氣霧劑微囊脂質(zhì)體概況教學(xué)提綱

1、氣霧劑微囊脂質(zhì)體概況一、概述一、概述 氣霧劑系指藥物與氣霧劑系指藥物與適宜的拋射劑適宜的拋射劑共同共同封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器耐壓容器中中,使使用時借助于拋射劑產(chǎn)生的壓力，將內(nèi)容物用時借助于拋射劑產(chǎn)生的壓力，將內(nèi)容物呈霧狀噴出的制劑。呈霧狀噴出的制劑。 氣霧劑是由氣霧劑是由拋射劑、藥物與附加劑、耐壓拋射劑、藥物與附加劑、耐壓容器和閥門系統(tǒng)容器和閥門系統(tǒng)組成。組成。 拋射劑的主要作用拋射劑的主要作用 1 1氣霧劑動力氣霧劑動力 2 2藥物溶劑或稀釋劑藥物溶劑或稀釋劑拋射劑拋射劑在常壓沸點(diǎn)低于室溫，蒸汽壓高。當(dāng)閥門在常壓沸點(diǎn)低于室溫，蒸汽壓高。當(dāng)閥門開放時，壓力突然

2、降低，拋射劑急劇氣化，開放時，壓力突然降低，拋射劑急劇氣化，借拋射劑的壓力將容器內(nèi)的藥物以霧狀噴借拋射劑的壓力將容器內(nèi)的藥物以霧狀噴出。氣霧劑的噴射動力來源，可兼做藥物出。氣霧劑的噴射動力來源，可兼做藥物的溶劑或稀釋劑。的溶劑或稀釋劑。 液化氣體液化氣體 理想的拋射劑理想的拋射劑 常溫下蒸氣壓大于大氣壓常溫下蒸氣壓大于大氣壓 無毒，無致敏反應(yīng)和刺激性無毒，無致敏反應(yīng)和刺激性 惰性，不與藥物發(fā)生反應(yīng)惰性，不與藥物發(fā)生反應(yīng) 不易燃，不易爆炸不易燃，不易爆炸 無色、無臭、無味無色、無臭、無味 價廉易得價廉易得二、二、 氣霧劑的特點(diǎn)氣霧劑的特點(diǎn) 1 1氣霧劑的主要?dú)忪F劑的主要優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn) （1 1）具有速

3、效和定位作用，藥物可以直接具有速效和定位作用，藥物可以直接到達(dá)作用部位或吸收部位。在呼吸道給藥方到達(dá)作用部位或吸收部位。在呼吸道給藥方面具有其他劑型不能替代的優(yōu)勢。面具有其他劑型不能替代的優(yōu)勢。 （2 2）藥物密封于耐壓容器內(nèi)，減少藥物受藥物密封于耐壓容器內(nèi)，減少藥物受污染的機(jī)會，有利于提高藥物的穩(wěn)定性。污染的機(jī)會，有利于提高藥物的穩(wěn)定性。 （3 3）使用方便，有定量閥門系統(tǒng)，給藥劑使用方便，有定量閥門系統(tǒng)，給藥劑量準(zhǔn)確。量準(zhǔn)確。 （4 4）全身用藥可克服口服給藥造成的胃腸全身用藥可克服口服給藥造成的胃腸道不適，并且可避免肝臟的首過效應(yīng)。道不適，并且可避免肝臟的首過效應(yīng)。 （5 5）減少或消除

4、局部涂藥造成的機(jī)械刺激）減少或消除局部涂藥造成的機(jī)械刺激2氣霧劑的主要?dú)忪F劑的主要缺點(diǎn)缺點(diǎn) （1 1）需耐壓容器、閥門系統(tǒng)和特殊生產(chǎn)設(shè)）需耐壓容器、閥門系統(tǒng)和特殊生產(chǎn)設(shè)備，故產(chǎn)品成本較高。備，故產(chǎn)品成本較高。 （2 2）拋射劑有高度揮發(fā)性而具有冷卻效應(yīng)，）拋射劑有高度揮發(fā)性而具有冷卻效應(yīng)，多次使用于受傷皮膚上可引起不適與刺激。多次使用于受傷皮膚上可引起不適與刺激。 （3 3）氟氯烷烴類拋射劑達(dá)一定濃度可致敏）氟氯烷烴類拋射劑達(dá)一定濃度可致敏心臟，造成心律失常，對心臟病患者不宜。心臟，造成心律失常，對心臟病患者不宜。 （4 4）吸入時干擾因素多）吸入時干擾因素多氟里昂氟里昂 三、三、 氣霧劑的分

5、類氣霧劑的分類1 1按分散系統(tǒng)按分散系統(tǒng) 可分可分溶液型溶液型氣霧劑、氣霧劑、混懸型混懸型氣霧劑和氣霧劑和乳劑型乳劑型氣霧劑。氣霧劑。（1 1）溶液型氣霧劑）溶液型氣霧劑 溶液型氣霧劑是指液體或固體藥物溶液型氣霧劑是指液體或固體藥物溶溶解解在拋射劑中形成溶液，在噴射時拋射劑在拋射劑中形成溶液，在噴射時拋射劑揮發(fā)，藥物以液體或固體形式釋放到作用揮發(fā)，藥物以液體或固體形式釋放到作用部位的制劑。部位的制劑。（2 2）混懸型氣霧劑）混懸型氣霧劑 混懸劑氣霧劑系指藥物的固體混懸劑氣霧劑系指藥物的固體微粉分散在拋射劑中形成混懸液，微粉分散在拋射劑中形成混懸液，噴射時隨著拋射劑的揮發(fā)，藥物的噴射時隨著拋射劑

6、的揮發(fā)，藥物的固體微粒以煙霧狀噴出。固體微粒以煙霧狀噴出。（3 3）乳劑型氣霧劑）乳劑型氣霧劑 乳劑型氣霧劑系指藥物與拋射劑形成乳劑型氣霧劑系指藥物與拋射劑形成W/OW/O或或O/WO/W型乳劑，型乳劑，O/WO/W型在噴射時隨著內(nèi)相型在噴射時隨著內(nèi)相拋射劑的氣化而以泡沫形成噴出（又稱泡拋射劑的氣化而以泡沫形成噴出（又稱泡沫氣霧劑），沫氣霧劑），W/OW/O型在噴射時隨外相拋射劑型在噴射時隨外相拋射劑的氣化形成液流。的氣化形成液流。 乳劑乳劑系指兩種系指兩種互不相溶互不相溶的液體混合，形成的液體混合，形成的的非均勻分散非均勻分散的液體制劑。的液體制劑。 分散分散藥物藥物拋射劑拋射劑O/W乳劑乳

7、劑非均相非均相2按氣霧劑組成按氣霧劑組成 分為二相氣霧劑和三相氣分為二相氣霧劑和三相氣霧劑霧劑 （1 1）二相氣霧劑）二相氣霧劑 溶液型氣霧劑就是兩相氣霧溶液型氣霧劑就是兩相氣霧劑，藥物和拋射劑形成的均勻相為一相，拋射劑劑，藥物和拋射劑形成的均勻相為一相，拋射劑部分揮發(fā)形成的氣相為另一相。部分揮發(fā)形成的氣相為另一相。（2 2）三相氣霧劑）三相氣霧劑 乳劑型和混懸型氣霧劑乳劑型和混懸型氣霧劑均屬于三相氣霧劑。均屬于三相氣霧劑。有氣液固，氣液液三相組成。有氣液固，氣液液三相組成。 氣液固氣液固中，氣相是拋射劑所產(chǎn)生的蒸中，氣相是拋射劑所產(chǎn)生的蒸氣，液相是拋射劑，固相是不溶性藥物粉氣，液相是拋射劑，

8、固相是不溶性藥物粉末；末； 氣液液氣液液中，兩種不溶性液體形成兩相，中，兩種不溶性液體形成兩相，即即W/OW/O型或型或O/WO/W型。型。分散分散藥物藥物拋射劑拋射劑O/W乳劑乳劑非均相非均相1 1，藥物，藥物-溶液型溶液型2 2，藥物，藥物-混懸型混懸型3 3，藥物，藥物-乳劑型乳劑型拋射劑拋射劑-與藥物形成均相與藥物形成均相溶液溶液 -減壓時產(chǎn)生減壓時產(chǎn)生蒸汽蒸汽3 3按醫(yī)療用途按醫(yī)療用途 （1 1）呼吸道吸入用氣霧劑呼吸道吸入用氣霧劑 指用時將指用時將內(nèi)容物呈霧狀噴出，經(jīng)口腔或鼻腔吸入，內(nèi)容物呈霧狀噴出，經(jīng)口腔或鼻腔吸入，通過上呼吸道進(jìn)入肺部，吸收后發(fā)揮局通過上呼吸道進(jìn)入肺部，吸收后發(fā)

9、揮局部或全身作用的一類制劑，如硝酸甘油部或全身作用的一類制劑，如硝酸甘油氣霧劑。氣霧劑。 （2 2）皮膚或粘膜用氣霧劑皮膚或粘膜用氣霧劑 系指直接噴系指直接噴到到皮膚皮膚或或腔道粘膜腔道粘膜的氣霧劑，如治療治的氣霧劑，如治療治療陰道炎的復(fù)方甲硝唑氣霧劑療陰道炎的復(fù)方甲硝唑氣霧劑 （3 3）空間消毒用氣霧劑空間消毒用氣霧劑 如空間消毒氣如空間消毒氣霧劑。霧劑。四、氣霧劑的質(zhì)量要求四、氣霧劑的質(zhì)量要求 氣霧劑的各部件安全、可靠，定量氣霧劑噴氣霧劑的各部件安全、可靠，定量氣霧劑噴射主藥含量準(zhǔn)確射主藥含量準(zhǔn)確 附加劑對用藥部位無刺激性附加劑對用藥部位無刺激性3. 3. 一般幾個拋射劑混合使用一般幾個拋

10、射劑混合使用4. 4. 定量分裝；吸入用藥物粒度控制在定量分裝；吸入用藥物粒度控制在55以下，以下，不得超過不得超過10105. 5. 安全、漏氣檢查安全、漏氣檢查 6. 6. 氣霧劑涼暗處儲存，避免撞擊、曝曬氣霧劑涼暗處儲存，避免撞擊、曝曬7. 7. 氣霧劑應(yīng)標(biāo)明裝量、含量、總撳次、每撳主氣霧劑應(yīng)標(biāo)明裝量、含量、總撳次、每撳主要含量要含量五、五、 吸入粉霧劑吸入粉霧劑 吸入粉霧劑是新一代不含拋射劑的微粉化吸入粉霧劑是新一代不含拋射劑的微粉化氣霧劑氣霧劑 藥物粒度大小應(yīng)控制在藥物粒度大小應(yīng)控制在10m10m以下，其中以下，其中大多數(shù)應(yīng)在大多數(shù)應(yīng)在5m5m左右。左右。 l吸入粉霧劑吸入粉霧劑系指

11、系指微粉化藥物微粉化藥物與載體（或無）以膠與載體（或無）以膠囊、泡囊或多劑量儲庫形式，采用特制的干粉吸囊、泡囊或多劑量儲庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物的制劑。入裝置，由患者主動吸入霧化藥物的制劑。，第三節(jié)第三節(jié) 噴霧劑噴霧劑 一、噴霧劑一、噴霧劑n噴霧劑噴霧劑系指不含拋射劑，借助手動泵的壓力系指不含拋射劑，借助手動泵的壓力將內(nèi)容物以霧狀等形態(tài)釋出的制劑將內(nèi)容物以霧狀等形態(tài)釋出的制劑。n拋射藥液的動力是壓縮在容器內(nèi)的氣體，但拋射藥液的動力是壓縮在容器內(nèi)的氣體，但未液化。未液化。n不含拋射劑不含拋射劑噴霧劑概述噴霧劑概述 噴射的霧滴粒徑較大，一般為局部用藥為主噴射的霧滴粒徑

12、較大，一般為局部用藥為主 可用于鼻腔，口腔，喉部，眼部，耳部和體可用于鼻腔，口腔，喉部，眼部，耳部和體表表 抗組胺藥，抗交感神經(jīng)藥，抗生素噴霧劑抗組胺藥，抗交感神經(jīng)藥，抗生素噴霧劑鼻腔給藥治療充血，過敏，炎癥，感染鼻腔給藥治療充血，過敏，炎癥，感染 治療運(yùn)動員傷痛治療運(yùn)動員傷痛 局麻藥，抗菌藥，止癢藥噴霧劑可用于燒局麻藥，抗菌藥，止癢藥噴霧劑可用于燒傷或曬傷傷或曬傷第三節(jié)第三節(jié) 微囊微囊一、微囊概念一、微囊概念二、組成二、組成1、囊心物、囊心物2 2、囊材、囊材 (1)(1)明膠明膠(2)(2)阿拉伯膠阿拉伯膠 (3)(3)海藻酸鹽海藻酸鹽 (4)(4)殼聚糖殼聚糖微囊化步驟示意圖微囊化步驟示

13、意圖a.囊心物分散在液體介質(zhì)中囊心物分散在液體介質(zhì)中 b.加囊材加囊材 c.囊材的沉積囊材的沉積 d. 囊材的固化囊材的固化 三、特點(diǎn)三、特點(diǎn) (1) 掩蓋藥物的不良?xì)馕堆谏w藥物的不良?xì)馕?(2) 提高藥物的穩(wěn)定性提高藥物的穩(wěn)定性 (3) 防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性 (4) 使液態(tài)藥物固態(tài)化使液態(tài)藥物固態(tài)化 (5) 減少復(fù)方藥物的配伍變化減少復(fù)方藥物的配伍變化 (6) 可制備緩釋或控釋制劑可制備緩釋或控釋制劑 (7) 使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用 (8) 改善藥物流動性、可壓性改善藥物流動性、可壓

14、性第四節(jié)第四節(jié) 脂質(zhì)體脂質(zhì)體Microparticles drug delievey systems 一、一、脂質(zhì)體定義脂質(zhì)體定義 脂質(zhì)體是將藥物脂質(zhì)體是將藥物 包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型泡囊。包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型泡囊。 脂質(zhì)體是一種人工膜。在水中磷脂分子親水脂質(zhì)體是一種人工膜。在水中磷脂分子親水頭部插入水中，脂質(zhì)體疏水尾部伸向空氣，頭部插入水中，脂質(zhì)體疏水尾部伸向空氣，攪動后形成雙層脂分子的球形脂質(zhì)體。攪動后形成雙層脂分子的球形脂質(zhì)體。 二、二、 脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體的組成 脂質(zhì)體是由磷脂、膽固醇等為膜材包合而成。這兩脂質(zhì)體是由磷脂、膽固醇等為膜材包合而成。這兩種成分是形成脂

15、質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)，具有良種成分是形成脂質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)，具有良好的生物相容性。好的生物相容性。 1 1磷脂類磷脂類 磷脂類包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂及合成磷脂類包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂及合成磷脂等都可以作為脂質(zhì)體的雙分子層物質(zhì)基礎(chǔ)。磷脂等都可以作為脂質(zhì)體的雙分子層物質(zhì)基礎(chǔ)。 2膽固醇膽固醇 膽固醇與磷脂共同構(gòu)成脂質(zhì)體基礎(chǔ)物質(zhì)。膽固醇與磷脂共同構(gòu)成脂質(zhì)體基礎(chǔ)物質(zhì)。磷脂結(jié)構(gòu)通式磷脂結(jié)構(gòu)通式式中：式中：R1、R2 是疏水鏈，是疏水鏈，R由由C12C18，可為飽和烴，可為飽和烴鏈或不飽和烴鏈；鏈或不飽和烴鏈；X為親水頭，為親水頭，X不同，則磷脂命名不不同，則磷脂命名不同同膽固醇結(jié)構(gòu)膽

16、固醇結(jié)構(gòu)磷脂和膽固醇分子排列磷脂和膽固醇分子排列 極性部分在水里，親油的非極性部分則伸向空氣中極性部分在水里，親油的非極性部分則伸向空氣中極性基團(tuán)面向兩側(cè)的水相，而非極性的烴鏈彼此極性基團(tuán)面向兩側(cè)的水相，而非極性的烴鏈彼此面對面締合成面對面締合成雙分子層雙分子層脂質(zhì)體雙分子層脂質(zhì)體雙分子層脂質(zhì)體形成示意圖脂質(zhì)體形成示意圖 脂質(zhì)體與其包封的藥物脂質(zhì)體與其包封的藥物 脂質(zhì)體半球剖面圖脂質(zhì)體半球剖面圖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)與由表面活性劑構(gòu)成的膠團(tuán)不同，后者是由脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)與由表面活性劑構(gòu)成的膠團(tuán)不同，后者是由單分子層組成，脂質(zhì)體由雙分子層組成。單分子層組成，脂質(zhì)體由雙分子層組成。 micelle

17、 liposomes bilayer micelle liposomes bilayer膠團(tuán)與脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)膠團(tuán)與脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)LiposomesMicelles脂質(zhì)體與膠團(tuán)區(qū)別脂質(zhì)體與膠團(tuán)區(qū)別 脂質(zhì)體脂質(zhì)體 膠團(tuán)膠團(tuán)組成組成磷脂和膽固醇磷脂和膽固醇表面活性劑表面活性劑結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)雙分子層雙分子層單分子層單分子層中心區(qū)域中心區(qū)域水相，可容納水相，可容納親水性藥物親水性藥物疏水區(qū)，可容納疏水區(qū)，可容納疏水性藥物疏水性藥物 三、三、 脂質(zhì)體的類型脂質(zhì)體的類型 小單室脂質(zhì)體小單室脂質(zhì)體大單室脂質(zhì)體（大單室脂質(zhì)體（LUVs）多室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體(MLVs)按結(jié)構(gòu)按結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體脂質(zhì)體單室脂質(zhì)體單室脂質(zhì)體 水溶性藥物的

18、溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子層所包封，水溶性藥物的溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子層所包封，脂溶性藥物則分散于雙分子層中。脂溶性藥物則分散于雙分子層中。 凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體懸浮液，絕大部分為單室凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體懸浮液，絕大部分為單室脂質(zhì)體。脂質(zhì)體。多室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體 有幾層脂質(zhì)雙分子層將包含的藥物有幾層脂質(zhì)雙分子層將包含的藥物 ( (水溶性藥物水溶性藥物) )的水膜隔開，形成不均勻的聚合體，的水膜隔開，形成不均勻的聚合體， 脂溶性藥物則分散于幾層分子層中。脂溶性藥物則分散于幾層分子層中。 單室和多室脂質(zhì)體示意圖單室和多室脂質(zhì)體示意圖 四四 脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn)脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn)1 1 脂質(zhì)體具有生物

19、相容性脂質(zhì)體具有生物相容性類似生物膜結(jié)構(gòu)，具有細(xì)胞親和性與組織相容性。類似生物膜結(jié)構(gòu)，具有細(xì)胞親和性與組織相容性。 2. 制備工藝簡單，適宜工業(yè)大生產(chǎn)。制備工藝簡單，適宜工業(yè)大生產(chǎn)。3 3 同時裝載水溶性和脂溶性藥物同時裝載水溶性和脂溶性藥物 4 藥物以非共價鍵結(jié)合的方式被包裹，有藥物以非共價鍵結(jié)合的方式被包裹，有利于藥物釋放。利于藥物釋放。 5 脂質(zhì)體的物理化學(xué)穩(wěn)定性較差。脂質(zhì)體的物理化學(xué)穩(wěn)定性較差。 五、五、 脂質(zhì)體的體內(nèi)作用特點(diǎn)脂質(zhì)體的體內(nèi)作用特點(diǎn) 脂質(zhì)體易于連接靶向因子脂質(zhì)體易于連接靶向因子1 1、脂質(zhì)體主動靶向性和淋巴定向性、脂質(zhì)體主動靶向性和淋巴定向性 對脂質(zhì)體來說，將對脂質(zhì)體來說

20、，將靶向因子脂質(zhì)連接物靶向因子脂質(zhì)連接物插入含藥脂插入含藥脂質(zhì)體的外層脂質(zhì)分子層中，是一種操作性強(qiáng)的有效的質(zhì)體的外層脂質(zhì)分子層中，是一種操作性強(qiáng)的有效的靶向因子連接手段。靶向因子連接手段。2 2藥物作用緩釋性藥物作用緩釋性 將藥物包封成脂質(zhì)體，可減少腎排泄和代謝而延將藥物包封成脂質(zhì)體，可減少腎排泄和代謝而延長藥物在血液中的滯留時間，使藥物在體內(nèi)緩慢長藥物在血液中的滯留時間，使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，從而延長藥物的作用時間。釋放，從而延長藥物的作用時間。 3. 3. 生物相容性生物相容性 它可長時間吸附于靶細(xì)胞周圍，使藥物能充分向它可長時間吸附于靶細(xì)胞周圍，使藥物能充分向靶細(xì)胞滲透。靶細(xì)胞滲透。 脂

21、質(zhì)體也可通過融合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。脂質(zhì)體也可通過融合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。 4 4降低藥物毒性降低藥物毒性 藥物被脂質(zhì)體包封后，主要被單核藥物被脂質(zhì)體包封后，主要被單核巨噬細(xì)胞系巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞所吞噬而攝取，且在肝、脾和骨髓統(tǒng)的巨噬細(xì)胞所吞噬而攝取，且在肝、脾和骨髓等單核等單核- -巨噬細(xì)胞較豐富的器官中濃集，而使藥物巨噬細(xì)胞較豐富的器官中濃集，而使藥物在心、腎中累積量比游離藥物低得多。在心、腎中累積量比游離藥物低得多。 如果將對心、腎有毒性的藥物或?qū)φ＜?xì)胞有毒如果將對心、腎有毒性的藥物或?qū)φ＜?xì)胞有毒性的抗癌藥物包封成脂質(zhì)體，就可明顯降低藥物性的抗癌藥物包封成脂質(zhì)體，就可明顯降低藥物的毒性。的毒性。

22、 兩性霉素兩性霉素B B對多數(shù)哺乳動物的毒性較大，制成兩性對多數(shù)哺乳動物的毒性較大，制成兩性霉素霉素B B脂質(zhì)體，可使其毒性大大降低而不影響抗真脂質(zhì)體，可使其毒性大大降低而不影響抗真菌活性。菌活性。5 5提高藥物穩(wěn)定性提高藥物穩(wěn)定性 一些不穩(wěn)定的藥物被脂質(zhì)體包封后可受到脂質(zhì)體雙層膜的保一些不穩(wěn)定的藥物被脂質(zhì)體包封后可受到脂質(zhì)體雙層膜的保護(hù)。護(hù)。 如青霉素如青霉素G G或或V V的鉀鹽是對酸不穩(wěn)定的抗生素，口服易被胃酸的鉀鹽是對酸不穩(wěn)定的抗生素，口服易被胃酸破壞，制成脂質(zhì)體則可減少胃酸對其的破壞，提高口服的吸破壞，制成脂質(zhì)體則可減少胃酸對其的破壞，提高口服的吸收效果。收效果。 六六 脂質(zhì)體的應(yīng)用

23、概況脂質(zhì)體的應(yīng)用概況 19711971年英國萊門等人開始將脂質(zhì)體用于藥物載體。年英國萊門等人開始將脂質(zhì)體用于藥物載體。 我國上世紀(jì)我國上世紀(jì)8080年代開始進(jìn)行脂質(zhì)體的研究工作年代開始進(jìn)行脂質(zhì)體的研究工作 20002000年，世界脂質(zhì)體產(chǎn)品銷售額為年，世界脂質(zhì)體產(chǎn)品銷售額為1212億美元。億美元。20052005年，年，達(dá)達(dá)3333億美元，增長率為億美元，增長率為175%175%。 國外已上市的脂質(zhì)體藥物品種有兩性霉素、多柔比星和國外已上市的脂質(zhì)體藥物品種有兩性霉素、多柔比星和柔紅霉素，均為抗癌藥物?？拱┧幬镏|(zhì)體是脂質(zhì)體最柔紅霉素，均為抗癌藥物?？拱┧幬镏|(zhì)體是脂質(zhì)體最重要的應(yīng)用。目前還有約

24、重要的應(yīng)用。目前還有約3030種脂質(zhì)體抗癌藥物正在臨床種脂質(zhì)體抗癌藥物正在臨床試驗(yàn)或等待批準(zhǔn)上市。試驗(yàn)或等待批準(zhǔn)上市。脂質(zhì)體抗癌藥物產(chǎn)品及研究進(jìn)展情況脂質(zhì)體抗癌藥物產(chǎn)品及研究進(jìn)展情況藥藥品品名名 商商品品名名 進(jìn)進(jìn)展展情情況況 阿阿霉霉素素 M My yo oc ce et t 2 20 00 01 1 年年上上市市 D Do ox xi il l 1 19 99 95 5 年年上上市市 C Ca ae el ly yx x 2 20 00 02 2 年年上上市市 D Do ox x- -s sl l 臨臨床床 I II I L LE ED D 臨臨床床 I I/ /I II I M MC C

25、C C- -4 46 65 5（免免疫疫脂脂質(zhì)質(zhì)體體） 臨臨床床 I I/ /I II I 柔柔紅紅霉霉素素 D Da au un no oX Xo om me e 1 19 99 96 6 年年上上市市 長長春春新新堿堿 O On nc co o T TC CS S 臨臨床床 I II I/ /I II II I V Vi in nc ca aX Xo om me e 臨臨床床 I II I 紫紫杉杉醇醇 L LE EP P 臨臨床床 I II I/ /I II II I 順順鉑鉑 S SP PI I- -7 77 7 臨臨床床 I II II I 維維甲甲酸酸 A AT TT TA A-

26、-I IV V 臨臨床床 I II I 羥羥基基喜喜樹樹堿堿 臨臨床床 I I 氨氨基基喜喜樹樹堿堿 臨臨床床 I I 拓拓?fù)鋼涮嫣婵悼?L LE E- -S SN N3 38 8 臨臨床床 I I/ /I II I 依依立立替替康康 L LE E- -G GL L1 14 47 72 21 1 臨臨床床 I I/ /I II I L Lu ur rt to ot te ec ca an n N NX X- -2 21 11 1, ,S SP PI I- -3 35 55 5, ,O OS SI I- -2 21 11 1 臨臨床床 I II I 阿阿糖糖胞胞苷苷 D De ep po oC

27、Cy yt t 已已上上市市 脂質(zhì)體可用于轉(zhuǎn)基因，或制備的藥物，利脂質(zhì)體可用于轉(zhuǎn)基因，或制備的藥物，利用脂質(zhì)體可以和用脂質(zhì)體可以和細(xì)胞細(xì)胞膜融合的特點(diǎn)，將藥物膜融合的特點(diǎn)，將藥物送入細(xì)胞內(nèi)部送入細(xì)胞內(nèi)部 對脂質(zhì)體來說，將對脂質(zhì)體來說，將靶向因子脂質(zhì)連接物靶向因子脂質(zhì)連接物插入含藥脂插入含藥脂質(zhì)體的外層脂質(zhì)分子層中，是一種操作性強(qiáng)的有效的質(zhì)體的外層脂質(zhì)分子層中，是一種操作性強(qiáng)的有效的靶向因子連接手段。靶向因子連接手段。脂質(zhì)體在主動靶向制劑中的應(yīng)用脂質(zhì)體在主動靶向制劑中的應(yīng)用脂質(zhì)體在基因治療中的應(yīng)用脂質(zhì)體在基因治療中的應(yīng)用 19871987年年FelgnerFelgner等率先用脂質(zhì)體作為基因轉(zhuǎn)移

28、載體。等率先用脂質(zhì)體作為基因轉(zhuǎn)移載體。 陽離子脂質(zhì)體是應(yīng)用最多的非病毒基因載體陽離子脂質(zhì)體是應(yīng)用最多的非病毒基因載體 。它們一。它們一般由帶正電荷的脂類與中性脂類按一定的摩爾比組成。般由帶正電荷的脂類與中性脂類按一定的摩爾比組成。 陽離子脂質(zhì)體并不是將陽離子脂質(zhì)體并不是將 DNA DNA 包裹在其脂質(zhì)雙分子層包裹在其脂質(zhì)雙分子層中中 , , 而是若干陽離子脂質(zhì)囊泡將而是若干陽離子脂質(zhì)囊泡將 DNA DNA 鏈夾在其中鏈夾在其中 , , 形成片層狀結(jié)構(gòu)。形成片層狀結(jié)構(gòu)。 生物活性物質(zhì)載體生物活性物質(zhì)載體1注入法注入法將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中（一般多采用將磷脂與膽固醇等類脂

29、質(zhì)及脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中（一般多采用乙醚），乙醚），然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至50（并用磁力攪拌）的磷酸（并用磁力攪拌）的磷酸鹽緩沖液（或含有水溶性藥物）中，鹽緩沖液（或含有水溶性藥物）中，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡為止，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡為止，即制得大多孔脂質(zhì)體，其粒徑較大，不適宜靜脈注射。即制得大多孔脂質(zhì)體，其粒徑較大，不適宜靜脈注射。再將脂質(zhì)體混懸液通過高壓乳勻二次，則所得的成品。再將脂質(zhì)體混懸液通過高壓乳勻二次，則所得的成品。 將磷脂，膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于氯仿將磷脂，膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于氯仿（或其他有機(jī)溶劑中）然

30、后將氯仿溶液在一玻璃瓶（或其他有機(jī)溶劑中）然后將氯仿溶液在一玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在瓶內(nèi)壁上形成一薄膜；中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在瓶內(nèi)壁上形成一薄膜； 將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得脂質(zhì)體。斷攪拌，即得脂質(zhì)體。 2薄膜分散法薄膜分散法2薄膜分散法薄膜分散法 1 多用于脂溶性藥物脂質(zhì)體的制備多用于脂溶性藥物脂質(zhì)體的制備 2 制備方法簡單，脂溶性藥物包封率較高制備方法簡單，脂溶性藥物包封率較高 3 多室脂質(zhì)體，粒徑較大，若需減小粒徑，多室脂質(zhì)體，粒徑較大，若需減小粒徑， 需經(jīng)超聲或高壓乳勻處理需經(jīng)超聲或高壓乳勻處理將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中

31、，將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，磷脂、膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑，混合，攪拌，蒸發(fā)除去有磷脂、膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑，混合，攪拌，蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。機(jī)溶劑。殘液以超聲波處理，然后分離出脂質(zhì)體再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成殘液以超聲波處理，然后分離出脂質(zhì)體再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成脂質(zhì)體的混懸型注射劑。脂質(zhì)體的混懸型注射劑。經(jīng)超聲波處理大多為單室脂質(zhì)體。經(jīng)超聲波處理大多為單室脂質(zhì)體。3超聲波分散法超聲波分散法4逆相蒸發(fā)法逆相蒸發(fā)法 將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液 磷脂、膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑，磷脂、膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑， 混合，超

32、聲處理直至形成穩(wěn)定的混合，超聲處理直至形成穩(wěn)定的W/O乳劑乳劑 減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑 達(dá)到膠態(tài)后，加入磷酸鹽緩沖液，旋轉(zhuǎn)使器壁上凝膠脫落，達(dá)到膠態(tài)后，加入磷酸鹽緩沖液，旋轉(zhuǎn)使器壁上凝膠脫落，繼續(xù)減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得到脂質(zhì)體水性混懸液。繼續(xù)減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得到脂質(zhì)體水性混懸液。4逆相蒸發(fā)法逆相蒸發(fā)法磷脂磷脂膽固醇膽固醇脂溶性藥物脂溶性藥物有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑水溶性藥物水溶性藥物磷酸鹽緩沖液磷酸鹽緩沖液混合混合4逆相蒸發(fā)法逆相蒸發(fā)法W/O乳劑乳劑4逆相蒸發(fā)法逆相蒸發(fā)法W/O乳劑乳劑有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑4逆相蒸發(fā)法逆相蒸發(fā)法凝膠凝膠磷酸鹽磷酸鹽緩沖液緩沖液有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑4逆相

33、蒸發(fā)法逆相蒸發(fā)法Liposomes4逆相蒸發(fā)法逆相蒸發(fā)法 本法特點(diǎn)是包封的藥物量大，本法特點(diǎn)是包封的藥物量大， 體積包封率可大于超聲波分散法體積包封率可大于超聲波分散法3030倍，倍， 適合于包封水溶性藥物及大分子生物活性物質(zhì)。如各種抗適合于包封水溶性藥物及大分子生物活性物質(zhì)。如各種抗生素、胰島素、免疫球蛋白、堿性磷脂酶、核酸等生素、胰島素、免疫球蛋白、堿性磷脂酶、核酸等。 5冷凍干燥法冷凍干燥法 脂質(zhì)體亦可用冷凍干燥法制備，對遇熱不穩(wěn)定的脂質(zhì)體亦可用冷凍干燥法制備，對遇熱不穩(wěn)定的藥物尤為適宜。先按上述方法制成脂質(zhì)體懸液后藥物尤為適宜。先按上述方法制成脂質(zhì)體懸液后分裝于小瓶中，冷凍干燥制成凍干

34、制劑，全部操分裝于小瓶中，冷凍干燥制成凍干制劑，全部操作應(yīng)在無條件菌條件下進(jìn)行。作應(yīng)在無條件菌條件下進(jìn)行。5冷凍干燥法冷凍干燥法 Payne用冷凍干燥法制備前體脂質(zhì)體為一干燥且用冷凍干燥法制備前體脂質(zhì)體為一干燥且具有良好流動性的顆粒，一旦加水水合，即可分具有良好流動性的顆粒，一旦加水水合，即可分散成等脹的多層脂質(zhì)體混懸液，適用于靜脈給藥散成等脹的多層脂質(zhì)體混懸液，適用于靜脈給藥或用于其它給藥途徑。或用于其它給藥途徑。 另一方法為將脂質(zhì)吸附于極細(xì)的水溶性載體，如另一方法為將脂質(zhì)吸附于極細(xì)的水溶性載體，如粉末氯化鈉、山梨醇或其它的聚合糖類，即可形粉末氯化鈉、山梨醇或其它的聚合糖類，即可形成高度分散

35、的前體脂質(zhì)體。與水接觸時，脂質(zhì)溶成高度分散的前體脂質(zhì)體。與水接觸時，脂質(zhì)溶脹而載體迅速溶解，脂質(zhì)在水相中形成脂質(zhì)體。脹而載體迅速溶解，脂質(zhì)在水相中形成脂質(zhì)體。 脂質(zhì)體的質(zhì)量評價脂質(zhì)體的質(zhì)量評價 1 大小與形態(tài)觀察大小與形態(tài)觀察 脂質(zhì)體的粒徑對其性質(zhì)影響很大，因而測定粒徑非常重要。脂質(zhì)體的粒徑對其性質(zhì)影響很大，因而測定粒徑非常重要。常用方法包括：常用方法包括： 電鏡法：電鏡法： 熱力學(xué)光散射法：熱力學(xué)光散射法：Zetasizer 3000SH激光測粒儀激光測粒儀（Malvern Instruments Ltd） 2 主藥含量測定和釋放度測定主藥含量測定和釋放度測定 透析管法和離心法等可用透析管法

36、和離心法等可用來測定釋放度。來測定釋放度。 3 包封率測定包封率測定 脂質(zhì)體包封率的測定方法很多，有離心法、透析法、凝膠脂質(zhì)體包封率的測定方法很多，有離心法、透析法、凝膠柱層析法、導(dǎo)數(shù)光譜法等。其中凝膠柱層析法，具有分子柱層析法、導(dǎo)數(shù)光譜法等。其中凝膠柱層析法，具有分子篩作用，能使混合物依據(jù)分子大小不同而分離，廣泛用于篩作用，能使混合物依據(jù)分子大小不同而分離，廣泛用于脂質(zhì)體的分離及包封率的測定。脂質(zhì)體的分離及包封率的測定。凝膠柱層析法凝膠柱層析法 用于分離脂質(zhì)體時，脂質(zhì)體粒子將首先流出，隨后游離藥物用于分離脂質(zhì)體時，脂質(zhì)體粒子將首先流出，隨后游離藥物也會被洗脫下來，也會被洗脫下來， 因此，游離

37、藥物在凝膠柱上保留時間越長，流出越慢，越有因此，游離藥物在凝膠柱上保留時間越長，流出越慢，越有利于與脂質(zhì)體粒子的分離。利于與脂質(zhì)體粒子的分離。三種凝膠流出曲線圖三種凝膠流出曲線圖 (n=3 ) 游離藥物在游離藥物在Sephadex G-50（100300）柱上的）柱上的保留時間較長，從第六流份開始大量流出，而在保留時間較長，從第六流份開始大量流出，而在Sephadex G-50（50100）和）和Sephadex LH-20上均從第三流份開始大量流出。上均從第三流份開始大量流出。 經(jīng) 三 種 凝 膠 的 洗 脫 曲 線 測 定 ， 可 初 步 選 定 用經(jīng) 三 種 凝 膠 的 洗 脫 曲 線 測 定 ， 可 初 步 選 定 用Sephadex G-50（100300）測定包封率，洗脫）測定包封率，洗脫體積可初步定為體積可初步定為10ml。包封率計(jì)算：包封率計(jì)算：100%WWWQ100%WW%Q總游總W總包w或重量包封率：重量包封率： 是指包入脂質(zhì)體內(nèi)的藥物量與投料是指包入脂質(zhì)體內(nèi)的藥物量與投料量的重量百分比。量的重量百分比。 式中式中W總總、W包包和和W游游分別表示投料量、包封于脂分別表示投料量、包封于脂質(zhì)體的藥量