治療充血性心力衰竭藥物09級(jí)本科復(fù)習(xí)過(guò)程

1、治療充血性心力衰竭藥物09級(jí)本科心肌病變心肌病變心臟前、后負(fù)荷心臟前、后負(fù)荷交感神經(jīng)系統(tǒng)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力心肌收縮力心輸出量心輸出量血管收縮血管收縮后負(fù)荷后負(fù)荷腎素腎素-血管緊張素血管緊張素-醛固酮醛固酮系系 統(tǒng)統(tǒng) 激激 活活水鈉潴留、血容量水鈉潴留、血容量前負(fù)荷前負(fù)荷心肌心肌 1-受體下調(diào)受體下調(diào)心肌收縮力心肌收縮力心率心率、耗氧量、耗氧量心臟肥大、變形心臟肥大、變形心臟重構(gòu)心臟重構(gòu) 靜脈淤血靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）CHF的病理生理學(xué)機(jī)制的病理生理學(xué)機(jī)制4心臟重構(gòu) （Cardiac remod

2、eling） 定義定義: : 在心臟損傷或在血液動(dòng)力學(xué)的應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，由于分子和基因表達(dá)的變化，導(dǎo)致心臟的大小、形狀和功能發(fā)在心臟損傷或在血液動(dòng)力學(xué)的應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，由于分子和基因表達(dá)的變化，導(dǎo)致心臟的大小、形狀和功能發(fā)生變化。生變化。顯微鏡：顯微鏡：心肌細(xì)胞肥大，間質(zhì)纖維化和由于組織壞死或凋亡而發(fā)生的心肌細(xì)胞減少。心肌細(xì)胞肥大，間質(zhì)纖維化和由于組織壞死或凋亡而發(fā)生的心肌細(xì)胞減少。宏觀：宏觀：心室體積增大和心室形態(tài)的變化。心室體積增大和心室形態(tài)的變化。 二、主要治療藥物二、主要治療藥物治療治療CHF藥物的演變藥物的演變 現(xiàn)代治療目標(biāo)：現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀，提高患者的緩解癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，延

3、長(zhǎng)壽命，降低死亡率。生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命，降低死亡率。心臟模式（心臟模式（強(qiáng)心強(qiáng)心，2020世紀(jì)世紀(jì)2020年代）年代）心腎模式（強(qiáng)心心腎模式（強(qiáng)心+ +利尿利尿，40-6040-60年代）年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心心循環(huán)模式（強(qiáng)心+ +利尿利尿+ +擴(kuò)血管擴(kuò)血管，70-8070-80年代）年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（9090年代以后）年代以后） 受體阻斷藥、受體阻斷藥、ACEIACEI、ATAT1 1受體阻斷藥等受體阻斷藥等二、主要治療藥物二、主要治療藥物二百多年藥物治療歷史二百多年藥物治療歷史 第一個(gè)第一個(gè)用于心衰治療的藥物是用于心衰治療的藥物是洋地黃洋地黃(1785年

4、）年）第一個(gè)第一個(gè)能顯著改善心衰癥狀的藥物是能顯著改善心衰癥狀的藥物是利尿藥利尿藥（50年代）年代）第一個(gè)第一個(gè)能夠改善心衰預(yù)后的藥物當(dāng)屬能夠改善心衰預(yù)后的藥物當(dāng)屬血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（制藥（ACEI）（1981年）年）第一個(gè)第一個(gè)呈現(xiàn)呈現(xiàn)“反傳統(tǒng)反傳統(tǒng)”效果的藥物是效果的藥物是受體阻斷藥受體阻斷藥（80年年代以后）代以后）第一個(gè)第一個(gè)得到充分肯定的聯(lián)合用藥是得到充分肯定的聯(lián)合用藥是ACEI和和受體阻斷藥受體阻斷藥心肌病變心肌病變心臟前、后負(fù)荷心臟前、后負(fù)荷交感神經(jīng)系統(tǒng)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力心肌收縮力心輸出量心輸出量血管收縮血管收縮后負(fù)荷后負(fù)荷腎素腎素-血管緊張素血

5、管緊張素-醛固酮醛固酮系系 統(tǒng)統(tǒng) 激激 活活水鈉潴留、血容量水鈉潴留、血容量前負(fù)荷前負(fù)荷心肌心肌 1-受體下調(diào)受體下調(diào)心肌收縮力心肌收縮力心率心率、耗氧量、耗氧量心臟肥大、變形心臟肥大、變形心臟重構(gòu)心臟重構(gòu) 靜脈淤血靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）（擴(kuò)血管藥）（擴(kuò)血管藥）（利尿藥）利尿藥） (ACEI，AT1阻斷藥阻斷藥) )（受體阻斷藥）受體阻斷藥）(ACEI)（正性肌力藥物）（正性肌力藥物）CHF的病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)的病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)二、主要治療藥物的分類(lèi)二、主要治療藥物的分類(lèi)1.1.利尿藥：

6、利尿藥：噻嗪類(lèi)、呋塞米、螺內(nèi)酯等；噻嗪類(lèi)、呋塞米、螺內(nèi)酯等；2.2.腎素腎素- -血管緊張素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)抑制藥醛固酮系統(tǒng)抑制藥 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等； 血管緊張素血管緊張素受體阻斷藥：氯沙坦等；受體阻斷藥：氯沙坦等；3.3. 受體阻斷藥：受體阻斷藥：卡維地洛、美托洛爾等；卡維地洛、美托洛爾等；4.4.強(qiáng)心苷類(lèi)強(qiáng)心苷類(lèi)：地高辛等；地高辛等；5.5.其他抗其他抗CHF的藥物的藥物 血管擴(kuò)張藥：肼屈嗪、硝普鈉、硝酸酯類(lèi)、哌唑嗪等；血管擴(kuò)張藥：肼屈嗪、硝普鈉、硝酸酯類(lèi)、哌唑嗪等； 非苷類(lèi)正性肌力藥：米力農(nóng)、多巴酚丁胺等；非苷類(lèi)正性肌力藥：

7、米力農(nóng)、多巴酚丁胺等； 鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥：匹莫苯、氨氯地平等。鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥：匹莫苯、氨氯地平等。第二節(jié)第二節(jié) 利尿藥利尿藥治療治療CHF機(jī)制：機(jī)制：一線藥物一線藥物l 排排Na+、H2O 血容量血容量 前負(fù)荷前負(fù)荷改善心功能改善心功能l 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 外周阻力外周阻力 后負(fù)荷后負(fù)荷心排血量心排血量l 螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯拮抗醛固酮拮抗醛固酮對(duì)抗對(duì)抗RAAS防止心肌重構(gòu)防止心肌重構(gòu)臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用l 輕、中度輕、中度CHF：噻嗪類(lèi)噻嗪類(lèi) l 中、重度中、重度CHF：袢利尿藥袢利尿藥l 嚴(yán)重嚴(yán)重CHF伴高醛固酮血癥：伴高醛固酮血癥：呋塞米呋塞米+螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯第三節(jié)第三節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化

8、酶抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 及血管緊張素及血管緊張素受體阻斷藥受體阻斷藥分類(lèi)：分類(lèi)：一、一、 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEIACEI）卡托普利等卡托普利等二、二、 血管緊張素血管緊張素受體阻斷藥受體阻斷藥氯沙坦等氯沙坦等n治療心衰的一線藥物，治療心衰的一線藥物，是抗心衰藥物治療的重是抗心衰藥物治療的重大突破。大突破。n防止和逆轉(zhuǎn)心血管的病理性重構(gòu)，防止和逆轉(zhuǎn)心血管的病理性重構(gòu)，降低心衰患降低心衰患者的病死率，改善預(yù)后。者的病死率，改善預(yù)后。腎素腎素- -血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin systemrenin-angiotensin

9、 system，RASRAS）構(gòu)成：構(gòu)成：RASRAS由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成。由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成。血管緊張素原血管緊張素原腎素腎素血管緊張素血管緊張素（AngAng）ACE（激肽酶（激肽酶）血管緊張素血管緊張素（AngAng）ATAT2 2受體受體釋放釋放NO激肽原激肽原緩激肽緩激肽失活失活 ATAT1 1受體受體 收縮血管、釋放醛固收縮血管、釋放醛固酮促進(jìn)細(xì)胞增殖肥大酮促進(jìn)細(xì)胞增殖肥大腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素系統(tǒng)功能：功能：AngAng作用于作用于ATAT1 1受體受體（主要主要）1. 1. 升高血壓：升高血壓：血管收縮血管收縮 促進(jìn)促進(jìn)NE（NA）釋放）釋放

10、促進(jìn)醛固酮釋放促進(jìn)醛固酮釋放2. 2. 心血管重構(gòu)：心血管重構(gòu)：促進(jìn)心肌細(xì)胞增生肥大，心肌肥厚；促進(jìn)促進(jìn)心肌細(xì)胞增生肥大，心肌肥厚；促進(jìn)血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管壁增厚。血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管壁增厚。 參與高血壓、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化等參與高血壓、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化等的病理過(guò)程。的病理過(guò)程。一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 (ACEI ) ACEI中可與中可與ACE活性中心活性中心Zn2+結(jié)合的基團(tuán)：結(jié)合的基團(tuán)： 1.含巰基含巰基（-SH） 卡托普利卡托普利 2.含羧基含羧基（-COOH） 依那普利、貝那普利依那普利、貝那普利 3.含磷

11、酸基含磷酸基（-POO-） 福辛普利福辛普利活性藥：活性藥：不需轉(zhuǎn)化，不需轉(zhuǎn)化，如如卡托普利、賴(lài)諾普利卡托普利、賴(lài)諾普利前前 藥：藥：需轉(zhuǎn)化，需轉(zhuǎn)化，如如福辛普利福辛普利福辛普利酸福辛普利酸（活性）（活性） 依那普利依那普利依那普利酸依那普利酸（活性）（活性） 醛固酮減少醛固酮減少 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 NA減少減少 阻止心血管病理性重構(gòu)阻止心血管病理性重構(gòu) 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 抗動(dòng)脈粥樣硬化抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）作用作用 抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用 胰島素增敏作用胰島素增敏作用高血壓高血壓CHF及及心肌梗死心肌梗死糖尿病腎病糖尿病腎病及其它腎病及其它腎病血壓血

12、壓 緩激肽緩激肽堆積堆積減少減少Ang生成生成 心、血管心、血管保護(hù)作用保護(hù)作用 【藥理作用】【藥理作用】 【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】 降壓的一線藥降壓的一線藥 對(duì)伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、對(duì)伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、腎病的高血壓急性心肌梗死、腎病的高血壓首選。首選。 輕中度高血壓（單用），合用利尿藥增效，比單純輕中度高血壓（單用），合用利尿藥增效，比單純加量更有效。加量更有效。 重癥重癥/頑固性高血壓，合用利尿藥頑固性高血壓，合用利尿藥/-R阻斷藥。阻斷藥。 長(zhǎng)期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無(wú)耐受性，長(zhǎng)期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無(wú)耐受性，停藥

13、不反跳。停藥不反跳。高血壓高血壓對(duì)對(duì)CHF神經(jīng)激素的影響：神經(jīng)激素的影響：抑制抑制ACE，使，使循環(huán)循環(huán)和和局部局部組織中組織中Ang生成減少生成減少 減少減少NA釋放，抑制交感活性，血管張力降低；減少釋放，抑制交感活性，血管張力降低；減少ADH、內(nèi)皮素的釋放；內(nèi)皮素的釋放；1受體上調(diào)；受體上調(diào)； 減少緩激肽降解，激活減少緩激肽降解，激活NOS及及PLA2，促進(jìn)，促進(jìn)NO及及PGI2的產(chǎn)生的產(chǎn)生，舒張血管，抗心肌及血管細(xì)胞肥大、增生等重構(gòu)作用；，舒張血管，抗心肌及血管細(xì)胞肥大、增生等重構(gòu)作用； 減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留，對(duì)抗其他因素引起的減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留，對(duì)抗其他因素引起的RA

14、AS激活。激活。充血性心力衰竭及心肌梗死充血性心力衰竭及心肌梗死 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響：對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響： 降低外周血管阻力，降低心臟后負(fù)荷；降低外周血管阻力，降低心臟后負(fù)荷； 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血量。改善心功能；減少心律失常擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血量。改善心功能；減少心律失常的發(fā)生；的發(fā)生； 降低腎血管阻力，增加腎血流量及腎小球率過(guò)濾。降低腎血管阻力，增加腎血流量及腎小球率過(guò)濾。 對(duì)抗心肌肥大和心室重構(gòu)作用：對(duì)抗心肌肥大和心室重構(gòu)作用： 抑制抑制PLC-PI3、DAG-PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，c-fos、c-myc轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄表達(dá)，錄表達(dá)，蛋白質(zhì)合成，蛋白質(zhì)合成，心肌細(xì)胞增殖及心室重

15、構(gòu)。心肌細(xì)胞增殖及心室重構(gòu)。 充血性心力衰竭及心肌梗死充血性心力衰竭及心肌梗死 1. 首劑低血壓（首劑低血壓（3%）：宜小量開(kāi)始。）：宜小量開(kāi)始。 2. 腎功能損傷：舒張出球小動(dòng)脈，降低腎灌注壓，導(dǎo)腎功能損傷：舒張出球小動(dòng)脈，降低腎灌注壓，導(dǎo) 致濾過(guò)率與腎功能降低致濾過(guò)率與腎功能降低 。 3. 咳嗽（咳嗽（5-20%）：無(wú)痰干咳，被迫停藥主要原因。）：無(wú)痰干咳，被迫停藥主要原因。 4. 血管神經(jīng)性水腫：偶見(jiàn)。血管神經(jīng)性水腫：偶見(jiàn)。 5. 低血糖：增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性。低血糖：增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性。 6. 高血鉀：高血鉀：AngII減少，引起醛固酮減少，在腎功能障減少，引起醛固酮減少，在腎功能障

16、礙及同時(shí)服保鉀利尿劑者更多見(jiàn)。礙及同時(shí)服保鉀利尿劑者更多見(jiàn)。 7. 妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸?？山?jīng)乳汁分泌。妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸?？山?jīng)乳汁分泌。Ang減少減少緩激肽緩激肽增多增多【不良反應(yīng)】輕微【不良反應(yīng)】輕微醛固酮醛固酮減少減少第一個(gè)用于臨床的第一個(gè)用于臨床的ACEIPo吸收快，吸收快，F(xiàn)為為70%，易受食物影響，宜餐前服用；，易受食物影響，宜餐前服用；起效快，藥后起效快，藥后1h達(dá)峰值，達(dá)峰值，t1/2=2h，作用持續(xù)，作用持續(xù) 6-12h；主要經(jīng)肝、腎清除，腎功能障礙時(shí)排泄緩慢，主要經(jīng)肝、腎清除，腎功能障礙時(shí)排泄緩慢，t1/2延長(zhǎng)。延長(zhǎng)?？捎糜诟哐獕骸⒖捎糜诟哐獕?、CHF、心

17、肌梗死、糖尿病腎?。ā⑿募」Ｋ?、糖尿病腎病（FDA批批 準(zhǔn)唯一用于此病的準(zhǔn)唯一用于此病的ACEI）；）；毒性小，耐受性好。毒性小，耐受性好?？ㄍ衅绽ㄍ衅绽?captopril)二、血管緊張素二、血管緊張素受體阻斷藥受體阻斷藥特點(diǎn)：特點(diǎn)：v 受體水平阻斷受體水平阻斷RAASRAAS，作用專(zhuān)一；，作用專(zhuān)一；v 非肽類(lèi)的非肽類(lèi)的ATAT1 1受體阻斷藥可口服；受體阻斷藥可口服；v 對(duì)對(duì)ATAT1 1受體有高度選擇性，親和力強(qiáng)，作用持久。受體有高度選擇性，親和力強(qiáng)，作用持久。使用藥物：使用藥物： 氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦、坎地沙坦等氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦、坎地沙坦等作用與應(yīng)用：作用與應(yīng)用：降低血壓

18、，阻止心血管細(xì)胞增殖肥大，降低血壓，阻止心血管細(xì)胞增殖肥大，防治心血管病理性重構(gòu)；防治心血管病理性重構(gòu)； 治療高血壓和治療高血壓和CHFCHFPo吸收，吸收，F(xiàn)為為33%，14%可代謝為可代謝為EXP3174，活性比，活性比氯沙坦強(qiáng)氯沙坦強(qiáng)1040倍。倍。高度選擇性阻斷高度選擇性阻斷AT1受體：受體： 逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、心室重構(gòu)及心肌纖維化；逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、心室重構(gòu)及心肌纖維化； 血管張力降低，降低血管張力降低，降低LVEDP、LVEDV，降低心臟前負(fù)荷；，降低心臟前負(fù)荷； 醛固酮分泌減少，避免水鈉潴留及鉀、鎂的丟失。醛固酮分泌減少，避免水鈉潴留及鉀、鎂的丟失?？捎糜诟哐獕骸⒖捎糜诟哐獕?、CHF。無(wú)

19、干咳和血管神經(jīng)性水腫，無(wú)胰島素增敏作用，對(duì)血無(wú)干咳和血管神經(jīng)性水腫，無(wú)胰島素增敏作用，對(duì)血脂及血糖影響小。脂及血糖影響小。氯沙坦氯沙坦(losartan)ATAT1 1受體阻斷藥與受體阻斷藥與ACEIACEI比較比較相同點(diǎn)：相同點(diǎn)：作用與應(yīng)用相似：治療高血壓、作用與應(yīng)用相似：治療高血壓、CHF不同點(diǎn)：不同點(diǎn)： 機(jī)制不同；機(jī)制不同； 抗心血管重構(gòu)作用比抗心血管重構(gòu)作用比ACEI弱：缺乏緩激肽弱：缺乏緩激肽-NO途徑途徑 作用專(zhuān)一性比作用專(zhuān)一性比ACEI強(qiáng)強(qiáng) 不引起咳嗽和血管神經(jīng)性水腫不引起咳嗽和血管神經(jīng)性水腫 不增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，不引起低血糖不增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，不引起低血糖心肌肥

20、大重構(gòu)心肌肥大重構(gòu)心心力力衰衰竭竭的的病病理理生生理理機(jī)機(jī)制制受體阻斷藥受體阻斷藥第四節(jié)第四節(jié) 受體阻斷藥受體阻斷藥n目前已是治療目前已是治療慢性心衰慢性心衰的的常規(guī)用藥常規(guī)用藥n長(zhǎng)期用藥能改善心衰癥狀，長(zhǎng)期用藥能改善心衰癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)提高射血分?jǐn)?shù)，改善患者，改善患者 的生活質(zhì)量，的生活質(zhì)量，降低死亡率降低死亡率。 卡維地洛卡維地洛 拉貝洛爾拉貝洛爾 比索洛爾比索洛爾（carvedilol） （labetalol） （bisoprolol） 第五節(jié)第五節(jié) 受體阻斷藥受體阻斷藥【藥理作用及作用機(jī)制】【藥理作用及作用機(jī)制】 1.1.保護(hù)心肌細(xì)胞保護(hù)心肌細(xì)胞 拮抗過(guò)量?jī)翰璺影穼?duì)心臟的毒性作用：避

21、免心肌拮抗過(guò)量?jī)翰璺影穼?duì)心臟的毒性作用：避免心肌細(xì)胞凋亡、壞死；上調(diào)細(xì)胞凋亡、壞死；上調(diào)受體，改善受體，改善受體對(duì)兒茶酚受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性；胺的敏感性； 2.2.抑制抑制RAASRAAS 減少腎素釋放，抑制減少腎素釋放，抑制RAAS，降低前、后負(fù)荷，降低前、后負(fù)荷，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血；降低心肌耗氧量，改善心肌缺血；第五節(jié)第五節(jié) 受體阻斷藥受體阻斷藥【藥理作用及作用機(jī)制】【藥理作用及作用機(jī)制】 1.1.保護(hù)心肌細(xì)胞保護(hù)心肌細(xì)胞 2.2.抑制抑制RAASRAAS 3. 3.降低交感神經(jīng)興奮性降低交感神經(jīng)興奮性 拮抗拮抗CHF時(shí)過(guò)高的交感神經(jīng)活性，減慢心率，延時(shí)過(guò)高的交感神經(jīng)活性，減慢

22、心率，延長(zhǎng)左室充盈時(shí)間，增加心肌血流灌注；減少心律失長(zhǎng)左室充盈時(shí)間，增加心肌血流灌注；減少心律失常發(fā)生，降低猝死的發(fā)生率，改善預(yù)后；常發(fā)生，降低猝死的發(fā)生率，改善預(yù)后； 4.4.其他其他 carvedilol兼有阻斷兼有阻斷-R、抗生長(zhǎng)及抗氧自、抗生長(zhǎng)及抗氧自由基等作用，長(zhǎng)期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率。由基等作用，長(zhǎng)期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率。 受體阻斷藥用藥注意事項(xiàng)受體阻斷藥用藥注意事項(xiàng)【臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)】【臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)】 1.正確正確選擇適應(yīng)證，選擇適應(yīng)證，以以擴(kuò)張型心肌病者療效最好。擴(kuò)張型心肌病者療效最好。 2.長(zhǎng)期應(yīng)用長(zhǎng)期應(yīng)用（心功能改善：（心功能改善：3個(gè)月）；個(gè)月）；應(yīng)用初期

23、（第應(yīng)用初期（第35周）周）可出現(xiàn)心功能惡化（可出現(xiàn)心功能惡化（BP ，HR ，CO ）；）； 3.從從小劑量開(kāi)始小劑量開(kāi)始，逐漸遞增逐漸遞增劑量，劑量，到最大耐受劑量（數(shù)月到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。內(nèi)）。 不能突停。不能突停。 4.聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥：有效的基礎(chǔ)治療：有效的基礎(chǔ)治療（ACEI+利尿劑利尿劑+地高辛）地高辛）NYHA心功能分類(lèi)心功能分類(lèi)、級(jí)的患者為級(jí)的患者為對(duì)象對(duì)象第五節(jié)第五節(jié) 強(qiáng)心苷類(lèi)強(qiáng)心苷類(lèi)（cardiac glycosides ） n是一類(lèi)選擇性作用于心臟，是一類(lèi)選擇性作用于心臟，增強(qiáng)心肌收縮力增強(qiáng)心肌收縮力的藥物，主要的藥物，主要用于治療用于治療CHF及及某些心律失常。某

24、些心律失常。n來(lái)源：植物，如鈴蘭、冰涼花、夾竹桃、洋地黃等。來(lái)源：植物，如鈴蘭、冰涼花、夾竹桃、洋地黃等。n常用藥物：常用藥物： 洋地黃毒苷洋地黃毒苷 （digitoxindigitoxin） 長(zhǎng)效長(zhǎng)效 慢效慢效 地高辛（地高辛（digoxindigoxin） 中效中效 中效中效 毛花苷丙毛花苷丙（cedilanidecedilanide，西地蘭），西地蘭）短效短效 速效速效 毒毛花苷毒毛花苷K K（strophantin K strophantin K ） 短效短效 速效速效第五節(jié)第五節(jié) 強(qiáng)心苷類(lèi)強(qiáng)心苷類(lèi)（cardiac glycosides ） 地高辛地高辛 毛花苷丙毛花苷丙 毒毛花苷毒毛

25、花苷K K（digoxin） （cedilanide） （strophantin K）一、構(gòu)效關(guān)系一、構(gòu)效關(guān)系苷元苷元正性肌力正性肌力作用作用糖糖不飽和內(nèi)酯環(huán)不飽和內(nèi)酯環(huán)甾核甾核葡萄糖或洋地黃毒葡萄糖或洋地黃毒糖糖 (苷元的作用強(qiáng)度和時(shí)間）苷元的作用強(qiáng)度和時(shí)間）分類(lèi)分類(lèi) 長(zhǎng)效長(zhǎng)效 中效中效 短效短效藥物藥物 洋地黃毒苷洋地黃毒苷 地高辛地高辛 毒毒-K PO吸收率吸收率% 90-100 60-85 2-5 蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率% 97 25 3-10 肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)% 27 7 少少 消除方式消除方式 肝代謝肝代謝 腎排泄腎排泄 腎排泄腎排泄 t1/2 5-7d 36h 12-19h二、體內(nèi)

26、過(guò)程二、體內(nèi)過(guò)程三、藥理作用三、藥理作用 對(duì)心臟的作用對(duì)心臟的作用 1.1.正性肌力作用正性肌力作用（positive inotropic action） 2.2.負(fù)性頻率作用負(fù)性頻率作用（negative chronotropic action） 3.3.對(duì)心肌耗氧量的影響對(duì)心肌耗氧量的影響 4.4.對(duì)心臟電生理特性的影響對(duì)心臟電生理特性的影響 5.5.對(duì)心電圖（對(duì)心電圖（ECGECG）的影響）的影響 對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用 對(duì)血管及腎臟的作用對(duì)血管及腎臟的作用（一）（一）對(duì)心臟的作用對(duì)心臟的作用1.1.正性肌力作用正性肌力作用（加強(qiáng)心肌收縮力）（加強(qiáng)心肌收縮力）

27、收縮收縮敏捷而有力敏捷而有力，舒張期相對(duì)延長(zhǎng)，舒張期相對(duì)延長(zhǎng) 增加增加衰竭心臟衰竭心臟心輸出量：心輸出量：對(duì)正常心臟不增加對(duì)正常心臟不增加 降低降低衰竭心臟的衰竭心臟的耗氧量耗氧量1.1.心肌收縮力心肌收縮力2.2.心室壁張力心室壁張力3.3.心率心率舒張期延長(zhǎng)的意義：舒張期延長(zhǎng)的意義： 有利于心肌供血有利于心肌供血 有利于靜脈回流有利于靜脈回流 有利于心臟休息有利于心臟休息正性肌力作用機(jī)制正性肌力作用機(jī)制AB細(xì)胞外細(xì)胞外細(xì)胞膜細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)K+Na+Na+Ca2+心肌收縮力心肌收縮力A：Na+-K+-ATP酶酶B：Na+-Ca2+交換交換強(qiáng)心苷與心肌細(xì)胞膜上的強(qiáng)心苷與心肌細(xì)胞膜上的NaN

28、a+ +/K/K+ +ATPATP酶（強(qiáng)心苷受體）酶（強(qiáng)心苷受體）結(jié)合結(jié)合酶活性酶活性細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)NaNa+ +NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交換交換細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)CaCa2+2+含含量量心肌收縮力心肌收縮力 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷 Na+/K+ ATPase Na+, K+ 交換交換Cell內(nèi)內(nèi)Na+短暫短暫 C內(nèi)內(nèi)Ca2+ 超負(fù)荷，超負(fù)荷， 失失K+ 影響影響Na+ - Ca2+ 交換機(jī)制交換機(jī)制 Na2+內(nèi)流內(nèi)流 異位節(jié)律點(diǎn)異位節(jié)律點(diǎn) 自律性自律性 Cell內(nèi)內(nèi)Na+ 、Ca2+ 遲后去極遲后去極 Cell內(nèi)內(nèi) Ca2+ 心律失常心律失常 正性肌力正性肌力治療量治療量中毒量中毒量強(qiáng)心苷正性肌力作

29、用機(jī)制強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制CICRCICR: Calcium induced calcium release（一）（一）對(duì)心臟的作用對(duì)心臟的作用2.2.負(fù)性頻率作用負(fù)性頻率作用（減慢竇性心率）（減慢竇性心率） 頸頸A竇、主竇、主A弓弓 興奮迷走神經(jīng)興奮迷走神經(jīng) （反射性、直接）（反射性、直接） 抑制交感神經(jīng)抑制交感神經(jīng) （治療量）（治療量） 心心 衰衰 耗氧量耗氧量 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷 心心 率率 心肌收縮力心肌收縮力 心室壁張力心室壁張力 3.3.對(duì)心肌耗氧量的影響對(duì)心肌耗氧量的影響（復(fù)雜）（復(fù)雜） 腎上腺素？腎上腺素？影響心肌耗氧量的因素影響心肌耗氧量的因素（一）（一）對(duì)心臟的作用對(duì)心臟的作用

30、電生理特性電生理特性 竇房結(jié)竇房結(jié) 房室結(jié)房室結(jié) 心房心房 普肯耶纖維普肯耶纖維自律性自律性 傳導(dǎo)性傳導(dǎo)性 有效不應(yīng)期有效不應(yīng)期 4.4.對(duì)心肌電生理特性的影響對(duì)心肌電生理特性的影響（復(fù)雜）（復(fù)雜）治療量治療量5.5.對(duì)心電圖的影響對(duì)心電圖的影響T波：低平、倒置；波：低平、倒置； S-T段：壓低，呈魚(yú)鉤狀；段：壓低，呈魚(yú)鉤狀；P-R間期：延長(zhǎng)；間期：延長(zhǎng)； Q-T間期：縮短；間期：縮短；P-P間期：延長(zhǎng)間期：延長(zhǎng)高濃度高濃度 過(guò)度抑制過(guò)度抑制Na+/K+ ATP 酶酶 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)K+ 最大舒張電最大舒張電位位 自律性自律性；細(xì)胞內(nèi)；細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 后除極后除極 心律失常心律失常（室性早搏，室

31、性心動(dòng)過(guò)速）（室性早搏，室性心動(dòng)過(guò)速）對(duì)心電圖的影響對(duì)心電圖的影響nT T波波 低平、倒置低平、倒置 S-TS-T段段 降低降低nP-PP-P間期間期 延長(zhǎng)延長(zhǎng) 反映心率反映心率nP-RP-R間期間期 延長(zhǎng)延長(zhǎng) 反映房室傳導(dǎo)反映房室傳導(dǎo) nQ-TQ-T間期間期 縮短縮短 反映反映APDAPD和和ERPERP縮短縮短正常心電圖正常心電圖（二）對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用（二）對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用1.1.對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用治療量：治療量：直接直接 / 間接性抑制交感神經(jīng)活性；間接性抑制交感神經(jīng)活性； 抑制交感活性，降低循環(huán)抑制交感活性，降低循環(huán)NA，改善預(yù)后。，改善預(yù)后。中毒量：中毒

32、量：增強(qiáng)交感活性（中樞及外周），增強(qiáng)交感活性（中樞及外周），易引起快速型易引起快速型心律失常發(fā)生。心律失常發(fā)生。 興奮興奮CTZCTZ，嘔吐。嘔吐。2.2.對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響 抑制抑制RAASRAAS，減少，減少AngAng和醛固酮的釋放，保護(hù)心臟。和醛固酮的釋放，保護(hù)心臟。（三）對(duì)血管及腎臟的作用（三）對(duì)血管及腎臟的作用1.1.對(duì)血管的作用：對(duì)血管的作用：直接收縮血管平滑肌直接收縮血管平滑肌正常心臟：正常心臟：收縮血管平滑肌收縮血管平滑肌外周阻力外周阻力局部血流局部血流；CHF 時(shí)：時(shí)：強(qiáng)心苷直接強(qiáng)心苷直接 / 間接抑制交感其縮血管效應(yīng)間接抑制交感其縮血管效應(yīng)局局部血流部血

33、流。2.2.對(duì)腎臟的作用對(duì)腎臟的作用（利尿作用）（利尿作用） 直接作用：直接作用：抑制腎小管細(xì)胞抑制腎小管細(xì)胞Na+/K+ATP酶，減少腎小管酶，減少腎小管Na+的再吸收，尿量的再吸收，尿量； 間接作用：間接作用：心肌收縮力心肌收縮力心排出量心排出量腎血流量腎血流量尿尿量量。 五、臨床應(yīng)用五、臨床應(yīng)用（一）治療慢性心功能不全（一）治療慢性心功能不全 各型各型1.1.心房纖顫和心室率快的心房纖顫和心室率快的CHFCHF：療效最好療效最好2.2.對(duì)對(duì)高血壓、瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量高血壓、瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量CHFCHF：療效療效良好良好3.3.繼發(fā)于貧血、甲亢、維生素繼發(fā)于貧

34、血、甲亢、維生素B B1 1缺乏的缺乏的CHFCHF：療效較差療效較差4.4.繼發(fā)于肺源性心臟病、心肌炎或風(fēng)濕活動(dòng)期的繼發(fā)于肺源性心臟病、心肌炎或風(fēng)濕活動(dòng)期的CHFCHF：療效差療效差5.5.由機(jī)械因素（嚴(yán)重二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎、心包積液）由機(jī)械因素（嚴(yán)重二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎、心包積液）引起的引起的CHFCHF：療效很差或無(wú)效療效很差或無(wú)效 五、臨床應(yīng)用五、臨床應(yīng)用 （二）抗心律失常（二）抗心律失常1.1.心房纖顫：心房纖顫：400-600400-600次次/ /分（分（f f波）波） 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷迷走迷走N N興奮性興奮性房室傳導(dǎo)房室傳導(dǎo)房室結(jié)隱房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)匿性傳導(dǎo)心室率心室率

35、心排血量心排血量房顫房顫fff強(qiáng)心苷治療房顫的強(qiáng)心苷治療房顫的目的在于降低心室率目的在于降低心室率 五、臨床應(yīng)用五、臨床應(yīng)用 2.2.心房撲動(dòng)心房撲動(dòng)：300-360300-360次次/ /分（分（F F波）波） 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷不均一縮短心房不均一縮短心房ERPERP撲動(dòng)變顫動(dòng)撲動(dòng)變顫動(dòng)心室率心室率房撲房撲強(qiáng)心苷治療房撲的強(qiáng)心苷治療房撲的目的是使房撲轉(zhuǎn)變?yōu)榉款潱康氖鞘狗繐滢D(zhuǎn)變?yōu)榉款?，減慢心室率減慢心室率 3.3.陣發(fā)性室上速陣發(fā)性室上速（少用）（少用） 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷興奮迷走興奮迷走N減慢房室傳導(dǎo)減慢房室傳導(dǎo)終止陣發(fā)性室上速終止陣發(fā)性室上速六、不良反應(yīng)六、不良反應(yīng)（三）（三） 心臟反應(yīng)：嚴(yán)重、危

36、險(xiǎn)心臟反應(yīng)：嚴(yán)重、危險(xiǎn) 1.1.快速型心律失常：快速型心律失常：異位節(jié)律點(diǎn)自律性增強(qiáng)異位節(jié)律點(diǎn)自律性增強(qiáng) 室性早搏：室性早搏：中毒先兆，停藥指征中毒先兆，停藥指征 2.2.房室傳導(dǎo)阻滯：房室傳導(dǎo)阻滯：抑制房室傳導(dǎo)抑制房室傳導(dǎo) 3.3.竇性心動(dòng)過(guò)緩：竇性心動(dòng)過(guò)緩：抑制竇房結(jié)，降低自律性抑制竇房結(jié)，降低自律性 心率心率6060次次/ /分：分：中毒先兆，停藥指征中毒先兆，停藥指征（一）（一） 胃腸道反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)：常見(jiàn)、早期；注意與用量不足區(qū)別常見(jiàn)、早期；注意與用量不足區(qū)別（二）（二） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 視覺(jué)障礙（黃視、綠視、視力減退）視覺(jué)障礙（黃視、綠視、視力減退） 中毒先兆，

37、停藥指征中毒先兆，停藥指征七、中毒的防治七、中毒的防治（一）（一） 預(yù)防預(yù)防 1.1.避免或糾正中毒的誘發(fā)因素避免或糾正中毒的誘發(fā)因素 誘發(fā)因素：誘發(fā)因素：低血鉀低血鉀、高血鈣、低血鎂、高血鈣、低血鎂、 病理因素病理因素（缺氧、腎功能不全）（缺氧、腎功能不全） 2.2.警惕中毒的先兆癥狀警惕中毒的先兆癥狀 先兆癥狀：先兆癥狀：視覺(jué)障礙（黃視、綠視癥）視覺(jué)障礙（黃視、綠視癥） 室性早搏、竇緩（室性早搏、竇緩（6060次次/ /分鐘）分鐘） 3.3.詳細(xì)詢(xún)問(wèn)用藥史詳細(xì)詢(xún)問(wèn)用藥史七、中毒的防治七、中毒的防治（二）（二） 治療治療 1.1.停藥停藥 2.2.藥物治療：藥物治療： 補(bǔ)鉀：競(jìng)爭(zhēng)補(bǔ)鉀：競(jìng)爭(zhēng)N

38、aNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶 抗心律失常藥抗心律失常藥 室性心律失常：室性心律失常：苯妥英鈉苯妥英鈉、利多卡因、利多卡因 竇緩和房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品竇緩和房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品 其他：消膽胺、地高辛抗體其他：消膽胺、地高辛抗體禁鈣補(bǔ)鉀禁鈣補(bǔ)鉀八、用法八、用法（一）（一） 負(fù)荷量法：負(fù)荷量法：在短期內(nèi)給予較大劑量以達(dá)到最大療效在短期內(nèi)給予較大劑量以達(dá)到最大療效（負(fù)荷量、全效量），然后每日給予維持量維持療效。（負(fù)荷量、全效量），然后每日給予維持量維持療效。 優(yōu)點(diǎn)：顯效快優(yōu)點(diǎn)：顯效快 缺點(diǎn)：易中毒，缺點(diǎn)：易中毒，已少用已少用（二）（二） 維持量法：維持量法：采用無(wú)負(fù)荷量的維持量法，經(jīng)采用無(wú)負(fù)荷量的維持量法，經(jīng)45個(gè)半個(gè)半衰期也能在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度