一期臨床試驗設計方案

1、2022-6-191I I期臨床試驗期臨床試驗的設計與實施的設計與實施李李 金金 恒恒 國家藥品臨床研究基地國家藥品臨床研究基地南京軍區(qū)南京總醫(yī)院臨床藥理科南京軍區(qū)南京總醫(yī)院臨床藥理科2022-6-192 藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法(2002.12.1起施行起施行) 中藥、天然藥物注冊分類中藥、天然藥物注冊分類 化學藥品注冊分類化學藥品注冊分類 生物制品注冊分類生物制品注冊分類化學藥品注冊分類化學藥品注冊分類1. 未在國內外上市銷售的藥品2. 改變給以藥途徑且尚未在國內外上市銷售的藥品3. 已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品4. 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)

2、，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑5. 改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑6. 已有國家藥品標準的原料藥或者制劑 注冊分類注冊分類15的品種為的品種為新藥新藥 注冊分類注冊分類6的品種為的品種為已有國家標準的藥品已有國家標準的藥品2022-6-193 藥物臨床研究分類藥物臨床研究分類 臨床試驗臨床試驗 生物等效性試驗生物等效性試驗 藥物臨床研究要求藥物臨床研究要求 注冊分類注冊分類1 1、2 2的新藥：臨床試驗的新藥：臨床試驗 注冊分類注冊分類3 3、4 4的新藥：人體藥代動力學研究的新藥：人體藥代動力學研究 + + 隨機對照臨床試驗隨機對照臨床試驗（至少（至少100100

3、對）對） 注冊分類注冊分類5 5的新藥：的新藥： 口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(1824例) 其他非口服固體制劑：臨床試驗（至少100對） 速釋、緩釋、控釋制劑：單次、多次給藥的藥代動力學+ 臨床試驗（至少100對） 注冊分類注冊分類6 6的藥品：的藥品： 口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(1824例) 其他非口服固體制劑：可免臨床研究2022-6-194臨床試驗分期臨床試驗分期n I I期：初步的臨床藥理學及人體安全性評價階段期：初步的臨床藥理學及人體安全性評價階段 耐受性程度、藥代動力學耐受性程度、藥代動力學n IIII期：治療作用初步評價階段期：治療作用初步評價階段 隨機盲法

4、對照，評價安全性、有效性隨機盲法對照，評價安全性、有效性n IIIIII期：治療作用確證階段期：治療作用確證階段 在較大范圍內考察療效、安全性，評價利益與風險關系在較大范圍內考察療效、安全性，評價利益與風險關系n IVIV期：期： 新藥上市后申請人自主應用研究階段新藥上市后申請人自主應用研究階段 廣泛條件下考察療效、廣泛條件下考察療效、ADRADR，評價利益與風險關系，改進給評價利益與風險關系，改進給藥劑量等藥劑量等2022-6-195I I期臨床試驗期臨床試驗 初步的臨床藥理學及人體安全性評價階段，初步的臨床藥理學及人體安全性評價階段，新藥人體試驗的起始期新藥人體試驗的起始期n 研究內容：研

5、究內容：(1)(1)耐受性試驗耐受性試驗 是安全性，不是有效性是安全性，不是有效性! ! (2) (2)藥代動力學研究藥代動力學研究n 研究目的：研究目的：( (1)1)人體對藥物的耐受程度人體對藥物的耐受程度 (2)(2)藥物在人體內的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定藥物在人體內的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定IIII期給藥方案提供依據(jù)。期給藥方案提供依據(jù)。2022-6-196臨床試驗前的研究資料臨床試驗前的研究資料n 臨床前動物實驗已證明臨床前動物實驗已證明安全性安全性、有效性有效性n 報請省、國家食品藥品監(jiān)督管理局報請省、國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)，經(jīng)批準后方可進行臨，經(jīng)批準后方可

6、進行臨床試驗床試驗n I、II、III期臨床試驗的批準件常期臨床試驗的批準件常一同下達一同下達，但，但不可同時開始不可同時開始，應，應嚴格執(zhí)行嚴格執(zhí)行I期在先的原則期在先的原則2022-6-197一、耐受性試驗2022-6-198試試 驗驗 程程 序序n國家國家SFDA批件批件n臨床臨床研究方案設計，記錄表編制，研究方案設計，記錄表編制，SOPSOP制定制定n倫理委員會審定臨床研究方案、知情同意書倫理委員會審定臨床研究方案、知情同意書n研究人員培訓，研究人員培訓，I I期病房的準備期病房的準備n體檢初選自愿受試者，合格者入選體檢初選自愿受試者，合格者入選n合格入選者：合格入選者：知情同意、志愿

7、受試，知情同意、志愿受試，簽署知情同意書簽署知情同意書n單次耐受性試驗單次耐受性試驗 累積性耐受性試驗累積性耐受性試驗n數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計分析n總結報告總結報告2022-6-199 入入 選選 標標 準準n健康志愿者（必要時為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤為細胞毒藥物）健康志愿者（必要時為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤為細胞毒藥物）n年齡在年齡在 1850歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）n體重：標準體重的體重：標準體重的10%范圍內，或體重指數(shù)為范圍內，或體重指數(shù)為2427； 同一批試驗受試者體重應相近同一批試驗受試者體重應相近 標準體重標準體重(kg)

8、= 0.7 (身高身高cm - 80 ) 例：身高例：身高180cm者，者，標準體重為標準體重為70.0kg，入選范圍為，入選范圍為63.077.0kg 體重指數(shù)體重指數(shù)(BMI) = 體重體重kg/(身高身高m)2n血液生化檢驗，肝腎功能，血、尿常規(guī)，心電圖等檢查指標：均在血液生化檢驗，肝腎功能，血、尿常規(guī)，心電圖等檢查指標：均在正常范圍正常范圍2022-6-1910排排 除除 標標 準準n妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）n有重要的原發(fā)性疾病有重要的原發(fā)性疾病n精神或軀體上的殘疾患者精神或軀體上的殘疾患者n懷疑或確有酒精、藥物濫用病

9、史懷疑或確有酒精、藥物濫用病史n具有較低入組可能性情況（如體弱等）具有較低入組可能性情況（如體弱等）n過敏體質過敏體質(兩種以上藥物、食物、花粉兩種以上藥物、食物、花粉)n患有可使依從性降低的疾病（如患有可使依從性降低的疾?。ㄈ鏓D患者參加西地那非類藥物試驗）患者參加西地那非類藥物試驗）n研究者認為不能入組的其他受試者研究者認為不能入組的其他受試者2022-6-1911退退 出出 標標 準準n受試者依從性差，不能按時按量用藥受試者依從性差，不能按時按量用藥n使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物n受試者不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，主動提出退出者受試者不愿意繼續(xù)進行臨床

10、試驗，主動提出退出者n失訪失訪2022-6-1912剔剔 除除 標標 準準n不符合入選標準者不符合入選標準者n符合排除標準者符合排除標準者n未藥用者未藥用者n無任何記錄者無任何記錄者2022-6-1913單次給藥耐受性試驗單次給藥耐受性試驗設計設計n總數(shù)總數(shù) 20-40 人，每人只用人，每人只用1個劑量個劑量n預先確定預先確定起始劑量起始劑量、最大耐受量最大耐受量(MTD)n在在起始劑量起始劑量 最大耐受量最大耐受量范圍內，預設范圍內，預設68個劑量組個劑量組n每個劑量組人數(shù)每個劑量組人數(shù) 低劑量：低劑量：2 3人人/組；接近治療量：組；接近治療量：6 8人人/組組n給藥途徑：推薦用于臨床的給

11、藥途徑給藥途徑：推薦用于臨床的給藥途徑n起始劑量應用后如無起始劑量應用后如無ADRs，可逐步，可逐步遞增遞增劑量劑量(低劑量低劑量高劑量高劑量)，以找出以找出MTDn第一個劑量組試驗完畢后，方可進行下一個劑量組試驗第一個劑量組試驗完畢后，方可進行下一個劑量組試驗2022-6-1914確定最大耐受量確定最大耐受量試驗終止試驗終止n在某劑量組試驗中出現(xiàn)了在某劑量組試驗中出現(xiàn)了不良反應不良反應，此前的，此前的較低劑量較低劑量為為最大耐受量最大耐受量 試驗終止試驗終止l出現(xiàn)嚴重不良反應（影響正常工作，學習，生活等）出現(xiàn)嚴重不良反應（影響正常工作，學習，生活等）l半數(shù)受試者（如半數(shù)受試者（如3/6，4/

12、8 ）出現(xiàn)輕度不良反應）出現(xiàn)輕度不良反應l抗癌藥半數(shù)（如抗癌藥半數(shù)（如3/6，4/8）出現(xiàn)較重的不良反應）出現(xiàn)較重的不良反應n達到預先設定的達到預先設定的最大耐受量最大耐受量仍無毒副反應時，不再增加仍無毒副反應時，不再增加劑量劑量 試驗終止試驗終止2022-6-1915單次給藥試驗單次給藥試驗起始劑量起始劑量的估計的估計n有同樣藥臨床耐受性試驗參考（國外文獻）：取其起始劑量的有同樣藥臨床耐受性試驗參考（國外文獻）：取其起始劑量的1/2n有同類藥臨床耐受性試驗參考：取其起始劑量的有同類藥臨床耐受性試驗參考：取其起始劑量的1/4n同類藥臨床有效量：取該劑量的同類藥臨床有效量：取該劑量的1/10，作

13、為起始劑量，作為起始劑量n無參考時：根據(jù)無參考時：根據(jù)臨床前動物試驗結果臨床前動物試驗結果，推算起始劑量，推算起始劑量2022-6-1916由臨床前資料估算單次給藥由臨床前資料估算單次給藥起始劑量起始劑量nBlachwell法法 敏感動物敏感動物 LD50的的1/600 或最低有毒量的或最低有毒量的 1/60n改良改良Blachwell法法 (考慮安全性考慮安全性) 兩種動物急毒試驗兩種動物急毒試驗 LD50的的1/600 及兩種動物長毒的有毒量的及兩種動物長毒的有毒量的 1/60 以其中最低者為起始劑量以其中最低者為起始劑量nDollry法法(考慮有效性考慮有效性) 最敏感動物最小有效量的最

14、敏感動物最小有效量的 1/50-1/100n改良改良Fibonacci法法(起始量較大，用于抗癌藥起始量較大，用于抗癌藥) 小鼠急毒小鼠急毒 LD10的的1/100 或大動物最低毒性劑量的或大動物最低毒性劑量的 1/40-1/302022-6-1917起始劑量起始劑量估算估算例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗結果例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗結果 小鼠小鼠 急毒急毒 LD503000 mg/kg LD101900 mg/kg 最小有效量最小有效量MED200 mg/kg 大鼠大鼠 急毒急毒LD501000mg/kg 最小有效量最小有效量MED100 mg/kg 長毒最低有毒量長毒最低有毒量36

15、0 mg/kg 家犬家犬 長毒最低有毒量長毒最低有毒量180 mg/kg 長毒最大耐受量長毒最大耐受量 60 mg/kg 同類藥物，人體治療量同類藥物，人體治療量10mg/kg 600 mg2022-6-1918 起始劑量起始劑量估算估算（mg/kg）mg/kg Blachwell Dollery Fibonacci LD50 長毒有毒量長毒有毒量 最小有效量最小有效量 最低有毒量最低有毒量小鼠小鼠 3000/600=5.0 200/100=2.0 1900/100=19大鼠大鼠 1000/600=1.7 360/60=6.0 100/100=1.0家犬家犬 180/60=3.0 180/40

16、=4.5 人體人體 10/10=1.0取最小值取最小值 1.7 1.0-2.0 4.5-19 起始劑量以起始劑量以Blachwell法定為法定為 1.7 mg/kg (96-102 mg/人，取人，取100mg/人人) 注意：安全范圍很大的藥物可取最大值注意：安全范圍很大的藥物可取最大值2022-6-1919單次給藥單次給藥最大劑量最大劑量的估計的估計n同樣藥、同類藥，或結構相近的藥物：單次最大劑量同樣藥、同類藥，或結構相近的藥物：單次最大劑量n動物長毒試驗：引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化劑量的動物長毒試驗：引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化劑量的 1/10n動物長毒試驗：最大耐受量的動物

17、長毒試驗：最大耐受量的 1/51/2n最大劑量范圍內應包括預期的有效劑量最大劑量范圍內應包括預期的有效劑量n注意可操作性注意可操作性2022-6-1920 最大劑量最大劑量估算估算(mg/kg) mg/kg 長毒最低中毒量長毒最低中毒量 長毒最大耐受量長毒最大耐受量 臨床有效量臨床有效量 1/10 1/51/2家家 犬犬 180/1018 60/512人人 體體 10取最大值取最大值 18 12 10 最大劑量定為最大劑量定為18 mg/kg(1000 mg/人人) 比起始量比起始量1.7mg/kg大大10倍，故遞增倍，故遞增6-7次即可次即可2022-6-1921 單次給單次給藥劑量遞增藥劑

18、量遞增方案方案(爬坡試驗）爬坡試驗）(1) 費氏遞增法費氏遞增法(改良改良 Fibonacci 法法): 開始遞增快，以后按開始遞增快，以后按+1/3遞增：遞增： +100%，+67%，+50%，+30%+35%(以后均按以后均按 +1/3 遞增遞增)(2)定比遞增法：定比遞增法： +1/1危險，危險，+1/3太慢，太慢，+1/2也少用也少用 I 期臨床試驗的劑量遞增方案期臨床試驗的劑量遞增方案試驗次數(shù)試驗次數(shù) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 費氏遞增費氏遞增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50+1/1 遞增遞增 1 2 4 8 16 32

19、 64 128+1/2 遞增遞增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87+1/3 遞增遞增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 242022-6-1922試驗安排試驗安排(爬坡試驗爬坡試驗) 起始量起始量 第第1次次 第第2次次 第第3次次 第第4次次 第第5次次 第第6次次 第第7次次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200遞增返回法遞增返回法 2人人 2人人 2人人 2人人 2人人 2人人 / 第一輪第一輪 (輕輕1人人) 第二輪第二輪 / / 4人人 4人人 4人人 1人人 (輕輕1

20、人人 重重1人人) 固定例數(shù)法固定例數(shù)法 2 4 6 6 6 6 *遞增返回法：遞增返回法：第一輪第一輪 900 mg有一人重度反應，故不做有一人重度反應，故不做1200 mg； 用該量重復一人出現(xiàn)輕度反應，故第二輪用用該量重復一人出現(xiàn)輕度反應，故第二輪用 330、500、 670 mg 組，各加做組，各加做 4 人；本次試驗共人；本次試驗共 25人。人。 *固定例數(shù)法：固定例數(shù)法：人數(shù)稍多，但人數(shù)稍多，但進行速度快，常用進行速度快，常用2022-6-1923本例單次用藥各組遞增劑量示意圖本例單次用藥各組遞增劑量示意圖2022-6-1924本例單次用藥各組遞增比例示意圖本例單次用藥各組遞增比例

21、示意圖2022-6-19252022-6-1926多次給藥試驗設計多次給藥試驗設計n預做預做2個劑量組，個劑量組，12-16人，每組人，每組6-8人，男女各半人，男女各半n按單次給藥耐受性試驗未出現(xiàn)不良反應的按單次給藥耐受性試驗未出現(xiàn)不良反應的次大耐受量次大耐受量進行進行n如試驗中出現(xiàn)明顯的不良反應，則下降一個劑量進行另一組試驗如試驗中出現(xiàn)明顯的不良反應，則下降一個劑量進行另一組試驗n如試驗中未見明顯的不良反應，則上升一個劑量進行另一組試驗如試驗中未見明顯的不良反應，則上升一個劑量進行另一組試驗n每天單次，體積過大可多次用藥每天單次，體積過大可多次用藥n用藥時間：原則同預期療程；健康志愿者用藥

22、時間：原則同預期療程；健康志愿者5-10天，天，4-6周周2022-6-1927續(xù)前例：多次用藥劑量續(xù)前例：多次用藥劑量( (根據(jù)爬坡試驗確定根據(jù)爬坡試驗確定) ) 組別組別 第第1組組 第第2組組(備選備選) 第第2組組(備選備選)劑量劑量/日日 500 mg 670 mg 330 mg劑量說明劑量說明 選次大耐受量選次大耐受量 最大耐受量最大耐受量 治療量范圍治療量范圍人人 數(shù)數(shù) 6-8人人 6-8人人 6-8人人用藥次數(shù)用藥次數(shù) 每日每日1次次 每日每日1次次 每日每日1次次用藥時間用藥時間7天天 7天天 7天天備備 注注 第第1組無組無ADR 第第1組有組有ADR 時選用時選用 時選用

23、時選用2022-6-1928 耐受性試驗耐受性試驗急性試驗：常用；單次給藥后觀察急性試驗：常用；單次給藥后觀察2448h(有不良反應觀察至消失有不良反應觀察至消失) 亞急性試驗：根據(jù)需要觀察多日亞急性試驗：根據(jù)需要觀察多日 觀觀 察察 指指 標標n 主觀指標：受試者描述用藥前后的癥狀主觀指標：受試者描述用藥前后的癥狀n 客觀指標：試驗前后的體征、檢驗檢查客觀指標：試驗前后的體征、檢驗檢查 重要生命體征：不同時間的心率、心律、呼吸、血壓、體溫，重要生命體征：不同時間的心率、心律、呼吸、血壓、體溫，EKG等等 三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗，乙肝全項、胸透、三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗，乙肝全項

24、、胸透、B超超(肝、膽、肝、膽、脾、胰脾、胰)2022-6-1929耐受反應觀察表耐受反應觀察表不適主訴 無 有用藥局部反應 無 有皮疹 無 有瘙癢 無 有鞏膜黃染 無 有皮下出血 無 有 鼻衄 無 有鼻塞 無 有牙齦出血 無 有頭暈 無 有心悸 無 有胸悶 無 有失眠 無 有.（如填寫“有”，則需要再記錄至不良事件表）2022-6-1930嚴重嚴重不良事件記錄不良事件記錄臨床研究批準號 醫(yī)療機構及專業(yè)名稱 報告單位名稱 報告時間 藥物名稱、類別、劑型 臨床研究類別病人姓名、性別、年齡、民族、疾病診斷nSAE情況：導致住院 延長住院時間 傷殘 功能障礙 導致先天畸形 危及生命或死亡 其它n發(fā)生

25、時間： 年 月 日n嚴重程度：輕度 中度 重度n試驗藥物：繼續(xù)用藥 減小劑量 藥物暫停后又恢復 停用藥物 nSAE轉歸 ： 癥狀消失(后遺癥 有 無) 癥狀持續(xù) n 死亡(死亡時間： 年 月 日) n與試驗藥物關系：肯定有關 可能有關 可能無關 無關 無法判定 n破盲情況：未破盲 已破盲（破盲時間： 年 月 日） nSAE報道情況：國內：有 無 不詳 國外：有 無 不詳 n發(fā)生及處理的詳細情況：2022-6-1931n 癥狀定量：癥狀定量：評價受試者的自我感覺、副作用評價受試者的自我感覺、副作用 1. 問卷問卷(questionnaire)：所用工具為量表：所用工具為量表(scales) -

26、根據(jù)測驗的根據(jù)測驗的性質性質、用途用途而編制，經(jīng)過而編制，經(jīng)過標準化標準化的統(tǒng)計學處理的統(tǒng)計學處理(信度、效信度、效度及項目分析度及項目分析) - 量表結構明確，包括很多具體問題由受試者作答，并換算為數(shù)量值。量表結構明確，包括很多具體問題由受試者作答，并換算為數(shù)量值。自陳量表自陳量表(self-report inventory) 是非式：對問題回答是非式：對問題回答“是是”或或“否否” 二擇一式：對兩個內容相反的問題，讓受試者選擇其一二擇一式：對兩個內容相反的問題，讓受試者選擇其一 等級式：對某一問題分為不同等級作答等級式：對某一問題分為不同等級作答 2022-6-1932n 癥狀定量：癥狀定

27、量： 2. 目視模擬標尺目視模擬標尺(visual analogue scale, VAS)：視覺模擬評分法：視覺模擬評分法- 試驗前向受試者說明填表目的、方法等試驗前向受試者說明填表目的、方法等- 事先將某種主觀感覺分出等級事先將某種主觀感覺分出等級(如如0 3級，共級，共4級級)，由受試者自己選擇，由受試者自己選擇- 由由受試者于用藥前、后的不同時間，受試者于用藥前、后的不同時間，在事先給定的帶有刻度的標尺上在事先給定的帶有刻度的標尺上劃一記號來表達某種感覺的程度劃一記號來表達某種感覺的程度2022-6-1933 疼疼 痛痛 指指 標標 疼疼 痛痛 分分 級級 無無 輕輕 中中 重重 跳痛

28、跳痛 0 1 2 3 刺痛刺痛 0 1 2 3 感感 刀割樣痛刀割樣痛 0 1 2 3 銳痛銳痛 0 1 2 3 痙攣牽扯痛痙攣牽扯痛 0 1 2 3 覺覺 絞痛絞痛 0 1 2 3 熱灼痛熱灼痛 0 1 2 3 持續(xù)性固痛持續(xù)性固痛 0 1 2 3 性性 脹痛脹痛 0 1 2 3 觸痛觸痛 0 1 2 3 撕裂痛撕裂痛 0 1 2 3 情情 軟弱無力軟弱無力 0 1 2 3 緒緒 麻煩麻煩 0 1 2 3 性性 害怕害怕 0 1 2 3 受罪、懲罰感受罪、懲罰感 0 1 2 3 感覺評分：感覺評分： 情緒評分：情緒評分： 總總 分：分： 2022-6-1934 無痛無痛 劇痛劇痛 0 10

29、20 30 40 50 60 70 80 90 100 mm時間(h) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 圖圖 目視模擬標尺及疼痛程度記錄目視模擬標尺及疼痛程度記錄2022-6-1935n 統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析 * * 兩種方法均可使疼痛的程度量化兩種方法均可使疼痛的程度量化 * * 可計算相應的均數(shù)和標準差可計算相應的均數(shù)和標準差 * * 計量資料的統(tǒng)計分析計量資料的統(tǒng)計分析 - - 對于疼痛，兩種方法可對于疼痛，兩種方法可單用單用或或合并使用合并使用 - - 可反映疼痛可反映疼痛性質性質、程度程度及其及其與時間的關系與時間的關系，還可觀察，

30、還可觀察心理因素心理因素的的影響等，有一定的使用價值。影響等，有一定的使用價值。 - - 若要觀察其它指標，可以此為參考重新設計項目，但應注意客觀若要觀察其它指標，可以此為參考重新設計項目，但應注意客觀指標的標準化。指標的標準化。2022-6-1936質量控制（各種質量控制（各種SOP）nI期病房內搶救設備齊全，無故障期病房內搶救設備齊全，無故障n搶救藥品齊全搶救藥品齊全n人員資格：醫(yī)師、護師、檢驗師、藥師培訓人員資格：醫(yī)師、護師、檢驗師、藥師培訓n標準餐，飲水標準餐，飲水n血壓測定：臥位血壓測定：臥位n活動限定：輕微運動，不出汗為宜活動限定：輕微運動，不出汗為宜n實驗室：質控實驗室：質控n藥

31、品管理：保存、發(fā)放與服用時間、試驗后處理藥品管理：保存、發(fā)放與服用時間、試驗后處理n數(shù)據(jù)記錄與管理：不宜作回憶性記錄數(shù)據(jù)記錄與管理：不宜作回憶性記錄2022-6-1937統(tǒng)計與分析統(tǒng)計與分析n體重入組的隨機號體重入組的隨機號n統(tǒng)計受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計學和其他基線統(tǒng)計受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計學和其他基線特征及安全性分析特征及安全性分析n描述性統(tǒng)計分析：頻數(shù)表，構成比，標準差，或最大值、最小值、中描述性統(tǒng)計分析：頻數(shù)表，構成比，標準差，或最大值、最小值、中位數(shù)，正位數(shù)，正/異列表異列表n推斷性統(tǒng)計分析：僅供臨床專家考慮推斷性統(tǒng)計分析：僅供臨床專家考慮n設

32、計與定量計算涉及：量效關系，設計與定量計算涉及：量效關系，LD10, ED50, PD-PKn統(tǒng)計表達（圖、表），統(tǒng)計軟件統(tǒng)計表達（圖、表），統(tǒng)計軟件n完成統(tǒng)計后提交統(tǒng)計報告書完成統(tǒng)計后提交統(tǒng)計報告書2022-6-1938不良反應逐一分析詳表不良反應逐一分析詳表名稱名稱 劑劑 量量嚴重嚴重 處理處理 出現(xiàn)出現(xiàn) 消失消失 最后最后 與藥物與藥物 備注備注 程度程度 時間時間 時間時間 結果結果 相關相關頭暈頭暈 670mg 輕輕未處理未處理 03-5-6 03-5-6 恢復恢復 可能有關可能有關血壓血壓 670mg 輕輕未處理未處理 03-5-6 未恢復未恢復 可能無關可能無關 正常波正常波下降

33、下降 動范圍動范圍 2022-6-1939試試 驗驗 總總 結結n期臨床試驗的安全劑量期臨床試驗的安全劑量n推薦推薦期臨床研究的劑量和理由期臨床研究的劑量和理由n未發(fā)生不良反應的劑量未發(fā)生不良反應的劑量n發(fā)生不良反應的劑量發(fā)生不良反應的劑量n發(fā)生中度不良反應的劑量發(fā)生中度不良反應的劑量n不良反應分析：列出詳表，逐一分析。受試人數(shù)較少，不良反應分析：列出詳表，逐一分析。受試人數(shù)較少，個例的結果應結合專業(yè)分析個例的結果應結合專業(yè)分析2022-6-1940注意事項注意事項n注意設計合理性、可操作性注意設計合理性、可操作性n不宜從假想的不宜從假想的IIII期試驗反推期試驗反推I I期用藥量期用藥量n設

34、置安慰劑組的價值有限設置安慰劑組的價值有限n僅是耐受性探索，僅是耐受性探索，IIII期單次用藥量的參考期單次用藥量的參考n中藥注射液過敏反應在極低劑量即可出現(xiàn)中藥注射液過敏反應在極低劑量即可出現(xiàn)n1/3至至2/3的毒性反應不能從動物試驗中反應，動物試驗安全時人的毒性反應不能從動物試驗中反應，動物試驗安全時人體試驗仍應小心體試驗仍應小心n安全第一，一旦受試者致死，將會對整個試驗研究過程徹底調查安全第一，一旦受試者致死，將會對整個試驗研究過程徹底調查2022-6-1941二、藥代動力學試驗2022-6-1942一、研究目的與要求一、研究目的與要求n 了解藥物在人體內的吸收、分布與消除的規(guī)律，為制定

35、合理的給藥了解藥物在人體內的吸收、分布與消除的規(guī)律，為制定合理的給藥方案提供依據(jù)方案提供依據(jù)n 按臨床給藥途徑，選擇推薦臨床治療用的劑量、測定用藥后按臨床給藥途徑，選擇推薦臨床治療用的劑量、測定用藥后1272小時內（視具體藥物而定）的血藥濃度，并計算藥物動力學參數(shù)小時內（視具體藥物而定）的血藥濃度，并計算藥物動力學參數(shù)n 一般要求作單劑給藥的藥物動力學；有條件時可研究多次給藥后一般要求作單劑給藥的藥物動力學；有條件時可研究多次給藥后的藥物動力學的藥物動力學 2022-6-1943二、藥代動力學參數(shù)及其意義二、藥代動力學參數(shù)及其意義人體藥物動力學研究，一般要求提供以下藥動學參數(shù)：人體藥物動力學研

36、究，一般要求提供以下藥動學參數(shù)：n Cmax：給藥后達到的最高血藥濃度：給藥后達到的最高血藥濃度n Tmax：給藥后達到最高血藥濃度的時間：給藥后達到最高血藥濃度的時間n t1/2：半衰期：半衰期n Vd：表觀分布容積，表示藥物在體內分布的廣窄程度，其數(shù)值并：表觀分布容積，表示藥物在體內分布的廣窄程度，其數(shù)值并不代表真正的生理空間或身體容積不代表真正的生理空間或身體容積n ke：消除速率常數(shù)，表示單位時間內藥物從體內消除的分數(shù)：消除速率常數(shù)，表示單位時間內藥物從體內消除的分數(shù)n Cl：清除率，表示單位時間內清除的藥量容積，其值與：清除率，表示單位時間內清除的藥量容積，其值與ke 及及Vd有有關

37、關(Cl= ke Vd)n AUC：藥物：藥物-時間曲線下面積，反映藥物的吸收總量時間曲線下面積，反映藥物的吸收總量2022-6-1944 三、藥代動力學基本知識三、藥代動力學基本知識 動力學模型動力學模型 n藥物的體內過程是隨時間不斷變化的動態(tài)過程。為了定量地分析這些藥物的體內過程是隨時間不斷變化的動態(tài)過程。為了定量地分析這些動力學過程，必須采用適當?shù)哪Ｐ鸵院喕瘡碗s的生物系統(tǒng)，進而用數(shù)動力學過程，必須采用適當?shù)哪Ｐ鸵院喕瘡碗s的生物系統(tǒng)，進而用數(shù)學公式對其模型進行描述。學公式對其模型進行描述。n動力學模型的建立是把身體看作一個系統(tǒng)，內部又分若干房室。房室動力學模型的建立是把身體看作一個系統(tǒng)，內

38、部又分若干房室。房室的劃分與解剖或生理功能無關，只要體內某些部位的轉運速率相同，的劃分與解剖或生理功能無關，只要體內某些部位的轉運速率相同，均可歸為一個房室。在多數(shù)藥物動力學模型中，藥物可進入該房室，均可歸為一個房室。在多數(shù)藥物動力學模型中，藥物可進入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(open systems)。2022-6-1945(1) 開放性一室模型：開放性一室模型：最簡單的模型最簡單的模型 給藥后藥物可立即均勻地分布在整個房室，并以一定速率從該室消除。給藥后藥物可立即均勻地分布在整個房室，并以一定速率從該室消除。 若將屬于該室模型的藥物單次靜注，用血

39、藥濃度的對數(shù)對時間作圖可若將屬于該室模型的藥物單次靜注，用血藥濃度的對數(shù)對時間作圖可得一條直線，即藥得一條直線，即藥-時曲線呈單指數(shù)衰減。時曲線呈單指數(shù)衰減。 其藥其藥-時曲線的計算式為：時曲線的計算式為： C = C0e-ke t Vd = D/C0 ke = 斜率斜率(-2.303) t1/2 = 0.693 / ke Cl = Vdke 2022-6-1946開放性一室（開放性一室（a）和二室（）和二室（b）模型）模型B:中央室中央室 T:周邊室周邊室 lgC:血藥濃度的對數(shù)血藥濃度的對數(shù) t:時間時間K10：藥物由中央室轉運到周邊室的一級速率常數(shù)藥物由中央室轉運到周邊室的一級速率常數(shù)

40、K12：藥物由周邊室轉運到中央室的一級速率常數(shù)藥物由周邊室轉運到中央室的一級速率常數(shù) K21 或或Ke：藥物由中央室消除的一級速率常數(shù)藥物由中央室消除的一級速率常數(shù)2022-6-1947(2) 開放性二室模型：開放性二室模型：假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內可有不同速率的分布過程，把機體視為由中央室和周邊室兩個房可有不同速率的分布過程，把機體視為由中央室和周邊室兩個房室組成。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內情況室組成。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內情況。 將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對數(shù)對時間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線：對數(shù)對時間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線： 初期血藥濃度迅速下降，稱為初期血藥濃度迅速下降，稱為相或分布相相或分布相(主要反映藥物自中主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程央室向周邊室分布的過程) 血漿半衰期血漿半衰期t1/2 =0.693/ 分布平衡后，曲線進入較慢衰落的分布平衡后，曲線進入