激素在重癥肌無力中的合理

1、中山一院神經(jīng)內(nèi)科中山一院神經(jīng)內(nèi)科 張成張成 一、激素應(yīng)用一、激素應(yīng)用概述概述 歷史：歷史：Simon1935年首次應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)年首次應(yīng)用腎上腺皮質(zhì) 激素治療重癥肌無力。激素治療重癥肌無力。 優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：有效有效 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：早期一過性加重，長期大劑量應(yīng)用早期一過性加重，長期大劑量應(yīng)用有嚴(yán)重副作用，因而經(jīng)歷了否定、肯定、再否有嚴(yán)重副作用，因而經(jīng)歷了否定、肯定、再否定、再定、再肯定的歷程；現(xiàn)在是公認(rèn)的治療的歷程；現(xiàn)在是公認(rèn)的治療MG的的常規(guī)療法常規(guī)療法二、二、MG的發(fā)病機(jī)理：的發(fā)病機(jī)理：三、激素的作用機(jī)制三、激素的作用機(jī)制1.一般劑量抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，一般劑量抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，T淋巴細(xì)胞數(shù)淋巴細(xì)

2、胞數(shù)目減少；目減少；2.大劑量抑制體液免疫反應(yīng)、大劑量抑制體液免疫反應(yīng)、B淋巴細(xì)胞分化淋巴細(xì)胞分化成漿細(xì)胞的過程受抑制，使抗體合成減少，成漿細(xì)胞的過程受抑制，使抗體合成減少，IgG、抗、抗AchR受體下降；受體下降；3.使胸腺、淋巴結(jié)、脾臟縮??；使胸腺、淋巴結(jié)、脾臟縮??； 4.抗原抗體剛起反應(yīng)時(shí)，激素的免疫抑制作用抗原抗體剛起反應(yīng)時(shí)，激素的免疫抑制作用更大，故更大，故MG患者使用激素越早越好；患者使用激素越早越好； 三、激素的作用機(jī)制三、激素的作用機(jī)制5.激素對細(xì)胞漿內(nèi)的激素受體結(jié)合而改變細(xì)激素對細(xì)胞漿內(nèi)的激素受體結(jié)合而改變細(xì)胞功能。激素受體多的細(xì)胞對激素敏感，少胞功能。激素受體多的細(xì)胞對激素

3、敏感，少則不敏感。激素受體位點(diǎn)的多少有個(gè)體差異，則不敏感。激素受體位點(diǎn)的多少有個(gè)體差異，因此同種類、同劑量的激素對不同的因此同種類、同劑量的激素對不同的MG患患者的療效差異較大者的療效差異較大 ，6.激素不能清除胸腺內(nèi)的始動(dòng)抗原（肌樣激素不能清除胸腺內(nèi)的始動(dòng)抗原（肌樣 細(xì)細(xì) 胞上的胞上的AchR），故），故停藥后常復(fù)發(fā)；停藥后常復(fù)發(fā)； 7.大劑量激素可抑制突觸前大劑量激素可抑制突觸前Ach的釋放，因的釋放，因此在免疫抑制作用此在免疫抑制作用尚未發(fā)生效果的早期治療尚未發(fā)生效果的早期治療階段常會出現(xiàn)一過性加重現(xiàn)象階段常會出現(xiàn)一過性加重現(xiàn)象 。 1.各型各型MG病人病程越短效果越好，眼肌病人病程越短

4、效果越好，眼肌 型療效最佳型療效最佳 ; 2.不愿做胸腺手術(shù)的老人與小兒應(yīng)首選不愿做胸腺手術(shù)的老人與小兒應(yīng)首選; 3.術(shù)前先用激素療法使癥狀最大改善，達(dá)術(shù)前先用激素療法使癥狀最大改善，達(dá)到停用或少用抗膽堿酯酶劑而生活可以到停用或少用抗膽堿酯酶劑而生活可以自理，再做胸腺切除術(shù)，則術(shù)后效果更自理，再做胸腺切除術(shù)，則術(shù)后效果更好好,可避免術(shù)后危象可避免術(shù)后危象 一一.漸減法（下樓法）漸減法（下樓法） 大劑量沖擊大劑量沖擊逐漸漸減逐漸漸減小劑量維持小劑量維持二二.漸增法（上下樓梯法）漸增法（上下樓梯法） 小劑量開始小劑量開始漸增漸增大劑量沖擊大劑量沖擊漸減漸減 小劑量維持小劑量維持 大劑量沖擊（適用住

5、院病人，人工呼吸機(jī)者）大劑量沖擊（適用住院病人，人工呼吸機(jī)者）: v用法用法:1.強(qiáng)的松強(qiáng)的松 60-80mg/日，晨頓服，一直到臨床癥狀日，晨頓服，一直到臨床癥狀 恒定地改善，并不需用到最大改善，因最大改恒定地改善，并不需用到最大改善，因最大改 善常發(fā)生在激素減量過程中，或減為維持量后善常發(fā)生在激素減量過程中，或減為維持量后 2.甲基強(qiáng)的松龍甲基強(qiáng)的松龍 1000mg/d ivgtt，連續(xù)，連續(xù)3-5天。天。 地塞米松地塞米松10-15mg/d ivgtt，5-7天，天，地塞米松地塞米松 8mg ivgtt， 5-7天，天，強(qiáng)的松強(qiáng)的松60mg qd，每晨，每晨 頓服，一直到病情恒定改善，再

6、逐漸減量頓服，一直到病情恒定改善，再逐漸減量v 時(shí)間時(shí)間:大多數(shù)病人需沖擊大多數(shù)病人需沖擊1-2個(gè)月（個(gè)月（90%），或），或3-4個(gè)月個(gè)月 （10%）。根據(jù)不同患者對激素的不同反應(yīng)決定）。根據(jù)不同患者對激素的不同反應(yīng)決定 大劑量時(shí)間的長短，短則幾天，長則數(shù)月，需大劑量時(shí)間的長短，短則幾天，長則數(shù)月，需 個(gè)個(gè) 體化體化 大劑量沖擊（適用住院病人，人工呼吸機(jī)者）大劑量沖擊（適用住院病人，人工呼吸機(jī)者）:連續(xù)使用連續(xù)使用60天的大劑量而毫無改善者是對激素?zé)o效。天的大劑量而毫無改善者是對激素?zé)o效。我們我們 的經(jīng)驗(yàn)是如連續(xù)大劑量沖擊的經(jīng)驗(yàn)是如連續(xù)大劑量沖擊1個(gè)月仍無改善者應(yīng)個(gè)月仍無改善者應(yīng)迅速合用環(huán)迅

7、速合用環(huán) 磷酰胺、硫唑嘌呤。在磷酰胺、硫唑嘌呤。在2個(gè)月內(nèi)個(gè)月內(nèi)98%有效。有效。逐漸減量：逐漸減量：1.癥狀穩(wěn)定改善癥狀穩(wěn)定改善4-5天即可逐漸減量，每月減強(qiáng)天即可逐漸減量，每月減強(qiáng)的松的松5mg，經(jīng)，經(jīng)3-6個(gè)月減至維持量個(gè)月減至維持量 2.減量速度因人而異，對開始改善時(shí)間早且癥減量速度因人而異，對開始改善時(shí)間早且癥狀改善速度快的病人，其減量速度可稍快，反之狀改善速度快的病人，其減量速度可稍快，反之亦然亦然 小劑量維持法：小劑量維持法：1.用法用法：當(dāng)患者達(dá)到完全緩解或最大改善時(shí)，將強(qiáng)的松：當(dāng)患者達(dá)到完全緩解或最大改善時(shí)，將強(qiáng)的松 緩慢減至維持量，即足以維持完全緩解或最大緩慢減至維持量，即

8、足以維持完全緩解或最大 改善的最小劑量，平均為改善的最小劑量，平均為35mgqod 或或15mg qd。（小兒。（小兒5mg qd），維持），維持1-2年若癥狀無復(fù)年若癥狀無復(fù) 發(fā)則試停。發(fā)則試停。 2.優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：出現(xiàn)療效快，平均：出現(xiàn)療效快，平均13.2天（天（12小時(shí)小時(shí)-60天）天） 3. 缺點(diǎn)缺點(diǎn)：一過性加重達(dá)：一過性加重達(dá)50%，對，對型和型和A型較適用，型較適用， 出現(xiàn)一過性加重少出現(xiàn)一過性加重少 漸增法（上下樓梯法）漸增法（上下樓梯法） 小劑量開始小劑量開始漸增漸增大劑量沖擊大劑量沖擊漸減漸減小劑量維持小劑量維持 方法方法：開始先用強(qiáng)的松：開始先用強(qiáng)的松15mg/日，以后每日，以

9、后每2-3天增天增 加加5mg。一直增至。一直增至50mg/日，連用日，連用1-3個(gè)月，個(gè)月， 然后改為然后改為100mg qod，連用，連用6-12個(gè)月，再逐漸個(gè)月，再逐漸 減量，每月減減量，每月減5mg，減至，減至5-15mg/日，連用日，連用1-2年年 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：出現(xiàn)一過性加重少，無一例發(fā)生危象。：出現(xiàn)一過性加重少，無一例發(fā)生危象。 缺點(diǎn)缺點(diǎn)：起效較慢，有一個(gè)月漸增過程。：起效較慢，有一個(gè)月漸增過程。 1.早期一過性加重早期一過性加重 2.類固醇潰瘍病類固醇潰瘍病 3.類固醇糖尿病類固醇糖尿病 4.類固醇精神病類固醇精神病 5.骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松 6.股骨頭缺血性壞死股骨頭缺血性壞死 概況

10、：概況：大約大約37-75%出現(xiàn)早期一過性加重，時(shí)間多在治出現(xiàn)早期一過性加重，時(shí)間多在治療后第療后第1-21天，持續(xù)時(shí)間為天，持續(xù)時(shí)間為1小時(shí)。加重現(xiàn)象是由于大小時(shí)。加重現(xiàn)象是由于大劑量激素可抑制突觸前膜劑量激素可抑制突觸前膜Ach的釋放的釋放 。防治措施：防治措施：l不同類型的不同類型的MG患者用不同的給藥方法：輕型患者患者用不同的給藥方法：輕型患者（型和型和A型）用大劑量漸減法，很少或不出現(xiàn)一型）用大劑量漸減法，很少或不出現(xiàn)一過性加重。重型患者用小劑量漸增法。過性加重。重型患者用小劑量漸增法。l繼續(xù)用抗膽堿脂酶劑，若加重則加其劑量和次數(shù)。繼續(xù)用抗膽堿脂酶劑，若加重則加其劑量和次數(shù)。積極補(bǔ)充

11、鉀劑和鈣劑；鉀劑能改善膜電位，鈣劑能積極補(bǔ)充鉀劑和鈣劑；鉀劑能改善膜電位，鈣劑能促進(jìn)促進(jìn)Ach的釋放，改善臨床癥狀。用的釋放，改善臨床癥狀。用10%葡萄糖酸鈣葡萄糖酸鈣10ml 靜注，靜注，Bid，可使一過性現(xiàn)象減輕。，可使一過性現(xiàn)象減輕。 1.概況：概況：胃潰瘍、胃穿孔、消化道大出胃潰瘍、胃穿孔、消化道大出 血，發(fā)生率血，發(fā)生率0.4-18%。2.防治措施：防治措施：有潰瘍史者慎用；有潰瘍史者慎用；并用抗酸劑；并用抗酸劑；并有蛋白同化激素苯丙酸諾并有蛋白同化激素苯丙酸諾25mg im每每周一次。周一次。定期查大便潛血，必要時(shí)手術(shù)。定期查大便潛血，必要時(shí)手術(shù)。l1.概況：概況：激素可對抗胰島素

12、的降糖作用，激素可對抗胰島素的降糖作用，可引起糖尿病。血糖升高在用藥后可引起糖尿病。血糖升高在用藥后2-3月月出現(xiàn)出現(xiàn)l2.防治措施：防治措施：l治療前后定期檢查血糖治療前后定期檢查血糖l低糖飲食低糖飲食l血糖升高時(shí)并用降糖藥血糖升高時(shí)并用降糖藥l1.概況：概況：常出現(xiàn)欣快、失眠、不安、譫妄。常出現(xiàn)欣快、失眠、不安、譫妄。偶引起抑郁、焦慮、恐怖、躁狂、妄想。偶引起抑郁、焦慮、恐怖、躁狂、妄想。常有精神病家族史。多在用激素后常有精神病家族史。多在用激素后15-30天發(fā)病天發(fā)病 2.防治措施：防治措施：嚴(yán)重抑郁則減量及抗抑郁劑治療嚴(yán)重抑郁則減量及抗抑郁劑治療躁狂則給氯丙躁狂則給氯丙嗪、氯氮平嗪、氯

13、氮平碳酸鋰可預(yù)防用藥碳酸鋰可預(yù)防用藥 1.概況：概況：激素有抗激素有抗VitD的作用，并抑制骨細(xì)的作用，并抑制骨細(xì)胞的活動(dòng)，減少蛋白質(zhì)和粘多糖的合成，胞的活動(dòng)，減少蛋白質(zhì)和粘多糖的合成，使骨基質(zhì)形成障礙，引起骨質(zhì)疏松，尤其使骨基質(zhì)形成障礙，引起骨質(zhì)疏松，尤其是老人，好發(fā)于胸椎、腰椎和骨盆。是老人，好發(fā)于胸椎、腰椎和骨盆。 2.防治措施：防治措施：加用加用VitD 和鈣劑和鈣劑雌性激素和睪丸酮能促進(jìn)鈣雌性激素和睪丸酮能促進(jìn)鈣鹽沉積鹽沉積老人避免長期用激素老人避免長期用激素 1.概況：概況：大劑量激素治療大劑量激素治療MG出現(xiàn)者為出現(xiàn)者為1-4%，其發(fā)生與頭，其發(fā)生與頭3個(gè)個(gè)月激素的用量有關(guān)。髖關(guān)

14、節(jié)痛、活動(dòng)受限，月激素的用量有關(guān)。髖關(guān)節(jié)痛、活動(dòng)受限，X片可確診。片可確診。2.發(fā)生機(jī)理：發(fā)生機(jī)理：骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松血脂增高血脂增高骨內(nèi)微血栓形成骨內(nèi)微血栓形成股骨股骨頭髓腔內(nèi)壓增高，最后導(dǎo)致股骨頭缺血壞死頭髓腔內(nèi)壓增高，最后導(dǎo)致股骨頭缺血壞死3.防治措施：防治措施：骨盆骨盆X片檢查，盡早發(fā)現(xiàn)有無骨質(zhì)疏松片檢查，盡早發(fā)現(xiàn)有無骨質(zhì)疏松已發(fā)生骨質(zhì)疏松者停用或少用激素已發(fā)生骨質(zhì)疏松者停用或少用激素大劑量沖擊癥狀緩解大劑量沖擊癥狀緩解4-5天即減量天即減量有髖關(guān)節(jié)痛者者宜有髖關(guān)節(jié)痛者者宜X片檢查，一旦發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死須停激素，片檢查，一旦發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死須停激素，改用免疫抑制劑，避免負(fù)重，防止股骨頭塌陷改

15、用免疫抑制劑，避免負(fù)重，防止股骨頭塌陷對老年宜早期使用改善微循環(huán)藥，如低右、腸溶對老年宜早期使用改善微循環(huán)藥，如低右、腸溶Asprin預(yù)防性給予預(yù)防性給予VitD和鈣劑，防止骨質(zhì)疏松和鈣劑，防止骨質(zhì)疏松股骨頭減壓術(shù)股骨頭減壓術(shù) 1.免疫抑制劑免疫抑制劑2.血漿交換療法血漿交換療法 3.大劑量靜注免疫球蛋白大劑量靜注免疫球蛋白 4.胸腺治療胸腺治療 l 免疫抑制劑：免疫抑制劑： 1.環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺：適用于皮質(zhì)類固醇無效、不能耐受適用于皮質(zhì)類固醇無效、不能耐受,復(fù)復(fù) 發(fā)及胸腺切除術(shù)效果不佳者。發(fā)及胸腺切除術(shù)效果不佳者。 大劑量沖擊（抑制體液免疫）：大劑量沖擊（抑制體液免疫）：1000mg iv

16、gtt 5日日 1次次,連用連用10-20次。次。200mg im qod，總量，總量10g-30g。 小劑量長期療法（抑制細(xì)胞免疫）：小劑量長期療法（抑制細(xì)胞免疫）：100mg qd， 總量總量 10g?？偭吭酱蟆煶淘介L、療效越好?？偭吭酱蟆煶淘介L、療效越好。 2.硫唑嘌呤硫唑嘌呤（主要抑制（主要抑制T細(xì)胞功能）：細(xì)胞功能）： 兒童兒童 1-3mg/kgd， 連用連用1-11年。年。 成人成人 200mg/d， 長期使用長期使用 3.環(huán)胞菌素環(huán)胞菌素（抑制細(xì)胞、體液免疫）（抑制細(xì)胞、體液免疫） 6mg/kgd，2周癥狀改善，維持周癥狀改善，維持1年。年。 副作用：惡心、感覺異常、心悸、腎

17、中毒副作用：惡心、感覺異常、心悸、腎中毒 血漿交換療法：血漿交換療法： 1.概述：概述：清除血中抗清除血中抗AchR抗體及免疫復(fù)合物，起抗體及免疫復(fù)合物，起效快，但不持久，療效維持效快，但不持久，療效維持1周周-2個(gè)月，隨抗體水平個(gè)月，隨抗體水平升高而癥狀復(fù)現(xiàn)，使用于危象或難治性升高而癥狀復(fù)現(xiàn)，使用于危象或難治性MG。 2.方法：方法：取全血分離去血漿，在將血細(xì)胞與新鮮正取全血分離去血漿，在將血細(xì)胞與新鮮正常血漿一起回輸。每小時(shí)交換常血漿一起回輸。每小時(shí)交換1000ml，再次換血漿，再次換血漿2000-3000ml，隔日，隔日1次，次，3-4次為次為1療程。對老人、兒療程。對老人、兒童由于血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)、低血壓性休克、血管道路童由于血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)、低血壓性休克、血管道路難以保持者受限。難以保持者受限。l 大劑量靜注免疫球蛋白：大劑量靜注免疫球蛋白： 1.概述：概述：外源性外源性IgG使使AchR抗體的結(jié)合功能紊抗體的結(jié)合功能紊亂，即免疫調(diào)節(jié)作用；同時(shí)，血漿亂，即免疫調(diào)節(jié)作用；同時(shí)，血漿C3活性降低，活性降低，減輕了免疫反應(yīng)。減輕了免疫反應(yīng)。65%的病人有效。的病人有效。 2.用法：用法：400mg/d，iv5天天 胸腺治療胸