藥物化學(xué)--問答題

1、 .三、問答題：1、何謂前藥原理？前藥原理能改善藥物的哪些性質(zhì)？舉例說明答：前藥 (pro drug)原理系指用化學(xué)方法將有活性的原藥轉(zhuǎn)變成無活性衍生物 ,在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶促反應(yīng)釋放出原藥而發(fā)揮療效 。改善藥物吸收，增加穩(wěn)定性，增加水脂溶性，提高藥物的作用選擇性，延長藥物作用時間，清除不良味覺，配伍增效等。普羅加比（Pargabide）作為前藥的意義。普羅加比在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氨基丁酰胺，成GABA（氨基丁酸）受體的激動劑，對癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動失調(diào)有良好的治療效果。由于氨基丁酰胺的極性太大，直接作為藥物使用，因不能透過血腦屏障進(jìn)入中樞，即不能達(dá)到作用部位，起到藥物的作用。為此作成希夫堿前藥，使極

2、性減小，可以進(jìn)入血腦屏障。2、吩噻嗪類藥物的構(gòu)象關(guān)系。（1）吩噻嗪環(huán)2位引入吸電子基團(tuán)，使作用增強(qiáng)。（2）2位引入吸電子基團(tuán)，例如氯丙嗪2位有氯原子取代，使分子有不對稱性，10位側(cè)鏈向含氯原子的苯環(huán)方向傾斜是這類抗精神藥的重要結(jié)構(gòu)特征。（3）吩酚噻嗪母核上10位氮原子與側(cè)鏈堿性氨基之間相隔3個碳原子時，抗精神病作用強(qiáng)，間隔2個碳原子，例如異丙嗪缺乏抗精神病活性。（4）側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)，可為脂肪叔氨基，也可為哌啶基或哌嗪基。以哌嗪側(cè)鏈作用最強(qiáng)。3、舉例說明如何對青霉素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，得到耐酸耐酶和抗菌譜廣的半合成抗生素，并說明設(shè)計(jì)思路。 第一類是耐酸青霉素，研究中發(fā)現(xiàn)PenicillinV的6

3、位側(cè)鏈的酰胺基上是苯氧甲基（C6H5OCH2-），苯氧甲基是吸電子基團(tuán)，可降低羰基氧原子的電子云密度，阻止了羰基電子向b-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，所以對酸穩(wěn)定。根據(jù)此原理在6位側(cè)鏈酰胺基-位引入吸電子基團(tuán)，設(shè)計(jì)合成了耐酸青霉素，如：非奈西林。（結(jié)構(gòu)見下表） 第二類是耐酶青霉素。青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因之一是細(xì)菌（主要是革蘭陽性菌）產(chǎn)生的b-內(nèi)酰胺酶使青霉素發(fā)生分解而失效。發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素具較大的空間位阻，可以阻止藥物與酶的活性中心作用，從而保護(hù)了分子中的b-內(nèi)酰胺環(huán)。根據(jù)這種空間位阻的設(shè)想，合成側(cè)鏈上有較大的取代基的青霉素衍生物，如甲氧西林對青霉素酶穩(wěn)定。另外在6a-位引入甲氧基或甲酰胺基，對b-內(nèi)酰

4、胺酶的進(jìn)攻形成位阻可增加b-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性而得到耐酶抗生素，如替莫西林。  R藥物 特性 R 藥物 特性 青霉素V耐酸 非奈西林 耐酸 三苯甲基 青霉素 耐酶 甲氧西林 耐酶 氨芐西林 廣譜       第三類是廣譜青霉素，在青霉素的側(cè)鏈導(dǎo)入-氨基，得到氨芐西林，由于-氨基的引入改變了分子的極性，使藥物容易透過細(xì)菌細(xì)胞膜，故擴(kuò)大了抗菌譜，對革蘭氏陽性、陰性菌都有強(qiáng)效。用羧基和磺酸基代替氨基，如羧芐西林，磺芐西林進(jìn)一步擴(kuò)大了抗菌譜。說明在酰基a位上引入極性親水性基團(tuán)NH2、COOH、SO3H等基團(tuán)，能增強(qiáng)對青霉素結(jié)合蛋白的親和力，所以可擴(kuò)大抗菌譜。4.喹

5、諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系： 1、N-1位若為脂肪烴基取代時，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。N-1位若為脂環(huán)烴取代時，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1由烴基，環(huán)烴基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、環(huán)丙基取代最佳，若為苯取代時其抗菌活性與乙基相似，但抗革蘭氏陽性菌活性較強(qiáng)。2、 8位上的取代基可以為H、Cl、NO2、NH2、F，其中以氟為最佳，若為甲基、乙基、甲氧基和乙氧基時，其對活性貢獻(xiàn)的順序?yàn)榧谆?gt;H>甲氧基>乙基>乙氧基。在1位和8位間成環(huán)狀化合物時，產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體，以（S）異構(gòu)體作用最強(qiáng)。3、2位上引入取代基后

6、活性減弱或消失.4、3位羧基和4位酮基為此類藥物與DNA回旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效必不可缺少的部分，將酮基被硫酮基或亞胺基取代及3位羧基被其它含有酸性基團(tuán)替代時，活性均消失。5、在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基團(tuán)活性均減少。6、6位對活性的貢獻(xiàn)順序?yàn)镕>Cl>CNNH2H,6位氟的引入可使其與DAN回旋酶的結(jié)合力增加217倍，對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加170倍。7、在7位上引入各種取代基均使活性增加，特別是哌嗪基可使喹諾酮類抗菌譜擴(kuò)大，其次為二甲胺基、甲基及鹵素。5試解釋吩噻嗪環(huán)上取代基的位置和種類與它們的抗精神病活性及強(qiáng)度的關(guān)系。 答：2位取代能增強(qiáng)活性，1、3、4位取代則活性降低。

7、2位取代基的抗精神病活性的順序是。吩噻嗪母核與側(cè)鏈上堿性氨基之間相隔三個碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征，側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺，如二甲氨基，或環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強(qiáng)。6、磺胺類藥物抗菌機(jī)制？為什么和TMP配伍增效？與普魯卡因合用為什么會產(chǎn)生減效？答：磺胺類藥物作為抗代謝物替代對氨基苯甲酸參與細(xì)菌的四氫葉酸的合成，磺胺類藥物在結(jié)構(gòu)和電性與針氮其苯甲酸相似如果改變其相似則抗菌活性降低，反之保持其相似性則保持抗菌活性。 磺胺作用機(jī)理為磺胺類藥物能與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)PABA利用，PABA是葉酸的組成部分，葉酸為微生物生長中必要

8、物質(zhì)，也是構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料。PABA在二氫葉酸合成酶的催化下，與二氫蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氫蝶啶焦磷酸酯與對氨基苯甲酰谷氨酸合成二氫葉酸。再在二氫葉酸還原酶的作用下還原成四氫葉酸，為細(xì)菌合成核酸提供葉酸輔酶。由于磺胺類藥物和PABA這種類似性，使得在二氫葉酸的生物合成中，磺胺類藥物可以取代PABA位置，生成無功能的化合物，妨礙了二氫葉酸的生物合成。二氫葉酸經(jīng)二氫葉酸還原酶作用還原為四氫葉酸，后者進(jìn)一步合成輔酶F。輔酶F為DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶堿基的合成提供一個碳單位。人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取四氫葉酸，因此，磺胺類藥物不影響正常葉酸代謝，而微生物靠自身合成四氫葉

9、酸，一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)，因此微生物對磺胺類藥物都敏感。甲氧芐啶使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長繁殖受到抑制。與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。 普魯卡因是局部麻醉藥，臨床上，常用于局部麻醉、封閉療法和其他用途。但是普魯卡因忌與磺胺類藥物合用。因?yàn)槠蒸斂ㄒ虮晃蘸?，要?jīng)過肝臟內(nèi)，被微粒體酶內(nèi)假性膽堿酯酶催化水解生成對氨苯甲酸，對氨苯甲酸與磺胺起拮抗作用，使藥效降低。 一 簡答題（6*5分）1、藥物化學(xué)的研究內(nèi)容有哪些？發(fā)明新藥合成化學(xué)藥物闡明理化性質(zhì)研究藥物 分子與細(xì)胞

10、間相互作用規(guī)律2、藥物按照給藥途徑分為哪幾類？按照來源分為哪幾類？按照用途分為哪幾類？給藥途徑：口服給藥、注射給藥、皮膚或粘膜部位給藥來 源：天然藥物（中藥）、化學(xué)藥物（提取物、合成藥、抗生素）、生物藥物（干擾素等）用 途：預(yù)防藥（疫苗、干擾素）、診斷藥（血管造影劑、試劑盒）、治療藥、保健藥3、 簡述藥物的命名方法？藥物的化學(xué)命名能否把英文化學(xué)名直譯過來？為什么？藥物的命名分為通用名、商品名和化學(xué)名。其中化學(xué)命名方法：1、以母體名稱作為主體名2、用介詞連綴上取代基或官能團(tuán)的名稱 3、按規(guī)定的順序注出取代基或官能團(tuán)的位次-次序法則。不能將英文化學(xué)名直譯過來，因?yàn)橛⑽拿ǖ娜〈蚬倌軋F(tuán)的位次-

11、次序法則與中文命名法不相同。4、利用前藥原理對藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可以改變藥物的哪些性質(zhì)？5、簡述現(xiàn)代新藥開發(fā)方法與研究的內(nèi)容？6、合理藥物設(shè)計(jì)是指什么？7、簡述新藥研究與開發(fā)過程？設(shè)計(jì)研究臨床前研究臨床實(shí)驗(yàn)上市后研究生產(chǎn)銷售8、簡述藥物在人體內(nèi)的作用過程？藥物進(jìn)入人體藥物釋放吸收、分布、代謝、排泄藥物-受體相互作用9、闡述藥物與受體的相互作用？藥物分子產(chǎn)生藥效必須滿足兩個要求：到達(dá)體內(nèi)受體；與受體部位發(fā)生特定的的相互作用。藥物受體的相互作用：藥物的親和力和內(nèi)在活性、藥物作用的靶10、藥物的親脂性和脂水分配系數(shù)與藥物活性有什么關(guān)系？11、口服給藥的藥物對劑型有哪些要求？藥物立體因素對藥理活性的影

12、響有哪些？口服劑型設(shè)計(jì)的一般要求： 在胃腸道內(nèi)吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是發(fā)揮療效的重要保證； 避免胃腸道的刺激作用； 克服首過效應(yīng)； 具有良好的外部特征：如芳香氣味、可口的味覺、適宜的大小及給藥方法； 適于特殊用藥人群，如老人與兒童常有吞咽困難，應(yīng)采用液體劑型或易于吞咽的小體積劑型。立體因素對藥理活性的影響（The effect on pharmalogic activity of Stereochemistry）包括藥動相和藥效相兩個方面。立體因素對藥效相的影響分為：光學(xué)異構(gòu)(Optical Isomerism)對藥理活性的影響、幾何異構(gòu)(Geometric Isomer

13、ism)對藥理活性的影響、構(gòu)象異構(gòu)(Conformational Isomerism)對藥理活性的影響12、簡述Hansch分析方法？Hansch 分析基本操作步驟確定先導(dǎo)化合物，改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)的某一基團(tuán)或某一部分X。設(shè)計(jì)不同性質(zhì)的X并合成這些化合物。 定量測定和評價(jià)這些化合物的體內(nèi)或體外活性BE。 測定、計(jì)算或查出這些化合物或X的理化參數(shù)，例如疏水參數(shù)(lgP)、電性參數(shù)()和立體參數(shù)(Es)。 用回歸分析建立Hansch方程。BE= k1lgp+k2+k3Es+k4 方程的可信性需統(tǒng)計(jì)學(xué)檢測。 從獲得的初步方程，預(yù)測和設(shè)計(jì)下一批化合物。13、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中，常用的三維研究方法有哪些？

14、簡述其概況？14、什么是藥物代謝？簡述藥物在人體內(nèi)代謝方式？藥物在體內(nèi)酶的作用下發(fā)生生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，由非極性分子轉(zhuǎn)變?yōu)槔谂懦鲶w外的極性分子,又稱藥物的轉(zhuǎn)化（transformation）或生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。藥物代謝包括：相生物轉(zhuǎn)化： 包括氧化、還原、水解等以官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為主的反應(yīng)。相生物轉(zhuǎn)化（也稱軛合反應(yīng)）： 藥物或藥物相生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物與體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)（葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽、乙?；┙Y(jié)合的反應(yīng)。15、了解藥物代謝過程在藥物研究中的作用？指導(dǎo)合理設(shè)計(jì)研究新藥分子¨ 利用藥物代謝知識設(shè)計(jì)更為有效的藥物 ¨ 利用藥物代謝知識進(jìn)行先導(dǎo)化合物的

15、優(yōu)化 指導(dǎo)合理設(shè)計(jì)藥物劑型和合理使用臨床藥物¨ 指導(dǎo)設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)乃幬飫┬?¨ 提高生物利用度 ¨ 解釋藥物的作用機(jī)理 尋找和發(fā)現(xiàn)新藥 16、什么是藥物分子設(shè)計(jì)？是指在新藥研究開發(fā)的設(shè)計(jì)階段，根據(jù)藥物體內(nèi)過程，利用分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、生物化學(xué)、藥物化學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、生物藥劑學(xué)、藥動學(xué)、藥理學(xué)及計(jì)算機(jī)的理論、技術(shù)與方法，設(shè)計(jì)理想的藥物與藥物制劑的過程。17、怎樣進(jìn)行藥物的“虛擬篩選”？用一系列“基于知識的濾片”對虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性(drug like)，藥代動力學(xué)性質(zhì)，毒 性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體

16、的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。18、什么是反義寡核苷酸？反義寡核苷酸有哪些藥用？反義寡核苷酸指基于DNA或mRNA的結(jié)構(gòu)，根據(jù)核酸之間堿基互補(bǔ)原理，設(shè)計(jì)能與DNA或者mRNA發(fā)生特異性結(jié)合的互補(bǔ)鏈，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄和翻譯功能，從而阻斷與病理過程有關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)（酶或受體）的生物合成。19、發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化學(xué)物的方法有哪些？天然生物活性物質(zhì)、以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物、基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物、基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物、藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物、組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物、基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物、反義核苷酸、幸運(yùn)及篩選發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物20、簡述先導(dǎo)化合

17、物的優(yōu)化方法？基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì)、過渡態(tài)類似物、肽模擬物、生物電子等排置換、類似物變換、藥物合成的中間體、基于代謝轉(zhuǎn)化。21、鎮(zhèn)痛藥按結(jié)構(gòu)和來源可分為哪幾類？按結(jié)構(gòu)分類：哌啶類、苯基丙胺類、嗎啡喃類、苯嗎喃類、氨基四氫萘類、環(huán)己烷衍生物按來源分類：天然鎮(zhèn)痛藥、合成鎮(zhèn)痛藥、阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥、高效激動劑、內(nèi)源性阿片樣肽類22、寫出擬腎上腺素藥的基本結(jié)構(gòu),簡述其構(gòu)效關(guān)系？天然或合成藥物均以R構(gòu)型為活性體 -苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架碳鏈增長或縮短均使作用降低23、簡要闡明巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系，影響巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱、快慢和時間長短的因素？作用的強(qiáng)弱和快慢與解離度、脂水分配系數(shù)有關(guān)；作

18、用時間的長短與5，5-取代基的代謝難易有關(guān)；代謝方式主要為5位取代基的氧化，氧化的難易決定作用時間的長短。 24、嗎啡的結(jié)構(gòu)改造主要在哪些部位進(jìn)行？分別得到哪些代表藥物和對藥理作用產(chǎn)生什么效果？（舉3例以上說明）25、寫出布洛芬的結(jié)構(gòu)并指出該類藥物的構(gòu)效關(guān)系？1）羧酸基應(yīng)連接在一個具有平面結(jié)構(gòu)的芳香核上，其間相距一個或一個以上的碳原子；2）羧酸基的位應(yīng)引入一個甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋轉(zhuǎn)，使其構(gòu)型適合與受體或有關(guān)酶結(jié)合，以增強(qiáng)其消炎鎮(zhèn)痛作用；3）由于甲基的引入，從而產(chǎn)生了不對稱中心，布洛芬的兩個光學(xué)異構(gòu)體活性不同，以S-（+）-構(gòu)型的消炎作用較強(qiáng)；4）芳環(huán)上的取代基以間位的F、Cl等吸電子基取代，抗炎作用較好。5）另一個疏水性取代基Ar對于產(chǎn)生抗炎作用較為重要，Ar一般處于-甲基乙酸基的對位，其結(jié)構(gòu)類型多樣，可以是