藥物化學(xué)大題答案

1、 第二章 參考答案 1巴比妥類藥物的一般合成方法中，用鹵烴取代丙二酸二乙酯的氫時，當(dāng)兩個取代基大小不同時，應(yīng)先引入大基團，還是小基團？為什么？答：當(dāng)引入的兩個烴基不同時，一般先引入較大的烴基到次甲基上。經(jīng)分餾純化后，再引入小基團。這是因為，當(dāng)引入一個大基團后，因空間位阻較大，不易再接連上第二個基團，成為反應(yīng)副產(chǎn)物。同時當(dāng)引入一個大基團后，原料、一取代產(chǎn)物和二取代副產(chǎn)物的理化性質(zhì)差異較大，也便于分離純化。2試說明異戊巴比妥的化學(xué)命名答異戊巴比妥的化學(xué)命名采用芳雜環(huán)嘧啶作母體。按照命名規(guī)則，應(yīng)把最能表明結(jié)構(gòu)性質(zhì)的官能團酮基放在母體上。為了表示酮基(O)的結(jié)構(gòu)，在環(huán)上碳2，4，6均應(yīng)有連接

2、兩個鍵的位置，故采用添加氫(Added Hydrogen)的表示方法。所謂添加氫，實際上是在原母核上增加一對氫（即減少一個雙鍵），表示方法是在結(jié)構(gòu)特征位置的鄰位用帶括號的H表示。本例的結(jié)構(gòu)特征為酮基，因有三個，即表示為2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮。2,4,6是三個酮基的位置，1,3,5是酮基的鄰位。該環(huán)的編號依雜環(huán)的編號，使雜原子最小，則第五位為兩個取代基的位置，取代基從小排到大，故命名為5-乙基-5（3-甲基丁基）-2,4,6 (1H,3H,5H) 嘧啶三酮。3巴比妥藥物具有哪些共同的化學(xué)性質(zhì)？答：1）呈弱酸性，巴比妥類藥物因能形成內(nèi)酰亞氨醇一內(nèi)酰胺互變異構(gòu)，故呈弱酸性。2）水解

3、性，巴比妥類藥物因含環(huán)酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液，不夠穩(wěn)定，甚至在吸濕情況下，也能水解。3）與銀鹽的反應(yīng)，這類藥物的碳酸鈉的堿性溶液中與硝酸銀溶液作用，先生成可溶性的一銀鹽，繼而則生成不溶性的二銀鹽白色沉淀。4）與銅吡啶試液的反應(yīng)，這類藥物分子中含有-CONHCONHCO-的結(jié)構(gòu)，能與重金屬形成不溶性的絡(luò)合物，可供鑒別。4為什么巴比妥C5次甲基上的兩個氫原子必須全被取代才有療效？答：未解離的巴比妥類藥物分子較其離子易于透過細胞膜而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值較小，酸性較強，在生理pH時，幾乎全部解離，均無療效。如5位上引入兩個基團，生成的5，5位雙取代物，則酸性大大降低，在生理pH

4、時，未解離的藥物分子比例較大，這些分子能透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。5如何用化學(xué)方法區(qū)別嗎啡和可待因？答利用兩者還原性的差的差別可區(qū)別。區(qū)別方法是將樣品分別溶于稀硫酸，加入碘化鉀溶液，由于嗎啡的還原性，析出游離碘呈棕色，再加氨水，則顏色轉(zhuǎn)深，幾乎呈黑色。可待因無此反應(yīng)。6合成類鎮(zhèn)痛藥的按結(jié)構(gòu)可以分成幾類？這些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型不同，但為什么都具有類似嗎啡的作用？ 答：合成類鎮(zhèn)痛藥按結(jié)構(gòu)可分為：哌啶類、氨基酮類和苯嗎喃類。它們雖然無嗎啡的五環(huán)的結(jié)構(gòu)，但都具嗎啡鎮(zhèn)痛藥的基本結(jié)構(gòu)，即：(1)分子中具有一平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)。(2)有一個堿性中心，能在生理pH條件下大部分電離為陽離子

5、，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面。(3)含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)，而烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方。故合成類鎮(zhèn)痛藥能具有類似嗎啡的作用。7根據(jù)嗎啡與可待因的結(jié)構(gòu)，解釋嗎啡可與中性三氯化鐵反應(yīng)，而可待因不反應(yīng)，以及可待因在濃硫酸存在下加熱，又可以與三氯化鐵發(fā)生顯色反應(yīng)的原因？答：從結(jié)構(gòu)可以看出：嗎啡分子中存在酚羥基，而可待因分子中的酚羥基已轉(zhuǎn)化為醚鍵。因為酚可與中性三氯化鐵反應(yīng)顯藍紫色，而醚在同樣條件下卻不反應(yīng)。但醚在濃硫酸存在下，加熱，醚鍵可斷裂重新生成酚羥基，生成的酚羥基可與三氯化鐵反應(yīng)顯藍紫色。8試說明地西泮的化學(xué)命名。答：含稠環(huán)的化合物，在命名時應(yīng)選具有最多累計雙鍵的環(huán)系作母

6、體，再把最能表明結(jié)構(gòu)性質(zhì)的官能團放在母體上。地西泮的母體為苯并二氮雜卓，計有5個雙鍵，環(huán)上還有一個飽和位置。應(yīng)用額外氫（Indicated Hydrogen 指示氫）表示飽和位置，以避免出現(xiàn)歧義。表示的方法為位置上加H，這樣來區(qū)別可能的異構(gòu)體。1H-苯并二氮雜卓 2H-苯并二氮雜卓 3H-苯并二氮雜卓 地西泮此外地西泮的母環(huán)上只有4個雙鍵，除用額外氫表示的一個外，還有兩個飽和位置采用加氫碳原子來表示。根據(jù)命名原則，優(yōu)先用額外氫表示結(jié)構(gòu)特征的位置，在本例中為2位酮基的位置，其余兩個飽和位置1、3位用氫(化)表示。故地西泮的命名為1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓

7、-2-酮。其中雜環(huán)上1,4-代表氮原子的位置。9試分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。答：鎮(zhèn)靜催眠藥在上個世紀(jì)60年代前，主要使用巴比妥類藥物，因其有成癮性、耐受性和蓄積中毒，在60年代苯并氮卓類藥物問世后，使用開始減少。苯并氮革類藥物比巴比妥類的選擇性高、安全范圍大，對呼吸抑制小，在60年代后逐漸占主導(dǎo)。唑吡坦的作用類似苯并氮卓，但可選擇性的與苯并氮卓1型受體結(jié)合，具有強鎮(zhèn)靜作用，沒有肌肉松弛和抗驚厥作用，不會引起反跳和戒斷綜合癥，被濫用的可能性比苯并氮卓小，故問世后使用人群迅速增大。10請敘述說普羅加比（Pragabide）作為前藥的意義。答普羅加比在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成一氨基丁酰胺，成G

8、ABA(一氨基丁酸)受體的激動劑，對癲癇、痙攣狀態(tài)和運動失調(diào)有良好的治療效果。由于一氨基丁酰胺的極性太大，直接作為藥物使用，因不能透過血腦屏障進入中樞，即不能達到作用部位，起到藥物的作用。為此作成希夫堿前藥，使極性減小，可以進入血腦屏障。第三章 參考答案1合成M膽堿受體激動劑和拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)有哪些異同點？答： 相同點：合成M膽堿受體激動劑與大部分合成M膽堿受體拮抗劑都具有與乙酰膽堿相似的氨基部分和酯基部分；這兩部分相隔2個碳的長度為最好。不同點：在這個乙基橋上，激動劑可有甲基取代，拮抗劑通常無取代；酯基的?；糠郑觿?yīng)為較小的乙?；虬奔柞；?，而拮抗劑則為較大的碳環(huán)、芳環(huán)或雜環(huán)；氨基部分

9、，激動劑為季銨離子，拮抗劑可為季銨離子或叔胺；大部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯基的酰基a碳上帶有羥基，激動劑沒有；一部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯鍵可被-O-代替或去掉，激動劑不行?？傊?，合成M膽堿受體激動劑的結(jié)構(gòu)專屬性要大大高于拮抗劑。 2敘述從生物堿類肌松藥的結(jié)構(gòu)特點出發(fā)，尋找毒性較低的異喹啉類N膽堿受體拮抗劑的設(shè)計思路答： 生物堿類肌松藥具有非去極化型肌松藥的結(jié)構(gòu)特點，即雙季銨結(jié)構(gòu)，兩個季銨氮原子相隔1012個原子，季銨氮原子上有較大取代基團，另外多數(shù)還都含有芐基四氫異喹啉的結(jié)構(gòu)。以此結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，人們從加速藥物代謝的角度，設(shè)計合成了苯磺阿曲庫銨(Atracurium Besylat

10、e)為代表的一系列異喹啉類神經(jīng)肌肉阻斷劑。Atracurium Besilate具有分子內(nèi)對稱的雙季銨結(jié)構(gòu)，在其季銨氮原子的位上有吸電子基團取代，使其在體內(nèi)生理條件下可以發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)，以及非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)，迅速代謝為無活性的代謝物，避免了對肝、腎酶催化代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷蓄積中毒問題。在體內(nèi)生理條件下Hofmann消除反應(yīng)可簡示如下:  x=吸電子基團3結(jié)構(gòu)如下的化合物將具有什么臨床用途和可能的毒副反應(yīng)？若將氮上取代的甲基換成異丙基，又將如何？答：氮上取代基的變化主要影響擬腎上腺素藥物對a受體和受體作用的

11、選擇性。當(dāng)?shù)霞谆〈鷷r，即腎上腺素，對a受體和受體均有激動作用，作用廣泛而復(fù)雜，當(dāng)某種作用成為治療作用時，其他作用就可能成為輔助作用或毒副作用。腎上腺素具有興奮心臟，使心收縮力加強，心率加快，心輸出量增加，收縮血管，升高血壓，舒張支氣管平滑肌等主要作用。臨床主要用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。不良反應(yīng)一般有心悸、不安、面色蒼白、頭痛、震顫等。將甲基換作異丙基即為異丙腎上腺素，為非選擇性受體激動劑，對a受體幾無作用，對心臟的1受體和血管、支氣管、胃腸道等平滑肌的2受體均有激動作用。臨床用于支氣管哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、休克、心搏驟停。常見不良反應(yīng)有心悸、頭痛、皮膚潮紅等。4苯乙醇胺類腎

12、上腺素受體激動劑的碳是手性碳原子，其R構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于S構(gòu)型體，試解釋之。答： 苯乙醇胺類與腎上腺素受體相互結(jié)合時，通過其分子中的氨基、苯環(huán)及其上酚羥基、-羥基三個部分與受體發(fā)生三點結(jié)合。這三個部分的空間相對位置能否與受體匹配，對藥物作用強度影響很大。只有碳是R構(gòu)型的異構(gòu)體可滿足受體的空間要求，實現(xiàn)上述三點結(jié)合，而其S構(gòu)型異構(gòu)體因其一羥基的位置發(fā)生改變，與受體只能有兩點結(jié)合，即氨基、苯環(huán)及其上酚羥基，因而對受體的激動作用較弱。5經(jīng)典H1受體拮抗劑有何突出不良反應(yīng)？為什么？第二代H1受體拮抗劑如何克服這一缺點？答： 經(jīng)典H1-受體拮抗劑最突出的毒副反應(yīng)是中樞抑制作用，可引起明顯的鎮(zhèn)靜、嗜

13、睡。產(chǎn)生這種作用的機制尚不十分清楚，有人認為這些藥物易通過血腦屏障，并與腦內(nèi)H1受體有高度親和力，由此拮抗腦內(nèi)的內(nèi)源性組胺引起的覺醒反應(yīng)而致中樞抑制。第二代H1受體拮抗劑通過限制藥物進入中樞和提高藥物對外周H1受體的選擇性來發(fā)展新型非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。如AcriVastine和Cetirizine就是通過引入極性或易電離基團使藥物難以通過血腦屏障進入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而Mizolastine、C1emastine和Loratadine則是對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。6經(jīng)典H1受體拮抗劑的幾種結(jié)構(gòu)類型是相互聯(lián)系的。試分析由乙二胺類到氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類的結(jié)構(gòu)變化。

14、答： 若以ArCH2(Ar)NCH2CH2NRR表示乙二胺類的基本結(jié)構(gòu)，則其ArCH2(Ar)N一部分用Ar(Ar)CHO一代替就成為氨基醚類；用Ar(Ar)CH一代替就成為丙胺類，或?qū)被杨愔械腛去掉，也成為丙胺類；將乙二胺類、氨基醚類、丙胺類各自結(jié)構(gòu)中同原子上的兩個芳環(huán)Ar(Ar)的鄰位通過一個硫原子或兩個碳原子相互連接，即構(gòu)成三環(huán)類；用Ar(Ar)CHN一代替乙二胺類的ArCH2(Ar)N一，并將兩個氮原子組成一個哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類。7從Procaine的結(jié)構(gòu)分析其化學(xué)穩(wěn)定性，說明配制注射液時注意事項及藥典規(guī)定雜質(zhì)檢查的原因答：Procaine的化學(xué)穩(wěn)定性較低，原因有二。其一，結(jié)構(gòu)

15、中含有酯基，易被水解失活，酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解，溫度升高也加速水解。其二，結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基，易被氧化變色，PH即溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。所以注射劑制備中要控制到穩(wěn)定的PH范圍3.55.0，低溫滅菌（100，30min）通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。Procaine水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中國藥典規(guī)定要檢查對氨基苯甲酸的含量。第四章 參考答案1以Propranolol為例，分析芳氧丙醇類b-受體阻滯劑的結(jié)構(gòu)特點及構(gòu)效關(guān)系答：Propranolol是在對異丙腎上腺素的構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)的非選擇性一受體阻滯劑，結(jié)構(gòu)中含有一個氨基

16、丙醇側(cè)鏈，屬于芳氧丙醇胺類化合物，1位是異丙氨基取代、3位是萘氧基取代，C2為手性碳，由此而產(chǎn)生的兩個對映體活性不一樣，左旋體活性大于右旋體，但藥用其外消旋體。為了克服Propranolol用于治療心律失常和高血壓時引起的心臟抑制、發(fā)生支氣管痙攣、延緩低血糖的恢復(fù)等副作用，以Propranolol為先導(dǎo)化合物設(shè)計并合成了許多類似物，其中大多數(shù)為芳氧丙醇胺類化合物，少數(shù)為芳基乙醇胺類化合物，這兩類藥物的結(jié)構(gòu)都是由三個部分組成：芳環(huán)、仲醇胺側(cè)鏈和N一取代基，并具有相似的構(gòu)效關(guān)系：1芳環(huán)部分可以是苯、萘、雜環(huán)、稠環(huán)和脂肪性不飽和雜環(huán)，環(huán)上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4-或2，3，6-同

17、時取代時活性最佳。2氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3C2為S構(gòu)型，活性強，R構(gòu)型活性降低或消失。4N一取代基部分以叔丁基和異丙基取代活性最高，烷基碳原子數(shù)少于3或N，N-雙取代活性下降。2從鹽酸胺碘酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)，簡述其理化性質(zhì)、代謝特點及臨床用途答：鹽酸胺碘酮是苯并呋喃類化合物，結(jié)構(gòu)中的各取代基相對較穩(wěn)定，但由于羰基與取代苯環(huán)及苯并呋喃環(huán)形成共軛體系，故固態(tài)的鹽酸胺碘酮仍應(yīng)避光保存；其鹽酸鹽與一般的鹽不同，在有機溶劑中易溶(如氯仿、乙醇)，而在水中幾乎不溶，且鹽酸鹽在有機溶劑中穩(wěn)定性比在水中好；結(jié)構(gòu)中含碘，加硫酸加熱就分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣；結(jié)構(gòu)中含羰基，能與2，4-二硝基苯

18、肼形成黃色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀。鹽酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效極慢，要一周左右才起作用，半衰期長達3344天，分布廣泛，可蓄積在多種組織和器官，代謝也慢，容易引起蓄積中毒。其主要代謝物N-去乙基衍生物仍有相似的活性。鹽酸胺碘酮雖是鉀通道阻滯劑,但對鈉、鈣通道也有阻滯作用，對、受體也有非競爭性阻滯作用，為廣譜抗心律失常藥，長期使用可產(chǎn)生角膜上皮褐色微粒沉積、甲狀腺功能紊亂等副作用，臨床用于其他藥物治療無效的嚴重心律失常。3寫出以愈創(chuàng)木酚為原料合成鹽酸維拉帕米的合成路線。答：Verapamil Hydrochloride的合成是以愈創(chuàng)木酚為原料，經(jīng)甲基化、氯甲基化、氰化得到3

19、，4-二甲氧基苯乙腈，再與溴代異丙烷進行烴化反應(yīng)，烴化位置在芐位，得a-異丙基-3，4-二甲氧基苯乙腈，再次用溴氯丙烷進行烷基化反應(yīng)，然后與3，4-二甲氧基苯乙胺縮合，用甲醛、甲酸甲基化，最后與鹽酸生成Verapamil Hydrochloride。4簡述NO Donor Drug擴血管的2從鹽酸胺碘酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)，簡述其理化性質(zhì)、代謝特點及臨床用途作用機制。答：N0 Donor Drug的作用機制：NO donor drug首先和細胞中的巰基形成不穩(wěn)定的S-亞硝基硫化合物，進而分解成不穩(wěn)定的有一定脂溶性的NO分子。N0激活鳥苷酸環(huán)化酶，升高細胞中的環(huán)磷酸鳥苷cGCMP的水平，cGMP可激活cG

20、MP依賴型蛋白激酶。這些激酶活化后，即能改變許多種蛋白的磷酸化狀態(tài)，包括對心肌凝蛋白輕鏈(the 1ight chain of myosin)的去磷酸化作用，改變狀態(tài)后的肌凝蛋白不能在平滑肌收縮過程中起到正常的收縮作用，導(dǎo)致了血管平滑肌的松弛，血管的擴張。5Lovartatin為何被稱為前藥?說明其代謝物的結(jié)構(gòu)特點。答：Lovastatin為羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在體外無活性，需在體內(nèi)將結(jié)構(gòu)中內(nèi)酯環(huán)水解為開環(huán)的羥基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin為一前藥。此開環(huán)的-羥基酸的結(jié)構(gòu)正好與羥甲戊二酰輔酶A還原酶的底物羥甲戊二酰輔酶A的戊二酰結(jié)構(gòu)相似，由于酶的識別錯誤，與其結(jié)合而失去

21、催化活性，使內(nèi)源性膽固醇合成受阻，結(jié)果能有效地降低血漿中內(nèi)源性膽固醇水平，臨床可用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病。Lovastatin的代謝主要發(fā)生在內(nèi)酯環(huán)和萘環(huán)的3位上，內(nèi)酯環(huán)水解成開環(huán)的-羥基酸衍生物，而萘環(huán)3位則可發(fā)生羥化或3位甲基氧化、脫氫成亞甲基、羥甲基、羧基等，3-羥基衍生物、3-亞甲基衍生物、3-羥基甲基衍生物的活性均比Lovastatin略低，3-羥基衍生物進一步重排為6-羥基衍生物，則失去了活性。6以Captopril為例，簡要說明ACEI類抗高血壓藥的作用機制及為克服Captopril的缺點，對其進行結(jié)構(gòu)改造的方法。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類抗高血壓藥主要是通過

22、抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的活性、，使血管緊張素I(AngI)不能轉(zhuǎn)化為血管緊張素(Ang)，導(dǎo)致血漿中Ang數(shù)量下降，無法發(fā)揮其收縮血管的作用及促進醛固酮分泌作用，ACEI還能抑制緩激肽的降解，上述這些作用結(jié)果均使血壓下降。卡托普利(Captopril)是根據(jù)ACE的結(jié)構(gòu)設(shè)計出來的第一個上市的ACEI，為脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原子上連一個有甲基和巰基取代的丙?；鶄?cè)鏈，使Captopril具有良好的抗高血壓作用，但用藥后易產(chǎn)生皮疹、干咳、嗜酸性粒細胞增高、味覺喪失和蛋白尿的副作用，味覺喪失可能與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)，考慮到脯氨酸的吡咯環(huán)及環(huán)上的羧基陰離子對結(jié)合酶部位起到重要的作用，故在盡可能

23、保留該部分結(jié)構(gòu)特點的同時，用一羧基苯丙胺代替巰基如依那普利(Enalapril)，或用含次膦酸基的苯丁基代替巰基福辛普利(Fosinpril)，再將羧基或次膦酸基成酯，則可得到一類長效的ACEI，上述不良反應(yīng)也減少。將脯氨酸的吡咯環(huán)變成帶有L型氨基酸結(jié)構(gòu)特征的雜環(huán)或雙環(huán)等，再酯化側(cè)鏈的羧基如雷米普利(Ramipril)，也可得到一類長效的ACEI。7簡述鈣通道阻滯劑的概念及其分類鈣通道阻滯劑是一類能在通道水平上選擇性地阻滯Ca2經(jīng)細胞膜上鈣離子通道進入細胞內(nèi)，減少細胞內(nèi)Ca2濃度，使心肌收縮力減弱、心率減慢、血管平滑肌松弛的藥物。根據(jù)WTO對鈣通道阻滯劑的劃分，鈣通道阻滯劑可分為兩大類：一、選

24、擇性鈣通道阻滯劑，包括：1苯烷胺類，如Verapamil。2二氫吡啶類，如Nifedipine。3苯并硫氮卓類，如Diltiazem。二、非選擇性鈣通道阻滯劑，包括：4氟桂利嗪類，如Cinnarizine。5普尼拉明類，如Prenylamine。 第五章 參考答案1) 為什么質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌的作用強，而且選擇性好？答：1) 胃酸分泌的過程有三步。第一步，組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激壁細胞底一邊膜上相應(yīng)的受體，引起第二信使cAMP或鈣離子的增加；第二步，經(jīng)第二信使cAMP或鈣離子的介導(dǎo)，刺激由細胞內(nèi)向細胞頂端傳遞；第三步，在刺激下細胞內(nèi)的管狀泡與頂端膜內(nèi)陷形成的分泌性微管融合，原位于管狀泡

25、處的胃質(zhì)子泵H+K+ATP酶移至分泌性胃管，將氫離子從胞漿泵向胃腔，與從胃腔進入胞漿的鉀離子交換，氫離子與頂膜轉(zhuǎn)運至胃腔的氯離子形成鹽酸(即胃酸的主要成分)分泌。 質(zhì)子泵抑制劑是胃酸分泌必經(jīng)的最后一步，可完全阻斷各種刺激引起的胃酸分泌。且因質(zhì)子泵抑制劑是以共價鍵的方式與酶結(jié)合，故抑制胃酸分泌的作用很強。而且質(zhì)子泵僅存在于胃壁細胞表面，質(zhì)子泵抑制劑如Omeprazole在口服后，經(jīng)十二指腸吸收，可選擇性地濃縮在胃壁細胞的酸性環(huán)境中，在壁細胞中可存留24小時，因而其作用持久。即使血藥濃度水平低到不能被檢出，仍能發(fā)揮作用。故質(zhì)子泵抑制劑的作用專一，選擇性高，副作用較小。2) 請簡述止吐藥的分類和作用

26、機制。答： 止吐藥物可阻斷嘔吐神經(jīng)反射環(huán)的傳導(dǎo)，達到止吐的臨床治療效果。該反射環(huán)受多種神經(jīng)遞質(zhì)影響，如組胺、乙酰膽堿、多巴胺和5一羥色胺。止吐藥，現(xiàn)以其作用靶點和作用機制(即拮抗的受體)分為抗組胺受體止吐藥、抗乙酰膽堿受體止吐藥、抗多巴胺受體止吐藥和抗5一H T3受體的5一HT3受體拮抗劑。3) 試從化學(xué)結(jié)構(gòu)上分析多潘立酮比甲氧氯普胺較少中樞副作用的原因。答：作為促動力藥物的多潘立酮和甲氧氯普胺，是希望作用于消化系統(tǒng)的多巴胺D2受體，如促進胃腸道的蠕動等起作用。但這兩個藥物都能進入中樞，影響中樞的多巴胺D2受體，導(dǎo)致中樞神經(jīng)的副作用。從結(jié)構(gòu)上看多潘立酮比甲氧氯普胺含有較多的極性基團，極性較甲氧

27、氯普胺大，不易透過血腦屏障。即相比之下，進人中樞的多潘立酮的量較少，故多潘立酮比甲氧氯普胺較少中樞的副作用。4) 以聯(lián)苯雙酯的發(fā)現(xiàn)為例，敘述如何從傳統(tǒng)藥物（中藥）中發(fā)現(xiàn)新藥？答： 從臨床實踐中的傳統(tǒng)藥物中，分離提取有效成分，進行結(jié)構(gòu)鑒定；將這一有效的成分作為藥物，或以此為先導(dǎo)物，進行結(jié)構(gòu)修飾或改造，得到可以使用的較優(yōu)的藥物，是用現(xiàn)代藥物化學(xué)方法研究、開發(fā)新藥的經(jīng)典方法，傳統(tǒng)藥物是現(xiàn)代藥物的一個來源。本例是因為分離得到的活性成分量太少，不足以進行臨床研究，轉(zhuǎn)而用有效成分全合成研究中得到的中間體進行研究。考慮到制備容易，又符合藥用的要求，而成功地開發(fā)出肝病治療輔助藥物聯(lián)苯雙酯。第六章 參考答案1根

28、據(jù)環(huán)氧酶的結(jié)構(gòu)特點，如何能更好的設(shè)計出理想的非甾體抗炎藥物？答：依據(jù)COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)，選擇具有與塞利西布類似的分子結(jié)構(gòu)，即其分子由三部分組成，五元環(huán)以及由五元環(huán)所連接的兩個芳核。分子中的兩個苯核較為重要，特別是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最強，若其他取代基時，其活性較低。在另一個苯核的對位應(yīng)有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最強。在分子中易變部位為其五元環(huán)。五元環(huán)可以為噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、噁唑酮、環(huán)戊烯等，當(dāng)在五元環(huán)上存在與其共平面的取代基時，活性較強，尤其是三氟甲基。2為什么將含苯胺類的非那西汀淘汰而保留了對乙酰氨基酚？答：為苯胺類藥物代謝

29、規(guī)律所決定，非那西汀的代謝物具有毒性，不易被排除而產(chǎn)生毒性，對乙酰氨基酚的代謝物較非那西汀易于排出體外。3為什么臨床上使用的布洛芬為消旋體？答：布洛芬S(+)為活性體，但R(-)在體內(nèi)可代謝轉(zhuǎn)化為S(+)構(gòu)型，所以布洛芬使用外消旋體。4從現(xiàn)代科學(xué)的角度分析將阿司匹林制成鈣鹽，是否能降低胃腸道的副作用？答：阿司匹林的作用靶點為環(huán)氧酶，其鈣鹽不改變其作用靶點，只能改變其溶解度，副作用產(chǎn)生的本質(zhì)是抑制胃壁的前列腺素合成。5從雙氯酚酸鈉合成工藝的研究結(jié)果分析藥物合成工藝的進展應(yīng)向哪個方向發(fā)展？答：雙氯酚酸鈉的合成有多種路線，但本書的方法為最簡潔，具有較高的使用價值。從雙氯酚酸鈉的合成路線改進看，取得合

30、成工藝的突破在于合成路線的巧妙設(shè)計和新試劑、新反應(yīng)的使用及對反應(yīng)機制的深刻理解。6從保泰松的代謝過程的研究中，體驗從藥物代謝過程發(fā)現(xiàn)新藥答：在保泰松代謝過程的許多產(chǎn)物具有抗炎活性和抗痛風(fēng)活性，從藥物代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)新藥是新藥開發(fā)的常見方法。因此依據(jù)藥物的代謝規(guī)律，觀察代謝的生物活性變化，將有苗頭的代謝物進行研究，即有可能發(fā)現(xiàn)新藥。第七章五、問答題1.為什么環(huán)磷酰胺的毒性比其它氮芥類抗腫瘤藥物的毒性小？ 答：腫瘤細胞內(nèi)的磷酰胺酶的活性高于正常細胞，利用前體藥物起到靶向作用。磷酰基吸電子作用，降低N 上電子云密度，從而降低烷基化能力。在肝內(nèi)活化（不是腫瘤組織）被細胞色素P450酶氧化成4-OH環(huán)磷酰胺

31、，最終生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強的烷化劑。 2.抗代謝抗腫瘤藥物是如何設(shè)計出來的？試舉一例藥物說明。 答：利用生物電子等排原理設(shè)計，用具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團，取代生物機體的本源代謝物。 如腺嘌呤和鳥嘌呤是的組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體，巰嘌呤就是將次黃嘌呤的羥基改變?yōu)閹€基得到的衍生物，干擾DNA的正常代謝。 3.為什么氟尿嘧啶是一個有效的抗腫瘤藥物？ 答：尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快，利用生物電子等排原理，以氟原子取代氫原子合成氟尿嘧啶，因為氟原子的半徑和氫原子半徑

32、行進，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解，分子水平代替正常代謝物，從而抑制DNA的合成，最后腫瘤死亡。 4.試說明順鉑的注射劑中加入氯化鈉的作用。 答：順鉑水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，進一步水解成為無抗腫瘤活性且有劇毒的低聚物，低聚物在0.9%的氯化鈉溶液中不穩(wěn)定，可迅速完全轉(zhuǎn)化為順鉑，因此臨床上不會導(dǎo)致中毒危險。 5.氮芥類抗腫瘤藥物是如何發(fā)展而來的？其結(jié)構(gòu)是由哪兩部分組成的？并簡述各部分的主要作用。 答：氮芥的發(fā)現(xiàn)源于芥子氣，第一次世界大戰(zhàn)使用芥子氣作為毒氣，后來發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有治療作用，由于對人

33、的毒性太大，不可能作為藥用而在此基礎(chǔ)上發(fā)展出氮芥類抗腫瘤藥。 氮芥類化合物分子由兩部分組成： 烷基化部分是抗腫瘤的功能基 載體部分的改變可改善藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)性質(zhì)第八章 抗生素1) 天然青霉素G有哪些缺點？試述半合成青霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。答：天然青霉素G的缺點為對酸不穩(wěn)定，不能口服，只能注射給藥；抗菌譜比較狹窄，僅對革蘭陽性菌的效果好；細菌易對其產(chǎn)生耐藥性；有嚴重的過敏性反應(yīng)。在青霉素的側(cè)鏈上引入吸電子基團，阻止側(cè)鏈羰基電子向一內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對酸的穩(wěn)定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的側(cè)鏈上引入較大體積的基團，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。又由于

34、空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性，因此藥物對酶的穩(wěn)定性增加。在青霉素的側(cè)鏈上引入親水性的基團(如氨基，羧基或磺酸基等)，擴大了抗菌譜，不僅對革蘭陽性菌有效，對多數(shù)革蘭陰性菌也有效。2) 以反應(yīng)式表示紅霉素對酸的不穩(wěn)定性，簡述半合成紅霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。答： 由于紅霉素分子中多個羥基及9位上羰基的存在，因此在酸性條件下不穩(wěn)定，先發(fā)生C-9羰基和C-6羥基脫水環(huán)合，進一步反應(yīng)生成紅霉胺和克拉定糖而失活。近年來在研究紅霉素半合成衍生物時，均考慮將C-6羥基和C-9羰基進行保護，開發(fā)出一系列藥物。(1)將9位的羰基做成甲氧乙氧甲氧肟后，得到羅紅霉素

35、；(2)將C -9上的肟還原后，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛進行反應(yīng)，形成噁嗪環(huán)，得到地紅霉素；(3)將紅霉素肟經(jīng)貝克曼重排后得到擴環(huán)產(chǎn)物，再經(jīng)還原、N一甲基化等反應(yīng)，將氮原子引入到大環(huán)內(nèi)酯骨架中制得第一個環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的阿奇霉素；(4)在9位羰基的a位即8位引入電負性較強的氟原子，即得氟紅霉素；(5)將C-6位羥基甲基化，得到克拉霉素。3) 奧格門汀是由哪兩種藥物組成？說明兩者合用起增效作用的原理。答：奧格門汀是由克拉維酸和阿莫西林所組成的復(fù)方制劑。阿莫西林為半合成的廣譜青霉素，通過抑制細菌細胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，但會被細菌所產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶水解而失活。克拉維酸是有效的-內(nèi)酰胺酶

36、抑制劑，可與多數(shù)-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，可使阿莫西林免受-內(nèi)酰胺酶的鈍化，用于治療耐阿莫西林細菌所引起的感染。4) 為什么青霉素G不能口服？其鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑型？答：由于青霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生重排而失活，因此不能口服。通常將其做成鈉鹽或鉀鹽注射使用。但其鈉鹽或鉀鹽水溶液的堿性較強，-內(nèi)酰胺環(huán)會開環(huán)，生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑，使用前新鮮配制。5) 氯霉素的結(jié)構(gòu)中有兩個手性碳原子，臨床使用的是哪一種光學(xué)異構(gòu)體？在全合成過程中如何得到該光學(xué)異構(gòu)體？答： 氯霉素的結(jié)構(gòu)中含有兩個手性碳原子，有四個旋光異構(gòu)體。其中僅1R，2R(-)即D(-)蘇阿糖型有抗

37、菌活性，為臨床使用的氯霉素。在氯霉素的全合成過程中，還原一步選擇立體選擇性還原劑異丙醇鋁得到(±)蘇阿糖型-1-對-硝基苯基-2-氨基丙二醇(氨基物)，再采用誘導(dǎo)結(jié)晶法進行拆分，得到D(-)-蘇阿糖型氨基物，最后得到的氯霉素的構(gòu)型為lR，2R(-)即D(-)蘇阿糖型。6) 試說明耐酸、耐酶、廣譜青霉素的結(jié)構(gòu)特點，并舉例。答: 耐酸青霉素的側(cè)鏈上大都具有吸電子基團，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的側(cè)鏈上都有較大體積的基團取代，如苯唑西林、甲氧西林等；廣譜青霉素的側(cè)鏈中都具有親水性的基團(如氨基，羧基或磺酸基等)，如阿莫西林、羧芐西林等。7) 為什么四環(huán)素類抗生素不能和牛奶等富含金屬

38、離子的食物一起使用？答： 四環(huán)素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物，如與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物；與鋁離子形成黃色絡(luò)合物等。因此，四環(huán)素類抗生素不能和牛奶等富含金屬離子的食物一起使用。第九章 化學(xué)治療藥1) 喹諾酮類藥物是否可以干擾骨骼的生長？答： 喹諾酮3位的羧基和4位的羰基可與金屬離子形成絡(luò)合物，影響鈣離子的吸收，因而造成對骨骼生長的影響。所以此類藥物的說明書注明，16歲以下兒童不宜服用喹諾酮類抗菌藥物。2) 怎樣才能解決喹諾酮類藥物對中樞的毒副作用？答： 喹諾酮類抗菌藥物的中樞毒性主要是由哌嗪基團與GA

39、BA受體結(jié)合所致，因此應(yīng)對此部分結(jié)構(gòu)進行修飾，使極性增大，藥物不能進入血腦屏障。3) 查找諾氟沙星的合成路線與環(huán)丙沙星比較，能得出那些有意義思考？答： 諾氟沙星與環(huán)丙沙星在結(jié)構(gòu)上區(qū)別僅是1位上的取代基不同，但卻完全是采用不同的合成路線，其原因硫酸二乙酯可提供乙基正離子，但卻難以得到環(huán)丙基正離子，所以采用不同的合成路線。若以溴代環(huán)丙烷作為親電試劑，則由于在SN2親核反應(yīng)中形成的過渡狀態(tài)不穩(wěn)定導(dǎo)致環(huán)丙烷開環(huán)。4) 磺胺類抗菌藥物的作用機理的研究為藥物化學(xué)的發(fā)展起到何種貢獻答： 磺胺類抗菌藥物的作用機制的研究，建立抗代謝學(xué)說，為化學(xué)治療藥物的發(fā)展奠定堅實的基礎(chǔ)，創(chuàng)建藥物化學(xué)的基礎(chǔ)理論，其代謝學(xué)說至今

40、仍是藥物設(shè)計的重要理論之一。5) 試以抗瘧藥物的研究概況，闡述從天然藥物進行結(jié)構(gòu)改造得到新藥途徑與方法答： 抗瘧藥物源于天然產(chǎn)物奎寧，通過對其研究改造得到一系列抗瘧藥物，特別是從其發(fā)現(xiàn)起易代謝部位，對此部位進行封閉得到更好的抗瘧藥物。此外，簡化天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)也得到較好抗瘧藥物，如青蒿素。6) 為何在化學(xué)治療藥物中，對細菌及真菌的藥物研究領(lǐng)先于對病毒藥物的研究，如何 進一步提高抗病毒藥物研究的速度答： 抗菌藥物和抗真菌藥物的作用靶點都選擇細菌與人體細胞代謝的不同之處，因此對人體的毒性相對較小。而病毒是利用人體的宿主細胞，自身沒有其代謝復(fù)制途徑。因而發(fā)展速度較慢?？共《舅幬锏陌l(fā)展依賴于找到病毒與人體

41、細胞的差異。7) 從抗代謝角度敘述磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系？答： 磺胺類藥物作為抗代謝物替代對氨基苯甲酸參與細菌的四氫葉酸的合成，磺胺類藥物在結(jié)構(gòu)和電性與對氨基苯甲酸相似。如果改變其相似性則抗菌活性降低，反之保持其相似性則保持抗菌活性。第十章問答題1.比較第一代和第二代磺酰脲類口服降糖藥的體內(nèi)代謝過程 答：第一代在肝臟內(nèi)降解氧化為羥基或羧基衍生物而失活，主要從腎臟排出。 第二代不同于第一代，主要是脂環(huán)的氧化羥基化而失活，一半由膽汁經(jīng)腸道排泄，一半由腎臟排泄。 2.從Spironolactone的結(jié)構(gòu)出發(fā),簡述其理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝特點和副作用 答：性質(zhì)

42、：難溶于水，與硫酸呈現(xiàn)紅色，并有硫化氫臭味，與異煙肼在甲酸溶液中生成可溶性黃色產(chǎn)物，在甲酸中和羥胺鹽酸鹽，三氯化鐵反應(yīng)產(chǎn)生紅色絡(luò)合物 代謝：口服后70%立即吸收，在肝很容易被代謝，生成坎利酮和坎利酮酸。 缺點：主要副作用高血鉀，抗雄性激素作用3.寫出以間氯苯胺為原料合成氫氯噻嗪的合成路線第十一章 激素1) 可的松和氫化可的松有哪些副作用?改進情況如何?答： 二者都有抗炎作用，都能產(chǎn)生鈉潴留排鉀的副作用，引起浮腫，這是蛋白質(zhì)分解作用而導(dǎo)致的體內(nèi)氮成分減少和腎上腺萎縮。這些嚴重的副作用就影響了臨床的應(yīng)用。因此希望通過結(jié)構(gòu)改造除去或減輕副作用，并增強抗炎作用?？茖W(xué)工作者

43、進行了大量的研究，在可的松和氫化可的松分子的C1或C2位引入雙鍵，分別得到潑尼松和氫化潑尼松。二者的抗炎作用較母體相應(yīng)提高了34倍，副作用減少。以后相繼發(fā)現(xiàn)在C6引人甲基或鹵索，C9引入鹵素、C16引入羥基或甲基均可增強抗炎作用和去除鹽潴留作用。例如6。甲基氫化潑尼松，抗炎和增強肝糖元的作用較氫化潑尼松增加三倍；6氟氫化潑尼松的作用增加34倍，且沒有鈉潴留作用，適宜長期服用。氟羥氫化潑尼松對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及過敏癥的療效均優(yōu)于氫化可的松，亦無鈉潴留作用。其縮丙酮醋酸酯稱為醋酸去炎松，抗炎作用較氫化可的松強2040倍，幾乎無鈉潴留作用。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，急性扭傷等癥?？傊ㄟ^結(jié)構(gòu)改造提高抗炎作用

44、，消除副作用的工作仍在研究中。2) 從構(gòu)效關(guān)系來說明腎上腺皮質(zhì)激素在糖代謝和電解質(zhì)代謝中所起的作用？答： 腎上腺皮質(zhì)激素的生理作用有較高的結(jié)構(gòu)專屬性，骨架全反式對活性是必需的。結(jié)構(gòu)特點一般17-位均有一個羥甲基酮基，并在環(huán)A上具有4-3-酮基。電解質(zhì)代謝皮質(zhì)激素一般在11-位上沒有氧原子基或雖有氧，但包括在酯環(huán)內(nèi)(如甲醛皮質(zhì)酮)。而糖代謝皮質(zhì)激素則在17-位有-羥基和11-位有含氧原子的基團(酮基或-羥基)。二類作用并非絕對的，由于對受體結(jié)合有最適和次適之分，因此在代謝調(diào)節(jié)上常具有廣泛的生理功能，可通過某些基團的影響，加強或減弱。因而通過構(gòu)效關(guān)系的研究可設(shè)計出選擇性高的新藥，以減少副作用。如將

45、C9和C16位分別以氟和甲基取代成地塞米松和倍他米松，不僅數(shù)十倍增加糖代謝皮質(zhì)激素作用，而且?guī)缀跬耆怂恍枰柠}皮質(zhì)激素類副作用。引入雙鍵，只有1增強活性，減低副作用。如潑尼松及氫化潑尼松的活性為氫化可的松的35倍?？赡苡捎?雙鍵使A環(huán)幾何形狀發(fā)生變化所致。據(jù)報道在血液中含1的化合物比氫化可的松具有更長的半衰期，因其A環(huán)部分代謝的比較慢。通過以上分析可知在腎上腺皮質(zhì)激素的骨架中引入不同的基團，對它的活性有影響，因而影響對某些代謝的調(diào)節(jié)作用。3) 科學(xué)工作者如何發(fā)現(xiàn)強力口服孕激素?答： 由于天然黃體酮在胃腸道中易破壞而失效，口服無效，臨床上只能進行肌內(nèi)注射。目前世界范圍內(nèi)科學(xué)工作者都對避孕

46、藥的研究高度重視；為了獲得長效孕激素而對黃體酮作了大量構(gòu)效關(guān)系的研究。在黃體酮17-位引入羥基活性降低，但是將羥基酯化則作用強而持久。繼而在6-位上引入雙鍵，鹵素或甲基均可增強作用。如6-甲基-17-羥基黃體酮皮下注射效力為黃體酮的5060倍，且可口服，又如甲羥孕酮，氯地孕酮，甲地孕酮和己酸孕酮都是強力口服孕激素。臨床上常和雌激素配合使用作為口服避孕藥。4) 在雄甾烷母核中不同的部位，引入不同的基可以增強或減弱雄激素的活性，請舉例答： 在雄甾烷母核中引入3-酮基或3-羥基均增強雄激素活性。在雄甾烷的17位引入羥基則無雄激素活性或同化作用，17羥基是已知取代基中效果最強的。17-羥基化合物的長效酯類在體內(nèi)水解成為游離醇而生藥效。認為17-氧原子對與受體部位的連接是很重要的。17-烴基可以阻止在這個部位的代謝變化，并且因此而使所得的化合物具有口服的活性。在17-位引入