早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積

1、概 述胃腸外營養(yǎng)：當(dāng)患兒不能耐受經(jīng)胃腸道營養(yǎng)時，需由靜脈輸入各種人體所需營養(yǎng)素以滿足機(jī)體代謝及生長發(fā)育的需要，稱為胃腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）。1968年Dudrick首次報道經(jīng)中心靜脈營養(yǎng)救治1例先天性腸閉鎖患兒獲正氮平衡以來，PN在新生兒，尤其是早產(chǎn)兒中得到了廣泛應(yīng)用，為危重新生兒提供了生存的機(jī)會，使其生存率明顯提高。1971年P(guān)eden等報道了1例接受全胃腸外營養(yǎng)（total parenteral nutrition，TPN）治療的早產(chǎn)兒，臨床出現(xiàn)肝腫大伴有明顯肝功能損害，尸檢病理表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積、膽管擴(kuò)張，并出現(xiàn)早期肝硬化表現(xiàn)，首次提出PN治療引起肝膽

2、并發(fā)癥問題。PN伴發(fā)的肝膽并發(fā)癥主要有膽汁淤積、肝臟脂肪變性、膽泥及膽石形成，其中早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積（parenteral nutrition-associated cholestasis，PNAC）最常見。膽汁淤積：是指各種原因引起的膽汁生成、流動障礙，導(dǎo)致膽汁不能正常進(jìn)入十二指腸，從而引起肝損傷及嚴(yán)重病癥。早產(chǎn)兒PNAC：是指持續(xù)接受PN超過14天，臨床出現(xiàn)黃疸、肝脾腫大和/或大便顏色變淺等癥狀，肝功能顯示天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，血清直接膽紅素25.634.2mol/L（1.52mg/dl）,以及總膽紅素升高等，并排除其他已知原因如病毒感染

3、、代謝異常、消化道畸形等導(dǎo)致的膽汁淤積。PNAC的病因早產(chǎn)是PNAC的重要危險因素之一，胎齡越小，發(fā)生PNAC的可能性越大。PNACPNAC的發(fā)病與胎齡的關(guān)系的發(fā)病與胎齡的關(guān)系 胎齡 PNAC發(fā)病率早產(chǎn)兒 32周 13.7% 3236周 5.3% 36周 1.4%由此可見，胎齡越小，發(fā)病率越高。PNACPNAC與出生體重的關(guān)系與出生體重的關(guān)系 出生體重 PNAC的發(fā)病率 10002000g 15% 1000g 50%出生體重越低，PNAC發(fā)生率越高。PNACPNAC發(fā)生率與接受發(fā)生率與接受PNPN時間的關(guān)系時間的關(guān)系 應(yīng)用PN時間 PNAC發(fā)生率 2個月以上 50% 3個月以上 90%由此可見

4、，接受PN時間越長，PNAC的發(fā)病率越高。早產(chǎn)兒接受3個月以上胃腸外營養(yǎng)，其終末肝病的發(fā)生率高達(dá)90%。PNAC與禁食時間長短的關(guān)系研究顯示，禁食時間長達(dá)1周者PNAC發(fā)生率達(dá)80.8%，隨著禁食時間的延長PNAC的發(fā)生率明顯增加。PNAC的發(fā)病機(jī)理（一）早產(chǎn)1、早產(chǎn)兒肝酶系統(tǒng)發(fā)育不成熟，肝臟對膽鹽的攝取及處理能力較弱；2、早產(chǎn)兒胃腸道粘膜屏障功能弱，免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，易發(fā)生腸道菌群移位，導(dǎo)致細(xì)菌過度生長，刺激肝臟庫普弗細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，使肝細(xì)胞及肝、膽管細(xì)胞受損。（二）缺乏胃腸道刺激1、接受PN的患兒不能耐受經(jīng)口喂養(yǎng)，缺乏有效的腸道刺激，腸道黏膜萎縮、形態(tài)破壞，屏障功能減退；2、各種胃腸激

5、素及膽囊收縮素分泌減少，致膽囊收縮力下降，膽汁酸的腸肝循環(huán)減慢，從而引起膽汁淤積；3、胃腸道激素水平降低還可造成腸淤積，繼發(fā)腸腔內(nèi)菌群失調(diào)、細(xì)菌移位，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，介導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的合成，使肝細(xì)胞及肝膽管受損，也可引起膽汁淤積；4、由于患兒禁食可引起膽鹽池減少，使膽汁流動減少而致膽汁淤積。（三）不恰當(dāng)?shù)腜N及營養(yǎng)成分失衡1、高熱卡：PN熱卡過高使肝臟內(nèi)水分、糖原和脂肪沉積增加，從而引起肝細(xì)胞腫脹，膽管堵塞，導(dǎo)致膽汁淤積。有研究顯示，隨著攝入熱卡的降低，PNAC的發(fā)生率明顯下降。2、氨基酸：輸入氨基酸的量和成分與PNAC的發(fā)生有關(guān)。PN溶液的肝毒性可能與酪氨酸、半胱氨酸、?；撬岬缺匦?/p>

6、氨基酸缺乏有關(guān)。?；撬釋υ绠a(chǎn)兒是一種重要的氨基酸，與多種肝酶的活性有關(guān)，同時是新生兒體內(nèi)主要的膽汁酸結(jié)合物，其可促進(jìn)膽汁流動和防止石膽酸的毒性，缺乏?；撬峥梢餚NAC。3、脂肪乳劑：PNAC的發(fā)生與脂肪乳攝入量有關(guān)，在一項有關(guān)PN的回顧性研究中，將44例PN2周的低出生體重兒按是否發(fā)生膽汁淤積分為兩組，分別統(tǒng)計其脂肪乳攝入情況。結(jié)果顯示，發(fā)生膽汁淤積的患兒平均每日脂肪乳攝入量比未發(fā)生者高20%。該資料表明，脂肪乳平均每日用量及累積用量是PNAC的危險因素，這與過多脂肪引起肝臟脂肪變性、肝功能損害及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)生的一些有毒代謝產(chǎn)物有關(guān)。（四）感染感染是引起PNAC的重要病因，革蘭陰性菌是重

7、要病原。發(fā)病機(jī)制：1、感染可致肝酶異常、膽汁分泌減少，產(chǎn)生的內(nèi)毒素可抑制肝細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性；2、肝細(xì)胞對膽汁酸攝取及電解質(zhì)排泄發(fā)生障礙而發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積；3、內(nèi)毒素還可誘導(dǎo)腫瘤壞死因子釋放，使肝細(xì)胞分泌膽汁減少；4、感染還可加速紅細(xì)胞破壞和膽紅素的產(chǎn)生，這些均使早產(chǎn)兒感染后易發(fā)生膽汁淤積。（五）PN的毒性成分1、鋁污染：目前使用的PN溶液中鋁的污染已大大減少，但仍超過安全水平。2、錳含量增加：有文獻(xiàn)報道，長期PN時將增加錳在肝臟內(nèi)蓄積。3、銅也存在于PN溶液中，對肝臟有潛在毒性。銅和錳均可通過膽汁分泌和排泄，膽汁淤積時，兩者的蓄積將加重肝臟損害。（六）脂質(zhì)過氧化損害新生兒，特別

8、是早產(chǎn)兒，由于體內(nèi)的抗氧化酶產(chǎn)生不足，易受自由基的損害，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化，而脂質(zhì)過氧化物的增加可引起肝臟組織損傷。PN溶液中的脂肪乳經(jīng)過光照后會產(chǎn)生過多丙二醛，會增加PNAC的發(fā)生率，因此PN過程中避光是非常必要的。PN溶液中的復(fù)合維生素受到光照影響是導(dǎo)致過氧化物產(chǎn)生的主要原因。新生兒的PN溶液含有更高比例的復(fù)合維生素，點(diǎn)滴時速度慢，更易產(chǎn)生過氧化物。（七）PN應(yīng)用時間PN應(yīng)用時間是PNAC發(fā)生、發(fā)展的重要相關(guān)因素，PN使用的時間越長，膽汁淤積的發(fā)生率越高。有文獻(xiàn)報道，早產(chǎn)兒在接受2個月以上PN時，PNAC的發(fā)生率達(dá)50%，PN時間超過3個月，其終末肝病的發(fā)生率可高達(dá)90%。 診 斷主要臨床表現(xiàn)

9、：黃疸、肝脾腫大，嚴(yán)重時可有白陶土樣大便，多于PN開始12周后發(fā)生。PNAC的診斷主要為除外性診斷，迄今并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，許多學(xué)者認(rèn)為PNAC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：PN持續(xù)時間14天；臨床出現(xiàn)黃疸或黃疸消退延遲，尿膽紅素升高，淺色或無膽紅素糞便而不能用原發(fā)病解釋；血清直接膽紅素26mol/L（1.5mg/dl），直接膽紅素占總膽紅素的50%以上；除外其他引起直接膽紅素升高因素所致者。在對PNAC患兒作出診斷前，所有患兒均需做以下檢查：腹部超聲檢查除外膽道畸形及膽管阻塞；血清學(xué)檢查除外病毒性及巨細(xì)胞性肝炎；代謝性疾病篩查除外甲狀腺功能低下及半乳糖血癥等。血清總膽汁酸測定（TBA）血清總膽汁酸(TBA)是在肝

10、臟以膽固醇為原料合成后分泌到膽囊中的有機(jī)酸，是一個可以同時反映肝臟分泌狀態(tài)、肝臟合成和代謝、肝細(xì)胞損害情況的血清指標(biāo)，對檢測PNAC具有較高的靈敏度和特異性。TBA是肝臟分泌到膽汁中最多的有機(jī)酸，在膽汁中水平達(dá)6870。TBA進(jìn)入腸腔后在回腸和結(jié)腸大部分被重吸收，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，肝細(xì)胞高效地從門靜脈攝取大量TBA，血清TBA水平僅為微量。當(dāng)肝內(nèi)炎癥、肝細(xì)胞變性壞死時，肝臟對TBA的代謝能力下降，血清TBA升高。因此，TBA作為目前肝功能監(jiān)測的常規(guī)指標(biāo)，并作為肝細(xì)胞實質(zhì)性損傷的監(jiān)測指標(biāo)之一。有一項研究表明，當(dāng)PN 2周，血清TBA水平15 mol/L時PNAC的發(fā)生率較高。 防治措施（一）降低

11、早產(chǎn)發(fā)生率及對早產(chǎn)兒實施積極的腸內(nèi)喂養(yǎng)策略：1、包括盡早開奶、微量喂養(yǎng)、適量加奶、非營養(yǎng)性吸吮、不輕易禁食和保持大便通暢，盡早過渡到全胃腸道喂養(yǎng)；2、對于出現(xiàn)動脈導(dǎo)管開放需要口服布洛芬的早產(chǎn)兒不必完全禁食，可暫時不加奶或減少奶量；3、采用低熱量胃腸外營養(yǎng)支持，不要因為過分追求高熱卡而提高脂肪乳的用量；4、當(dāng)全部胃腸外營養(yǎng)熱卡達(dá)到69.879.8kcal.kg.d（293 335kJ.kg.d ）時已完全能滿足患兒的生長所需且體重增長較好，在口服喂養(yǎng)熱卡達(dá)到74.8kcal.kg.d（314kJ.kg.d）時胃腸外營養(yǎng)即可停止。研究表明：盡早建立腸內(nèi)營養(yǎng)是避免PN相關(guān)并發(fā)癥最有效措施，一般腸內(nèi)進(jìn)

12、食占總熱量的10%20%即可防止許多并發(fā)癥的發(fā)生。即使每天經(jīng)胃腸道攝入很少量的乳汁，仍可能使胃腸道盡快成熟，促進(jìn)胃腸激素分泌，并減少感染。（二）改良和調(diào)整胃腸外營養(yǎng)液配方以及開發(fā)新的脂肪乳制劑：1、優(yōu)選適合的中長鏈脂肪乳劑。國外用魚油脂肪乳劑治療130余例胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝臟疾病患兒，肝功能均獲得不同程度改善。有人用魚油脂肪乳營救性治療4例合并腸衰竭的PNAC早產(chǎn)兒，3例肝損害停止，PNAC獲得痊愈。說明用魚油制造的脂肪乳劑過氧化物產(chǎn)生相對較少，應(yīng)用安全。2、脂肪乳劑量不要過高，每天輸入0.51.0g/kg的脂質(zhì)可以有效預(yù)防必需脂肪酸的缺乏，一般不超過3g/kg.d，氨基酸可用至3 3.5g/

13、kg.d，營養(yǎng)液中非蛋白熱卡比例應(yīng)85%。3、使用加有牛磺酸、減少甘氨酸含量的全胃腸外營養(yǎng)有預(yù)防膽汁淤積的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)與維生素制劑合用并用黑管輸液以避光，可避免脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生以及減少維生素的損失，尤其是正在接受光療的新生兒，可減少對肝臟的損害。（三）積極控制感染并給予微生態(tài)調(diào)節(jié)劑：微生態(tài)制劑可改善肝功能，降低血清膽紅素水平，增加膽汁排泄量，使炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生減少。有研究發(fā)現(xiàn)，雙歧三聯(lián)活菌可以防止膽汁淤積時腸道細(xì)菌的過度生長，減輕腸源性內(nèi)毒素血癥及肝細(xì)胞損傷。對胃腸外營養(yǎng)早產(chǎn)兒早期預(yù)防性給予雙歧三聯(lián)活菌鼻飼或加入奶中調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境，可防止NEC及PNAC的發(fā)生。（四）盡量縮短胃

14、腸外營養(yǎng)時間：在PN應(yīng)用期間，特別是PN2周者，應(yīng)注意做好預(yù)防措施，一旦發(fā)生PNAC，最有效的方法是停用TPN。但在很多情況下如停用TPN會出現(xiàn)更為嚴(yán)重的后果。國外臨床上已有采用循環(huán)TPN，即非持續(xù)性應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)可減少新生兒的肝臟損害，具體機(jī)理不詳。（五）藥物治療1 1、熊去氧膽酸（、熊去氧膽酸（UDCAUDCA）：是迄今發(fā)現(xiàn)治療新生兒PNAC最有效的藥物，目前已在NICU廣泛應(yīng)用。UDCA主要通過促進(jìn)膽汁排出，改善膽酸的腸肝循環(huán)，調(diào)整脂質(zhì)代謝，從而降低膽紅素水平，并改善其他導(dǎo)致膽汁淤積的因素，防止肝臟組織學(xué)的病理改變。UDCA用于早產(chǎn)兒也是安全的，治療2周后血清膽紅素水平即表現(xiàn)為持續(xù)降低。該藥

15、必須經(jīng)腸道給予，每天1030mg/kg，分23次口服，對不能耐受或腸道吸收障礙的新生兒用藥劑量會受到限制。對接受胃腸外營養(yǎng)的早產(chǎn)兒預(yù)防性應(yīng)用UDCA可持續(xù)顯著降低-GGT活性，對PNAC有預(yù)防作用。另外，UDCA對膽囊收縮素還有負(fù)反饋?zhàn)饔?，在改善膽汁流的同時也可能導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁流的減少。2 2、S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸（SAMeSAMe）：）：是蛋氨酸代謝的主要產(chǎn)物，研究顯示，靜脈滴入外源性SAMe后血漿中轉(zhuǎn)硫化產(chǎn)物、半胱氨酸、?；撬帷⒐入赘孰暮棵黠@升高。谷胱甘肽可直接避免膽汁酸及其他肝毒性物質(zhì)對肝細(xì)胞的損害。SAMe具有促進(jìn)轉(zhuǎn)甲基作用，使肝細(xì)胞膜磷脂生物合成能力提高，肝細(xì)胞膜流動性增加，

16、同時亦可使細(xì)胞膜表面Na+-K+-ATP酶活性增加，共同促進(jìn)了肝細(xì)胞向細(xì)胞間的膽小管分泌膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。SAMe還可降低血清總膽汁酸和-GGT水平，清除膽管內(nèi)的膽栓，減少肝臟的病理損害，治療和預(yù)防應(yīng)用TPN時所發(fā)生的膽汁淤積。3 3、其他：、其他：對于極低體重早產(chǎn)兒預(yù)防性靜脈應(yīng)用還原型谷胱甘肽（100mg/kg.d）對防止早產(chǎn)兒PNAC有一定作用。小劑量紅霉素（315mg/kg.d）預(yù)防早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受臨床療效并不確定。近幾年多項RCT研究證實，口服中、大劑量紅霉素（40 50mg/kg.d）治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受，不僅可以縮短靜脈營養(yǎng)時間，盡快達(dá)到全腸道喂養(yǎng)，還可使PNAC的發(fā)生率降低50%，并可減少敗血癥的發(fā)生，但由于缺乏遠(yuǎn)期預(yù)后的評估，而且有可能增加耐藥菌株，因此應(yīng)慎用。（六）肝移植有嚴(yán)重肝功能損害、病情不斷發(fā)展