化學(xué)藥物藥學(xué)研究的一般方法和技術(shù)要求

1、整理ppt120052005年年8 8月月化學(xué)藥物藥學(xué)研究化學(xué)藥物藥學(xué)研究的一般方法和技術(shù)要求的一般方法和技術(shù)要求 湖 北 省 醫(yī) 藥 工 業(yè) 研 究 院湖 北 省 醫(yī) 藥 工 業(yè) 研 究 院沈靈佳沈靈佳湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司整理ppt2藥審中心近期受理的新藥申請(qǐng)情況藥審中心近期受理的新藥申請(qǐng)情況（包括已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種）（包括已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種） 化化 藥藥中中 藥藥生物生物制品制品合合 計(jì)計(jì)20042004年年數(shù)目（件）數(shù)目（件）1175211752407162216445比例（比例（）717125410020052005年年1 16 6月月數(shù)目（件）數(shù)目（件）847

2、48474428538513144比例（）比例（）6464333100整理ppt3已發(fā)布的有關(guān)化學(xué)藥物藥學(xué)研究的指導(dǎo)原則已發(fā)布的有關(guān)化學(xué)藥物藥學(xué)研究的指導(dǎo)原則 1 1、化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則2 2、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則3 3、化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則4 4、化學(xué)藥物制劑研究的基本技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物制劑研究的基本技術(shù)指導(dǎo)原則5 5、化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則6 6、化學(xué)藥物質(zhì)

3、量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則7 7、化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 整理ppt4技術(shù)指導(dǎo)原則的指導(dǎo)思想技術(shù)指導(dǎo)原則的指導(dǎo)思想以以中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法和和藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法為依據(jù)為依據(jù) 借鑒發(fā)達(dá)國家的技術(shù)要求和評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)借鑒發(fā)達(dá)國家的技術(shù)要求和評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn) EMEA，European Medicines Agency FDA，US Food and Drug Administration ICH ，The International Conference on Harmon

4、isation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 結(jié)合我國藥品研發(fā)和生產(chǎn)實(shí)際結(jié)合我國藥品研發(fā)和生產(chǎn)實(shí)際 整理ppt5技術(shù)指導(dǎo)原則的目的技術(shù)指導(dǎo)原則的目的指導(dǎo)指導(dǎo) 藥品研究單位藥品研究單位 用科學(xué)規(guī)范的方法用科學(xué)規(guī)范的方法 開展研究工作開展研究工作 整理ppt6目目 錄錄一、合成原料藥研究和結(jié)構(gòu)確證合成原料藥研究和結(jié)構(gòu)確證二、藥物制劑研究二、藥物制劑研究三、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定三、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定四、穩(wěn)定性研究四、穩(wěn)定性研究 整理ppt7一、合成原料藥研究和結(jié)構(gòu)確證一、合

5、成原料藥研究和結(jié)構(gòu)確證 整理ppt8 研究內(nèi)容對(duì)應(yīng)的申報(bào)資料：研究內(nèi)容對(duì)應(yīng)的申報(bào)資料： 77：藥學(xué)研究資料綜述：藥學(xué)研究資料綜述 88：原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料：原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料 9: 9: 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料整理ppt9（一）原料藥制備（一）原料藥制備 設(shè)計(jì)路線：可設(shè)計(jì)多個(gè)路線（參考文獻(xiàn)如專利等）。設(shè)計(jì)路線：可設(shè)計(jì)多個(gè)路線（參考文獻(xiàn)如專利等）。走通路線：拿到目標(biāo)化合物，為結(jié)構(gòu)確證提供樣品。走通路線：拿到目標(biāo)化合物，為結(jié)構(gòu)確證提供樣品。選擇路線：綜合起始原料及中間體來源、反應(yīng)條件、反應(yīng)試劑和選擇路線：綜合

6、起始原料及中間體來源、反應(yīng)條件、反應(yīng)試劑和溶劑、勞動(dòng)保護(hù)和安全性、成本、成品質(zhì)量等因素，選擇合適的溶劑、勞動(dòng)保護(hù)和安全性、成本、成品質(zhì)量等因素，選擇合適的合成路線。合成路線。整理ppt10（一）原料藥制備（一）原料藥制備工藝優(yōu)化：制定中間體質(zhì)量控制方法，積累工藝數(shù)據(jù)，積累后續(xù)研工藝優(yōu)化：制定中間體質(zhì)量控制方法，積累工藝數(shù)據(jù)，積累后續(xù)研究用樣品（趕量）究用樣品（趕量）中試放大：是實(shí)現(xiàn)最終目的中試放大：是實(shí)現(xiàn)最終目的工業(yè)化生產(chǎn)的必經(jīng)之路，確定工藝工業(yè)化生產(chǎn)的必經(jīng)之路，確定工藝參數(shù)，為制劑中試、穩(wěn)定性考察等提供原料藥。參數(shù)，為制劑中試、穩(wěn)定性考察等提供原料藥。 整理ppt11（二）結(jié)構(gòu)確證（二）結(jié)構(gòu)

7、確證申報(bào)資料中要求申報(bào)資料中要求: :提供樣品的精制方法和純度檢驗(yàn)圖譜和數(shù)據(jù)；提供樣品的精制方法和純度檢驗(yàn)圖譜和數(shù)據(jù)；對(duì)照品的來源；從上市制劑產(chǎn)品中提取的，應(yīng)提供提取、精制方對(duì)照品的來源；從上市制劑產(chǎn)品中提取的，應(yīng)提供提取、精制方法。法。結(jié)構(gòu)確證的一般手段：元素分析、結(jié)構(gòu)確證的一般手段：元素分析、IR、UV、NMR、MS、TG-DSC或或DTA、X-ray等。等。結(jié)構(gòu)解析：是指通過一系列的測定，對(duì)所獲得的波譜數(shù)據(jù)進(jìn)行分結(jié)構(gòu)解析：是指通過一系列的測定，對(duì)所獲得的波譜數(shù)據(jù)進(jìn)行分析解釋，以確證被測試的化合物結(jié)構(gòu)組成的過程。析解釋，以確證被測試的化合物結(jié)構(gòu)組成的過程。 整理ppt12對(duì)照品并非確證結(jié)構(gòu)

8、時(shí)所必須的對(duì)照品并非確證結(jié)構(gòu)時(shí)所必須的 有對(duì)照品可能減少我們結(jié)構(gòu)確證研究的工作量及難度有對(duì)照品可能減少我們結(jié)構(gòu)確證研究的工作量及難度一些結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜或較為特殊的化合物，還要結(jié)合運(yùn)用一些其他一些結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜或較為特殊的化合物，還要結(jié)合運(yùn)用一些其他手段，如手段，如H-H cosy、 H-C cosy、 XRSD、CD、ORD等等 （二）結(jié)構(gòu)確證（二）結(jié)構(gòu)確證整理ppt13二、藥物制劑研究二、藥物制劑研究 整理ppt14 研究內(nèi)容對(duì)應(yīng)的是申報(bào)資料：研究內(nèi)容對(duì)應(yīng)的是申報(bào)資料： 77：藥學(xué)研究資料綜述：藥學(xué)研究資料綜述 88：制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料：制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料 13:

9、13:原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書 整理ppt15（一）劑型的選擇（一）劑型的選擇 根據(jù)藥物的理化性質(zhì)（如在酸中不穩(wěn)定的藥物宜制成腸溶制劑）根據(jù)藥物的理化性質(zhì)（如在酸中不穩(wěn)定的藥物宜制成腸溶制劑）根據(jù)生物學(xué)特點(diǎn)（如半衰期很短的藥物可考慮緩釋制劑）根據(jù)生物學(xué)特點(diǎn)（如半衰期很短的藥物可考慮緩釋制劑）根據(jù)臨床治療的需要（如急救藥通常選擇注射劑）根據(jù)臨床治療的需要（如急救藥通常選擇注射劑）根據(jù)患者的用藥順應(yīng)性（如兒童用藥可考慮選擇顆粒劑、泡騰片）根據(jù)患者的用藥順應(yīng)性（如兒童用藥可考慮選擇顆粒劑、泡騰片）整理ppt16 處方前研究處方前研究 查閱有關(guān)文

10、獻(xiàn)資料，對(duì)原料藥進(jìn)行必要的測試查閱有關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)原料藥進(jìn)行必要的測試 掌握主藥的理化性質(zhì)，特別要根據(jù)原料藥的初步穩(wěn)定性結(jié)果掌握主藥的理化性質(zhì)，特別要根據(jù)原料藥的初步穩(wěn)定性結(jié)果或文獻(xiàn)資料了解熱、濕及光對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響或文獻(xiàn)資料了解熱、濕及光對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響 主藥與輔料的相容性試驗(yàn)，確定哪些輔料與主要不存在相互主藥與輔料的相容性試驗(yàn)，確定哪些輔料與主要不存在相互作用作用（二）處方及工藝研究（二）處方及工藝研究 整理ppt17 相容性試驗(yàn)方法相容性試驗(yàn)方法 加速降解法加速降解法 按主藥：輔料按主藥：輔料=1=1：5 5（或（或2020：1 1）的比例混合）的比例混合 影響因素的試驗(yàn)驗(yàn)（高溫、高

11、濕、強(qiáng)光等）影響因素的試驗(yàn)驗(yàn)（高溫、高濕、強(qiáng)光等） 純?cè)献銎叫袑?duì)照試驗(yàn)純?cè)献銎叫袑?duì)照試驗(yàn) DSC DSC 法法 整理ppt18（二）處方及工藝研究（二）處方及工藝研究 處方設(shè)計(jì)和篩選處方設(shè)計(jì)和篩選 輔料選擇：如片劑一般需要考慮稀釋劑、粘合劑、崩解劑、輔料選擇：如片劑一般需要考慮稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等潤滑劑等 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等試驗(yàn)設(shè)計(jì)：正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等 處方評(píng)價(jià)：制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)處方評(píng)價(jià)：制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 整理ppt19幾種典型劑型的基本性能評(píng)價(jià)項(xiàng)目幾種典型劑型的基本性能評(píng)價(jià)項(xiàng)目 劑型劑型 制劑基本性能評(píng)價(jià)項(xiàng)目制劑基本性能評(píng)價(jià)項(xiàng)目片劑片劑膠

12、囊劑膠囊劑顆粒劑顆粒劑注射劑注射劑 滴眼劑滴眼劑 軟膏劑軟膏劑 性狀、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均勻度（小規(guī)格）性狀、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均勻度（小規(guī)格） 性狀、內(nèi)容物流動(dòng)性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均勻度（小規(guī)格）性狀、內(nèi)容物流動(dòng)性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均勻度（小規(guī)格） 性狀、粒度、流動(dòng)性（休止角）、溶化性、溶出度或釋放度性狀、粒度、流動(dòng)性（休止角）、溶化性、溶出度或釋放度 性狀、色澤、澄明度、性狀、色澤、澄明度、pH pH 、不溶性微粒、滲透壓、熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、不溶性微粒、滲透壓、熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌 溶液型：性狀、可見異物、澄明度、溶液型：

13、性狀、可見異物、澄明度、pH pH 、滲透壓；混懸型：性狀、沉降體積、滲透壓；混懸型：性狀、沉降體積比、再分散性、粒度比、再分散性、粒度 、pH pH 性狀、粒度、稠度或粘度性狀、粒度、稠度或粘度 整理ppt20（二）處方及工藝研究（二）處方及工藝研究 工藝研究與放大工藝研究與放大 工藝重現(xiàn)性研究：制備連續(xù)工藝重現(xiàn)性研究：制備連續(xù)3 3批的樣品，進(jìn)行全檢和質(zhì)量分析，批的樣品，進(jìn)行全檢和質(zhì)量分析，考察工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性考察工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性 中試放大：取得中試工藝參數(shù)，對(duì)放大產(chǎn)品全檢，進(jìn)行長期中試放大：取得中試工藝參數(shù)，對(duì)放大產(chǎn)品全檢，進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn) 整理ppt21三、質(zhì)量研究

14、和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定三、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定 整理ppt22 研究內(nèi)容對(duì)應(yīng)的是申報(bào)資料研究內(nèi)容對(duì)應(yīng)的是申報(bào)資料 77：藥學(xué)研究資料綜述：藥學(xué)研究資料綜述 1010：質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料：質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 11:11:藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品 12: 12: 樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書 整理ppt23（一）質(zhì)量研究的一般內(nèi)容（一）質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 原料藥原料藥 性狀：包括外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性、溶解度、性狀：包括外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性、溶解度、熔點(diǎn)、吸收系數(shù)、比旋度等熔點(diǎn)、吸收系數(shù)

15、、比旋度等 鑒別：包括化學(xué)法、色譜法、光譜法等鑒別：包括化學(xué)法、色譜法、光譜法等 檢查：包括一般雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、水分；酸堿度、檢查：包括一般雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、水分；酸堿度、溶液顏色、異構(gòu)體檢查等溶液顏色、異構(gòu)體檢查等 含量測定：通常采用容量法、重量法等經(jīng)典方法，也可采用含量測定：通常采用容量法、重量法等經(jīng)典方法，也可采用色譜法，一般不用光譜法。色譜法，一般不用光譜法。 整理ppt24（一）質(zhì)量研究的一般內(nèi)容（一）質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 制劑制劑 性狀：主要是外形和顏色等。性狀：主要是外形和顏色等。 鑒別：與原料藥相仿，但需注意排除輔料的干擾。鑒別：與原料藥相仿，但需注意排除輔料的

16、干擾。 檢查：有關(guān)物質(zhì)（降解物）、溶出度（釋放度）、按檢查：有關(guān)物質(zhì)（降解物）、溶出度（釋放度）、按中國中國藥典藥典對(duì)各種劑型通則下所要求的檢查、含量均勻度檢查等。對(duì)各種劑型通則下所要求的檢查、含量均勻度檢查等。 含量測定：與原料藥不同，制劑含量測定多選擇光譜法、色含量測定：與原料藥不同，制劑含量測定多選擇光譜法、色譜法等，需注意輔料干擾問題。譜法等，需注意輔料干擾問題。整理ppt25（二）方法學(xué)研究（分析方法驗(yàn)證）（二）方法學(xué)研究（分析方法驗(yàn)證） 方法學(xué)驗(yàn)證術(shù)語方法學(xué)驗(yàn)證術(shù)語 專屬性、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性）、專屬性、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性）、檢測限、

17、定量限、線性、范圍、耐用性檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性 整理ppt26 專屬性：專屬性： 是指在一些可能存在的組分如雜質(zhì)、降解物、是指在一些可能存在的組分如雜質(zhì)、降解物、輔料等存在時(shí)，對(duì)被分析物準(zhǔn)確可靠測定的能力。輔料等存在時(shí)，對(duì)被分析物準(zhǔn)確可靠測定的能力。鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)檢查和含量測定都需要進(jìn)行專屬鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)檢查和含量測定都需要進(jìn)行專屬性驗(yàn)證。性驗(yàn)證。整理ppt27 準(zhǔn)確度：準(zhǔn)確度： 也稱真實(shí)度，是指該方法在規(guī)定范圍內(nèi)的也稱真實(shí)度，是指該方法在規(guī)定范圍內(nèi)的測量值與真實(shí)值或參考值接近的程度。含量測定、測量值與真實(shí)值或參考值接近的程度。含量測定、雜質(zhì)定量檢測需要進(jìn)行準(zhǔn)確度驗(yàn)證。雜質(zhì)定量檢

18、測需要進(jìn)行準(zhǔn)確度驗(yàn)證。整理ppt28 精密度精密度 是指在規(guī)定條件下對(duì)均質(zhì)供試品多次取樣進(jìn)行一系列測定結(jié)果是指在規(guī)定條件下對(duì)均質(zhì)供試品多次取樣進(jìn)行一系列測定結(jié)果之間的接近程度（離散程度），通常用之間的接近程度（離散程度），通常用SDSD或或RSDRSD表示。雜質(zhì)定量檢測表示。雜質(zhì)定量檢測和含量測定需要進(jìn)行精密度驗(yàn)證。和含量測定需要進(jìn)行精密度驗(yàn)證。 重復(fù)性：是指在相同條件下，由同一個(gè)分析者測定結(jié)果的精密度。重復(fù)性：是指在相同條件下，由同一個(gè)分析者測定結(jié)果的精密度。 中間精密度：是指在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，不同日、不同分析者、不同中間精密度：是指在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，不同日、不同分析者、不同儀器測定結(jié)果的精密度

19、。儀器測定結(jié)果的精密度。 重現(xiàn)性：是指在不同實(shí)驗(yàn)室、不同分析者測定結(jié)果的精密度。重現(xiàn)性：是指在不同實(shí)驗(yàn)室、不同分析者測定結(jié)果的精密度。整理ppt29 檢測限：檢測限： 是指樣品中被測物能被檢測出的最低量，一般不考是指樣品中被測物能被檢測出的最低量，一般不考慮準(zhǔn)確性。驗(yàn)證方法有非儀器目視法和信噪比法。雜質(zhì)慮準(zhǔn)確性。驗(yàn)證方法有非儀器目視法和信噪比法。雜質(zhì)限度檢查應(yīng)確定檢測限。限度檢查應(yīng)確定檢測限。 整理ppt30 定量限：定量限： 是指在合適的準(zhǔn)確性和精密度下，能夠定量測是指在合適的準(zhǔn)確性和精密度下，能夠定量測定樣品中被測物的最低量。驗(yàn)證方法常用信噪比法。定樣品中被測物的最低量。驗(yàn)證方法常用信噪比

20、法。雜質(zhì)定量檢測應(yīng)確定定量限。雜質(zhì)定量檢測應(yīng)確定定量限。 整理ppt31 線性：線性： 是指在給定的范圍內(nèi)檢測結(jié)果與樣品中被測物的濃是指在給定的范圍內(nèi)檢測結(jié)果與樣品中被測物的濃度（量）成比例關(guān)系的程度，表現(xiàn)為線性回歸方程、相度（量）成比例關(guān)系的程度，表現(xiàn)為線性回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性坐標(biāo)圖。含量測定、雜質(zhì)定量檢測需要進(jìn)關(guān)系數(shù)和線性坐標(biāo)圖。含量測定、雜質(zhì)定量檢測需要進(jìn)行線性驗(yàn)證。行線性驗(yàn)證。 整理ppt32 范圍：范圍： 是指樣品中被測物的較高濃度（量）和較低濃是指樣品中被測物的較高濃度（量）和較低濃度（量）的一個(gè)區(qū)間，并已證實(shí)在此區(qū)間內(nèi)，該方度（量）的一個(gè)區(qū)間，并已證實(shí)在此區(qū)間內(nèi)，該方法具有合

21、適的準(zhǔn)確性、精密度和線性。法具有合適的準(zhǔn)確性、精密度和線性。 整理ppt33 耐用性：耐用性： 是指試驗(yàn)條件發(fā)生細(xì)小改變時(shí)，衡量測定結(jié)果是指試驗(yàn)條件發(fā)生細(xì)小改變時(shí)，衡量測定結(jié)果保持不受影響的能力，以說明分析方法正常使用時(shí)保持不受影響的能力，以說明分析方法正常使用時(shí)的可靠性。鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)檢查和含量測定都應(yīng)考的可靠性。鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)檢查和含量測定都應(yīng)考慮其耐用性。慮其耐用性。整理ppt34 驗(yàn)證項(xiàng)目驗(yàn)證項(xiàng)目鑒別試驗(yàn)鑒別試驗(yàn)雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查含量測定含量測定定量定量限度限度專屬性專屬性準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度精密度精密度 重復(fù)性重復(fù)性中間精密度中間精密度檢測限檢測限定量限定量限線性線性范圍范圍耐用性耐用性幾種分

22、析方法的方法學(xué)驗(yàn)證項(xiàng)目一覽表幾種分析方法的方法學(xué)驗(yàn)證項(xiàng)目一覽表 分析類型分析類型整理ppt35（三）質(zhì)量研究舉例（三）質(zhì)量研究舉例 雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查 有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查 殘留溶劑檢查殘留溶劑檢查 溶出度檢查溶出度檢查整理ppt36有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查 已知雜質(zhì)已知雜質(zhì) 采用外標(biāo)法測定采用外標(biāo)法測定 考察分離度、線性范圍、回收率等考察分離度、線性范圍、回收率等 未知雜質(zhì)未知雜質(zhì) 主成分自身稀釋對(duì)照法或面積歸一法主成分自身稀釋對(duì)照法或面積歸一法 考察分離度（特別是與主峰的分離度）、信噪比考察分離度（特別是與主峰的分離度）、信噪比 整理ppt37殘留溶劑檢查殘留溶劑檢查 殘留溶劑分類殘留溶

23、劑分類 第一類溶劑（應(yīng)該避免使用的溶劑）第一類溶劑（應(yīng)該避免使用的溶劑） 第二類溶劑（應(yīng)該限制使用的溶劑）第二類溶劑（應(yīng)該限制使用的溶劑） 第三類溶劑（在第三類溶劑（在GMP或其他質(zhì)量要求中應(yīng)限制使用的溶劑）或其他質(zhì)量要求中應(yīng)限制使用的溶劑） 第四類溶劑（沒有足夠毒性資料的溶劑）第四類溶劑（沒有足夠毒性資料的溶劑） 殘留溶劑限度殘留溶劑限度 C（ppm）10001000PDE( (mg/天天)10(10(g g/ /天天) ) 殘留溶劑測定（殘留溶劑測定（GC法）法） 溶液直接進(jìn)樣法溶液直接進(jìn)樣法 頂空進(jìn)樣法頂空進(jìn)樣法 整理ppt38溶出度檢查溶出度檢查 溶出方法的選擇溶出方法的選擇 漿法、轉(zhuǎn)

24、籃法、小杯法漿法、轉(zhuǎn)籃法、小杯法溶出介質(zhì)的選擇溶出介質(zhì)的選擇 水、水、0.1N HCl、pH4.5-7.5緩沖液、含酶的人工胃液或人工腸液緩沖液、含酶的人工胃液或人工腸液 取樣時(shí)間點(diǎn)的選擇取樣時(shí)間點(diǎn)的選擇 至少選擇至少選擇4 4個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測定，直到藥物溶出個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測定，直到藥物溶出90%90%以上或達(dá)到平臺(tái)以上或達(dá)到平臺(tái)統(tǒng)計(jì)分析方法統(tǒng)計(jì)分析方法Weibull模型、方差分析模型、方差分析 均一性要求均一性要求 除除0 0時(shí)外，第時(shí)外，第1 1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)不得過個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)不得過20%20%，從第，從第2 2個(gè)時(shí)個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后間點(diǎn)至最后1 1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出結(jié)果的變

25、異系數(shù)應(yīng)小于個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10% 10% 整理ppt39（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定 格式格式 中國藥典中國藥典。 內(nèi)容內(nèi)容 根據(jù)一般要求，結(jié)合藥物特點(diǎn)、制備工藝、方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果根據(jù)一般要求，結(jié)合藥物特點(diǎn)、制備工藝、方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果和積累的測定數(shù)據(jù)及穩(wěn)定性研究結(jié)果等確定。和積累的測定數(shù)據(jù)及穩(wěn)定性研究結(jié)果等確定。 樣品樣品 有代表性，多批，小試和中試的樣品都要有。有代表性，多批，小試和中試的樣品都要有。 整理ppt40四、穩(wěn)定性研究四、穩(wěn)定性研究 整理ppt41 研究內(nèi)容對(duì)應(yīng)的是申報(bào)資料研究內(nèi)容對(duì)應(yīng)的是申報(bào)資料 77：藥學(xué)研究資料綜述：藥學(xué)研究資料綜述 1414：藥物穩(wěn)

26、定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料：藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 15:15:直接接觸樣品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)直接接觸樣品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)量標(biāo)準(zhǔn) 整理ppt42（一）一般內(nèi)容（一）一般內(nèi)容 影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn) 高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、強(qiáng)光試驗(yàn)、低溫高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、強(qiáng)光試驗(yàn)、低溫/ /凍融試驗(yàn)凍融試驗(yàn) 加速試驗(yàn)加速試驗(yàn) 一般在一般在404022、RH75RH755 5 對(duì)溫度敏感的原料藥或制劑，在對(duì)溫度敏感的原料藥或制劑，在252522、RH60RH601010 乳劑、混懸劑、乳膏劑、凝膠劑、栓劑、眼膏劑、氣霧劑、泡乳劑、混懸劑、乳膏劑、凝膠劑、栓劑、眼膏劑、

27、氣霧劑、泡騰劑在騰劑在 303022、RH65RH655 5 長期試驗(yàn)長期試驗(yàn) 一般在一般在252522、RH60RH601010 對(duì)溫度特別敏感的藥品，在對(duì)溫度特別敏感的藥品，在6622整理ppt43（二）考察項(xiàng)目（二）考察項(xiàng)目 中國藥典中國藥典二部附錄列有原料藥和各種制劑穩(wěn)定性二部附錄列有原料藥和各種制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的重點(diǎn)考察項(xiàng)目試驗(yàn)的重點(diǎn)考察項(xiàng)目 整理ppt44（三）幾個(gè)應(yīng)重視的問題（三）幾個(gè)應(yīng)重視的問題 穩(wěn)定性試驗(yàn)用的樣品來源穩(wěn)定性試驗(yàn)用的樣品來源 方法學(xué)驗(yàn)證方法學(xué)驗(yàn)證 檢測結(jié)果的表述檢測結(jié)果的表述 檢測指標(biāo)檢測指標(biāo)“顯著變化顯著變化”的界定的界定 有限期的確定有限期的確定 多濃度規(guī)格或多包裝規(guī)格的穩(wěn)定性試驗(yàn)多濃度規(guī)格或多包裝規(guī)格的穩(wěn)定性試驗(yàn) 整理ppt45參考資料參考資料 指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的