨床放射治療醫(yī)生在設(shè)計分次治療方案時，應(yīng)注意把握兩個要點： .生物學(xué)的合理性 .處方劑量設(shè)定的科學(xué)性 分次放射治療的理論基礎(chǔ)： .細(xì)胞放射損傷的修復(fù) .周期內(nèi)細(xì)胞的再分布 .氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞的再氧合 .再群體化第六十三頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 細(xì)胞放射損傷的修復(fù) 致死性損傷(lethal damage, LD)：在任何情況下都不能使細(xì)胞修復(fù)的損傷。 亞致死性損傷(sublethal damage, SLD)：照射后經(jīng)過一定時間能完全修復(fù)的損傷。(DNA單鏈斷裂) 潛在致死性損傷(potential lethal damage,PL

39、D)：受照射后在一定條件下可以修復(fù)的損傷。(DNA雙鏈斷裂)第六十四頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 分次照射后的組織反應(yīng)分次照射后的組織反應(yīng) 4個個“R” 亞致死損傷修復(fù)(repair of sublethal damage) 再群體化(repopulation) 細(xì)胞周期時相再分布(redistribution within the cell cycle) 腫瘤乏氧細(xì)胞再氧合(reoxygenation)第六十五頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 亞致死性損傷的修復(fù) (SLDR)潛在致死性損傷的修復(fù) (PLDR)射線的性質(zhì)：低LET射線有 SL

40、DR 及PLDR劑量率：劑量率高修復(fù)差氧效應(yīng)：處于乏氧狀態(tài)的細(xì)胞修復(fù)能力強細(xì)胞所處周期時相：S期存活曲線肩區(qū)最大其他：輻射增敏劑和防護劑、加熱早反應(yīng)組織受輻射損傷后，主要通過子代細(xì)胞的不斷增值來彌補放療損傷。（腫瘤的放射反應(yīng)類似早反應(yīng)組織）晚反應(yīng)組織受輻射損傷后，因為很少或沒有細(xì)胞增值能力，主要通過亞致死性損傷修復(fù)來抵御放療損傷。第六十六頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 分次劑量的大小對正常組織和腫瘤的放射性損傷是有著不同影響的 /參數(shù)值反應(yīng)了組織的修復(fù)能力 /值小的組織修復(fù)亞致死損傷的能力較強，反之則修復(fù)能力較弱。 早反應(yīng)組織的/值較高，細(xì)胞存活曲線的肩區(qū)較窄，當(dāng)分割

41、劑量變小時進(jìn)入晚反應(yīng)組織的肩區(qū)時，早反應(yīng)組織仍處于指數(shù)殺滅區(qū)。 結(jié)論：對于晚反應(yīng)組織，使用較小的分割劑量有利于保護組織，或是提高放射耐受性。第六十七頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ)亞致死性損傷修復(fù)的臨床意義：分次照射的主要目的是保護正常組織，但亦使部分腫瘤組織亞致死損傷得到修復(fù)。早反應(yīng)組織及腫瘤組織修復(fù)的主要方式是增殖，亞致死損傷修復(fù)作用較小。晚反應(yīng)組織的修復(fù)能力較強，且?guī)缀醪淮嬖诩?xì)胞的再增殖，亞致死損傷修復(fù)對其至關(guān)重要。分次劑量減低或照射次數(shù)增加，對晚反應(yīng)組織具有“保護”作用。大分割劑量對晚反應(yīng)組織更為有害。較小的分次劑量會獲得較好的治療增益。為保證晚反應(yīng)組織亞致死損

42、傷完全修復(fù)，兩次照射之間要留有充足的時間間隔 (6小時)。第六十八頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 分次照射后的組織反應(yīng)分次照射后的組織反應(yīng) 4個個“R” 亞致死損傷修復(fù)(repair of sublethal damage) 再群體化(repopulation) 細(xì)胞周期時相再分布(redistribution within the cell cycle) 腫瘤乏氧細(xì)胞再氧合(reoxygenation)第六十九頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 再群體化再群體化(再增殖再增殖) 概念：組織損傷后，干細(xì)胞及子代細(xì)胞在機體調(diào)節(jié)機制作用下，增殖、分化

43、、恢復(fù)組織原來形態(tài)的過程，稱為再群體化。 為早反應(yīng)組織和腫瘤組織，對放射性損傷的主要修復(fù)方式。 臨床意義： 對早反應(yīng)的正常組織而言，有利于放射損傷的修復(fù)。（急性放療反應(yīng)在放療的后期逐漸減輕） 對腫瘤組織而言，則產(chǎn)生了更多的腫瘤細(xì)胞，需要更多的劑量來殺滅它們。（不利于腫瘤控制）第七十頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 分次照射后的組織反應(yīng)分次照射后的組織反應(yīng) 4個個“R” 亞致死損傷修復(fù)(repair of sublethal damage) 再群體化(repopulation) 細(xì)胞周期時相再分布(redistribution within the cell cycle)

44、 腫瘤乏氧細(xì)胞再氧合(reoxygenation)第七十一頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 細(xì)胞周期時相再分布 分次照射后，處于敏感時相的腫瘤細(xì)胞群損傷最重乃至死亡，殘留細(xì)胞部分出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞周期的再分布。隨時間推移處于細(xì)胞周期中敏感時相(G2-M期)的細(xì)胞比例增大。 因此，腫瘤細(xì)胞周期的再分布起到“自身增敏”作用。 腫瘤組織輻射損傷后，殘存細(xì)胞加速再增殖，G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。第七十二頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué)腫瘤內(nèi)細(xì)胞腫瘤內(nèi)細(xì)胞234分裂增殖期細(xì)胞分裂增殖期細(xì)胞靜止期靜止期細(xì)胞細(xì)胞 (G0)無增殖能力無增殖能力的細(xì)胞

45、的細(xì)胞破碎細(xì)破碎細(xì)胞胞1S期期G2期期M期期G1期期增殖期細(xì)胞靜止期細(xì)胞 M/G2期G1期S期G0期第七十三頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 分次照射后的組織反應(yīng)分次照射后的組織反應(yīng) 4個個“R” 亞致死損傷修復(fù)(repair of sublethal damage) 再群體化(repopulation) 細(xì)胞周期時相再分布(redistribution within the cell cycle) 腫瘤乏氧細(xì)胞再氧合(reoxygenation)第七十四頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 腫瘤乏氧細(xì)胞再氧合 分次照射中，由于腫瘤體積縮小，乏氧細(xì)胞

46、變得接近血管，使供血供氧改善。 腫瘤乏氧細(xì)胞的再氧合對提高放射治療增益比有益。 腫瘤細(xì)胞照射后再氧合時間大多數(shù)在6-24小時內(nèi)完成。第七十五頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 氧效應(yīng)：目前常用的射線，包括60CO的線和加速器高能線，都是低LET射線，細(xì)胞受到此類射線照射后的損傷與氧的存在密切相關(guān)，氧的存在使得放射損傷加重的現(xiàn)象稱為“氧效應(yīng)”。 氧增強比（OER）：表示氧增強放射效應(yīng)的程度，其定義為在無氧狀態(tài)下達(dá)到同等生物效應(yīng)所需的劑量之比。 氧在自由基水平其作用：在有氧的情況下，則氧與有機自由基R 作用產(chǎn)生RO2，這種有機過氧基是靶物質(zhì)損傷不可逆的形式。 可以認(rèn)為氧對放療

47、損傷起“固定”作用。第七十六頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ)“4R”原理小結(jié) 1.后期反應(yīng)組織對分割劑量的變化早期反應(yīng)組織更敏感，修復(fù)亞致死損傷的時間也較長 2.早期反應(yīng)組織和腫瘤都有很強的再增殖能力，但是前者的加速再增殖發(fā)生得更早，峰值更高。 3.在分次放療期間，細(xì)胞周期時相的再分布對快速增殖的組織有增敏作用， 4.分次放療期間，乏氧細(xì)胞再氧和是迅速的，起到腫瘤自身增敏作用。 分次放療的原則：放療所需總劑量應(yīng)在盡可能短的總時間內(nèi)給予，每次使用最小實用劑量。第七十七頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 時間劑量分次關(guān)系晚反應(yīng)組織受照后多以亞致死損傷修

48、復(fù)補充細(xì)胞丟失，而早反應(yīng)組織則以再增殖方式補充細(xì)胞丟失；晚反應(yīng)組織受單次劑量影響大，故多分次每次小劑量有利于保護晚反應(yīng)正常組織；常規(guī)分割治療中，受照組織再氧合速度快于二次分割的時間間隔；早反應(yīng)組織有很大的增殖能力，加速放療能較好地控制早反應(yīng)腫瘤組織的增殖；常規(guī)分割中，如出現(xiàn)停照情況，則會發(fā)生腫瘤細(xì)胞的加速再增殖；總劑量相同，治療時間延長，腫瘤控制率降低。第七十八頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 治療比 ( TR) 放療方案的設(shè)計原則是：最大限度地控制腫瘤，同時將并發(fā)癥降至最低。(尋求劑量的平衡點) 臨床上常用治療增益系數(shù) ( TGF) 表達(dá)某治療方案的臨床可行性（TGF

49、必須1，值愈大愈好。）TGF = 同一治療手段對正常組織的影響 某治療手段對腫瘤的影響TR = 正常組織耐受量正常組織耐受量腫瘤放射致死量腫瘤放射致死量第七十九頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ)第八十頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ)第八十一頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 腫瘤控制概率（TCP）與劑量的關(guān)系 劑量級別 亞臨床病灶（臨床甚至顯微鏡都難以發(fā)現(xiàn)的病灶）：4550Gy控制90的病灶 顯微鏡下微小病灶，手術(shù)邊緣殘留：6065Gy 臨床可見/可觸及的病灶：65Gy以上 109的腫瘤需要62Gy才能殺滅第八十二頁，共124

50、頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 1.放射敏感性VS放射治愈性： 放射敏感性是指腫瘤對放射的反應(yīng)，即照射后腫瘤縮小的程度及速度。 腫瘤的放射敏感性取決于它們的組織來源、分化程度、腫瘤的大體類型及病人的一般狀況。 放射可治愈性是指在腫瘤的原發(fā)部位或區(qū)域把腫瘤清除掉。 放射敏感性與放射可治愈性之間無明顯相關(guān)性，一個腫瘤可能放射敏感但不能治愈，或反之。第八十三頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 大多數(shù)腫瘤屬于早反應(yīng)組織根據(jù)腫瘤組織受到射線照射后的反應(yīng)程度，依敏感性將腫瘤分為三類： 放射敏感腫瘤：惡性淋巴瘤、白血病、精原細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤等（ 3040Gy ） 放射中

51、度敏感的腫瘤：鱗癌和腺癌（ 6070Gy ） 放射抗拒的腫瘤：軟組織肉瘤（70Gy）第八十四頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 影響腫瘤放射敏感性的臨床因素 臨床期別/腫瘤體積：血運、乏氧 既往治療情況：足量放療、不正確的手術(shù)、多次穿刺等纖維組織增多、營養(yǎng)及氧供應(yīng)差 局部感染：水腫壞死，加重乏氧 生長部位：瘤床血運：肌肉脂肪/骨 臨床分型：外生型內(nèi)生型，菜花型/表淺型結(jié)節(jié)型/浸潤型潰瘍型 患者的全身情況：營養(yǎng)和貧血 合并癥：活動性肺結(jié)核、甲亢、糖尿病第八十五頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 2.可治愈性 局部放療治愈性： 放療腫瘤消退的速度快慢：取

52、決于腫瘤細(xì)胞增殖的速度 病理類型相同的腫瘤 結(jié)束時，腫瘤完全消退的患者局部控制可能性大 相當(dāng)一部分在治療結(jié)束時已經(jīng)無腫瘤的也出現(xiàn)復(fù)發(fā) 結(jié)束時仍有殘留的，仍可得到很好的控制。 建議23個月才能對消退情況做出滿意的評估 腫瘤縮小快而降低原定的照射劑量是錯誤的第八十六頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤對放射線的反應(yīng)第八十七頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ) 非常規(guī)劑量分割方式超分割：指在同樣的總治療時間內(nèi)用更多的分次數(shù)。一天內(nèi)多于一個分次，但分次劑量減少。 1.2Gy/次，每天2次，間隔6小時以上。總劑量與常規(guī)放療相同，其目的是保護正常組織。加速分割：

53、分次數(shù)增加，分次劑量保持不變，總治療時間縮短。 1.82Gy/次，每天2次，間隔6小時以上。加速超分割：總治療時間縮短，分次數(shù)增加，比常規(guī)放療分次劑量小。 1.5Gy/次，每天3次，間隔6小時以上?？s短治療時間，可提高對腫瘤組織的控制率，但正常組織反應(yīng)大。后程加速超分割：考慮照射后腫瘤細(xì)胞加速增生，開始4周常規(guī)分割，然后每天2次， 1.5Gy/次。療效較好，晚期反應(yīng)大但能耐受。第八十八頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)生物劑量等效換算數(shù)學(xué)模型 一、生物劑量的概念： 臨床意義上的放射劑量學(xué)中的物理學(xué)含義和生物學(xué)含義有所不同，各自的側(cè)重的角度也不同。 國際原子能第30號報告定義： 生物劑量：是指

54、對生物體輻射反應(yīng)的測定。 物理劑量：即指吸收劑量，物理劑量的本質(zhì)就是對生物體從射線場得到多少能量的一種描述。 因此物理劑量與生物劑量是一種外因和內(nèi)因的關(guān)系。第八十九頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)生物劑量等效換算數(shù)學(xué)模型放射治療中的兩個主要的劑量參量:物理劑量-吸收劑量(劑量) (ABSORBED DOSE ,DOSE,)生物劑量-生物等效劑量(等效劑量) (IsoEffect Dose ,EQD2) 生物效應(yīng)劑量 (Biological Effective Dose,BED)第九十頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)生物劑量等效換算數(shù)學(xué)模型物理劑量-放射治療中的外因,是放射治療的必要條件

55、.生物劑量-放射治療中的內(nèi)因,是放射治療的基本基礎(chǔ).外因必須通過內(nèi)因才能起作用! 不提供”物理劑量”,當(dāng)然就談不上放射治療;但是不考慮人體組織對放射性射線的不同的生物效應(yīng),腫瘤控制率和生存質(zhì)量就無從談起.因為腫瘤控制率和生存質(zhì)量就是通過”生物劑量”來衡量的.第九十一頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)生物劑量等效換算數(shù)學(xué)模型放射性射線對生物體的基本作用 放射性射線對生物體的主要作用是電離作用. 通過該作用,一方面把自己的能量交給了生物體,同時就使生物體內(nèi)產(chǎn)生有害的自由基（H., OH.,R.）及H2O2和e-ag等. 這些自由基可對腫瘤組織產(chǎn)生損傷或不可逆損傷，從而達(dá)到治癌的目的;同時對正常組

56、織也能造成放射性損傷和致癌,從而造成對生存質(zhì)量的影響.第九十二頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)生物劑量等效換算數(shù)學(xué)模型物理劑量的本質(zhì) 從物理劑量的定義,單位和與生物體的基本作用中看到:物理劑量的本質(zhì)就是對生物體從射線場得到多少能量的一種描述. 當(dāng)然,能量越多,生物效應(yīng)越明顯.但多少是合適的呢?”既能最大地殺死腫瘤組織又能最大地保護正常組織?”,它就無能為力了.這就要由腫瘤組織和正常組織的放射生物特性來決定了. 腫瘤組織和正常組織的放射生物特性,目前就由生物劑量來描述.由它來決定需要多少能量才最合適. 這就是“外因必須通過內(nèi)因才能起作用!”第九十三頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)生物劑量

57、等效換算數(shù)學(xué)模型生物劑量的放射生物基礎(chǔ)是”4R”(5R,6R)放射性損傷的“再修復(fù)” (Repair of radiation damage)細(xì)胞的“再增殖” (Regeneration of cell)細(xì)胞周期內(nèi)的“再分布” (Redistribution of cell in cycle)腫瘤內(nèi)乏氧細(xì)胞的“再氧合” (Reoxygenation of hypoxic cell in tumors)休止期的G0細(xì)胞“再補充”到生長分?jǐn)?shù)3 (Recruitment)放射敏感性4 (Radiosensitiviti)第九十四頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)生物劑量等效換算數(shù)學(xué)模型生物等效劑量

58、(等效劑量)計算公式 等效劑量（EQD2）的計算是在/公式基礎(chǔ)上推導(dǎo)而得的: 在常規(guī)放療方案中，d2=Dt/N=2Gy，就有： n1d1( / +d1)=n2d2( / +d2) n2 d2 =n1d1(/+d1)/ (/+2)5 (2)n2d2我們稱它為治療方案（n1d1）的等效劑量（EQD2）.公式（2）就是等效劑量（EQD2）的計算方程式1 .生物等效劑量(等效劑量) (Equivalent Dose in 2 Gy/f, EQD2) 第九十五頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)生物劑量等效換算數(shù)學(xué)模型從公式（2）中我們看到,等效劑量（EQD2） 除了和物理劑量n1d1有關(guān)外,還和:(1

59、)組織的/值有關(guān),而組織的/值的大小 就反映了組織的放射性生物特性.一般來說,早 反應(yīng)組織和腫瘤組織的/值比較大,晚反應(yīng) 組織的/值比較小.則在同樣的外因(物理劑 量)下,由于兩種組織的內(nèi)因(放射性生物效應(yīng)) 不同而造成各自的等效劑量不同.(2)還和分次量(d1)的大小有關(guān).因為兩種組織的放 射性生物效應(yīng)對分次量的依存關(guān)系不一樣,這 就是內(nèi)因不同在起作用的結(jié)果.第九十六頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)生物劑量等效換算數(shù)學(xué)模型分割放射治療等效劑量的計算 不同治療計劃和方式應(yīng)用或劑量時間分割因素發(fā)生變化時，必須考慮到等效總劑量或正常組織總的耐受量。/值反應(yīng)一定正常組織修復(fù)損傷過程的特點，一般不

60、受所選擇的生物效應(yīng)水平的影響。而且它能區(qū)別早期反應(yīng)組織和晚期反應(yīng)放射耐受性方面的差別。因而在分割放射治療中較之NSD模型更加合理。從L-Q模型可知：生物效應(yīng)E=nd+nd2 , 方程兩邊除以, 則有E/=nd(/+d)如果兩個方案(n1d1)和（n2d2）有相同的生物效應(yīng)，那么則有： n1d1( / +d1)=n2d2( / +d2) n1d1/ n2d2=( / +d2)/ ( / +d1)當(dāng)組織的/比值確定后，很容易進(jìn)行等效劑量分割方案換算。第九十七頁，共124頁幻燈片腫瘤的放射生物學(xué)生物劑量等效換算數(shù)學(xué)模型等效劑量與物理劑量的比值( ) 從生物等效劑量計算公式我們可以得到: =n2 d2