NSAIDs類藥物的合理應(yīng)-0417

1、 NSAIDs類藥物簡介類藥物簡介 NSAID類藥物臨床應(yīng)用及安全性 對COX同工酶的再認(rèn)識 NSAIDs安全用藥總結(jié)非甾體抗炎藥（NSAIDs）的發(fā)展簡史1860年Rev.Edmond Stone觀察到柳樹皮有明顯止痛效果水楊酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百種的NSAIDs逐步發(fā)展和上市1971年1991-1995年2002年環(huán)氧化酶兩種異構(gòu)體COX-1和COX-2的發(fā)現(xiàn)和COX概念形成發(fā)現(xiàn)COX-3John Vane 提出NSAIDs作用機理：抑制前列腺素合成酶的學(xué)說花生四烯酸前列腺素維護腎及血小板功能保護胃、十二指腸粘膜炎癥、疼痛環(huán)氧化酶NSAIDs類藥物Willia

2、ms CS et al. Am J Physiol, 1996;270(1):G393G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):11341140Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):37853789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982COXCOX-1：分布廣泛維持機體重要生理功能NSAIDs類抑制該酶引起一系列不良反應(yīng)，如胃腸道損傷等COX-2：生理狀態(tài)下也少量存在炎癥過程中大量合成NSAIDs類抑制該酶，發(fā)揮抗炎、止痛、解熱的藥理作

3、用COX-3：具體不明，可能與對乙酰氨基酚的獨特作用機制相關(guān)COX-2抑制劑昔布類昔布類塞來昔布羅非昔布傳統(tǒng)NSAIDs水楊酸類水楊酸類阿司匹林苯胺類苯胺類非那西林 有機酸類有機酸類奈基烷酸奈基烷酸奈丁美酮吲哚類吲哚類消炎痛舒林酸 昔康類昔康類美洛昔康丙酸丙酸. .苯乙酸苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬雙氯芬酸COX-2抑制劑：特異性COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs：非選擇性COX-2抑制劑NSAIDs類藥物類藥物 NSAIDs類藥物簡介 NSAID類藥物臨床應(yīng)用及安全性類藥物臨床應(yīng)用及安全性 對COX同工酶的再認(rèn)識 NSAIDs安全用藥總結(jié)Ann Rheum Dis 2004;63:1028-10

4、34 關(guān)節(jié)炎患者使用布洛芬和撲熱息痛治療14天，布洛芬組疼痛強度（VAS評分）的降低程度明顯大于撲熱息痛組時間（天）疼痛強度（mm） *P0.05, * P60歲者英國、澳大利亞：20%的住院病人用NSAIDs 3000萬人/天，60歲占 40% 5億/年Clinical Therapeutics, Volume 21, Issue 6, June 1999, Pages 992-1003胃腸道不良反應(yīng)是傳統(tǒng)NSAIDs主要不良反應(yīng)，發(fā)生率可達20%年齡骨關(guān)節(jié)炎患者NSAIDs處方量百分比Aliment Pharmcol Ther 2000; 14:177-185 服用NSAIDs的骨關(guān)節(jié)炎患

5、者以65歲以上老年人居多 20世紀(jì)90年代初，醫(yī)學(xué)對COX尤其COX2有了新的認(rèn)識。于是，人們設(shè)想塞來昔布和非選擇性NSAIDs導(dǎo)致的上消化道不良事件比較Arthritis Research & Therapy 2005, 7: R644-R66531項研究（納入患者39,605例，平均用藥時間7個月）的薈萃分析顯示：優(yōu)于非選擇性NSAIDs劣于非選擇性NSAIDs0.71 (0.550.91)0.70 (0.600.80)0.01.00.35 (0.220.56)癥狀性潰瘍/胃腸道出血1.250.750.500.25血紅蛋白減少20g/L因胃腸道不耐受而停藥 相對風(fēng)險 (95% CI

6、)注：塞來昔布劑量為：200-400mg/dJAMA. 2000;284:1247-1255塞來昔布與NASID消化性潰瘍并發(fā)癥發(fā)生率對比CLASS研究：塞來昔布治療關(guān)節(jié)炎長期安全性研究P = 0.09消化性潰瘍并發(fā)癥發(fā)生率（%）RA患者接受雙氯芬酸150 mg與塞來昔布400 mg療效對比Lancet 1999; 354: 210611組間比較均無差異除第16周，組間比較均無差異關(guān)節(jié)腫脹數(shù)關(guān)節(jié)疼痛數(shù)對655例RA患者分別接受雙氯芬酸150 mg或塞來昔布400 mg治療。塞來昔布雙氯芬酸麻醉誘導(dǎo)：誘導(dǎo)前給與帕瑞昔布鈉40 mg與氟比洛芬酯50 mg，觀察術(shù)后2、4、8、12、24 h疼痛評分

7、。采用視覺模擬評分(visual analog scale，VAS)評分：0為無痛；10為最痛患者術(shù)后24 h內(nèi)各時點VAS評分全科醫(yī)學(xué)臨床與教育 2010年 11月 第八卷 第6期擇期行腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者90例組間比較無差異，組間比較無差異，P均均0.05酮咯酸組: n=25； 帕瑞希布: n=25MINERVA ANESTESIOL 2008;74:475-9 帕瑞昔布鼻內(nèi)鏡手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果與NSCOXI的比較 P 0.05 SUCCESS-1研究SUCCESS-1研究結(jié)果The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266COX-2I

8、（塞來昔布）與非選擇性（塞來昔布）與非選擇性NSAIDs（萘普生和雙（萘普生和雙氯芬酸）對髖、膝和手的骨關(guān)節(jié)炎具有相同的療效氯芬酸）對髖、膝和手的骨關(guān)節(jié)炎具有相同的療效SUCCESS-1研究：迄今為止最大樣本的骨關(guān)節(jié)炎臨床研究。共入選患者13274例VICTOR 研究N Engl J Med 2007;357:360-9.羅非昔布與安慰劑相比心血管血栓性事件顯著增高羅非昔布的心血管血栓性事件的相對危險性是2.38VIGOR研究JAMA2001;286:954-9發(fā)表在NEJM雜志的一項VIGOR試驗中，8076例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者服用羅非昔布（50mg/d）或萘普生（1000mg/d），所有患者

9、均未服用阿司匹林。心血管血栓性事件（MI、不穩(wěn)定心絞痛、心臟血栓、猝死等）心血管事件包括：心血管死亡、心肌梗死 、卒中、心衰以及血栓事件Circulation. 2008;117:2104-13Favor Celecoxib Favor Placebo 循證醫(yī)學(xué)證實塞來昔布增加心血管事件發(fā)生率N Engl J Med. 2005;352:1081-91.伐地昔布、帕瑞昔布增加CABG術(shù)后心血管事件發(fā)生風(fēng)險BMJ.2006; 332:1302-8增加42%納入45373例特異性服用COX-2抑制劑及傳統(tǒng)NSAIDs患者，比較各組心肌梗死、卒中、血管死亡等嚴(yán)重心血管發(fā)生風(fēng)險，其中SCOX-2I使嚴(yán)

10、重心血管事件相對增加JAMA. 2006;296(13):1653-1656.SCOX-2I包括：羅非昔布，塞來昔布， 伐地昔布，帕瑞昔布，依托昔布等 腎性并發(fā)癥: : 外周水腫，高血壓，腎功能異常114 RCTs ，116094名參與者 (用藥組：10126 Vs 對照組：10174)該研究納入了多項NSAIDs對骨愈合影響的近期動物試驗和臨床研究。研究結(jié)果顯示塞來昔布、羅非昔布、帕瑞昔布以及吡羅昔康對骨愈合都有抑制作用。Pharmaceuticals 2010, 3, 1668-16932004年9月，羅非昔布（萬絡(luò)）因心血管副反應(yīng)退市2005年4月，伐地昔布因心血管及皮膚副反應(yīng)嚴(yán)重撤市2

11、005年4月，F(xiàn)DA要求塞來昔布說明書中增加黑框以示警告 2006年9月20日FDA拒絕帕瑞昔布鈉（特耐）美國上市申請2009年3月“魯本事件”偽造21篇關(guān)于昔布類藥物論文 NSAIDs類藥物簡介 NSAID類藥物臨床應(yīng)用及安全性 對對COX同工酶的再認(rèn)識同工酶的再認(rèn)識 NSAIDs安全用藥總結(jié) 似乎SCOX-2I也不像預(yù)期的那么完美， 因此，很有必要重新審視COX抑制作用及機理，從根源上再次做以分析為何SCOX-2I療效相對于傳統(tǒng)NSAIDs無優(yōu)勢？為何SCOX-2I會顯著增加心血管事件風(fēng)險？已經(jīng)有研究表明：COX-1和COX-2同時存在于同時存在于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織及體外培養(yǎng)的類

12、風(fēng)濕滑膜細(xì)胞（巨噬、纖維母、內(nèi)皮及單核）動物實驗性關(guān)節(jié)痛在第5天達到頂峰，以后保持穩(wěn)定狀態(tài)各組 n=8Physiol. Res. 2009, 58: 419-25 右腿（處理）左腿（未處理）對照疼痛在第5天達到頂峰，以后保持穩(wěn)定狀態(tài)；COX-2 在第5天時mRNA和蛋白表達最高； COX-1 mRNA和蛋白表達一直在增加，在31天達到峰值；提示COX-1和痛覺維持密切相關(guān) COX-1與實驗性關(guān)節(jié)痛維持密切相關(guān) 蛋白相對含量 mRNA 相對含量 各組 n=8, 實驗組 Vs 對照組 *P 0.05 ，*P 0.01，*P 0.001Physiol. Res. 58: 419-425, 2009

13、特異性COX-1抑制劑能有效抑制術(shù)后疼痛敏化和維持Anesth Analg 2005;100:13903SCOX-1抑制劑抑制劑有效抑制術(shù)后疼痛；SCOX-2抑制劑抑制劑鎮(zhèn)痛效果不明顯，提示COX-1在大鼠術(shù)后疼痛中起了關(guān)鍵性作用。 各組各組n=6 治療組治療組 Vs 安慰劑組安慰劑組*P 0.05, *P 0.001安慰劑特異性COX-2抑制劑特異性COX-1抑制劑撤足閾值：疼痛指標(biāo)，其值越低，疼痛越明顯基礎(chǔ)研究新發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)研究新發(fā)現(xiàn) COX-1傾向性抑制劑能有效抑制外周神經(jīng)疼痛 COX-1傾向性抑制劑能有效緩解外周神經(jīng)損傷引發(fā)的神經(jīng)痛，時間長達傾向性抑制劑能有效緩解外周神經(jīng)損傷引發(fā)的神經(jīng)痛，

14、時間長達1周。周。 而而COX-2傾向性抑制劑鎮(zhèn)痛效果只能維持傾向性抑制劑鎮(zhèn)痛效果只能維持24h；提示；提示COX-1和神經(jīng)痛覺維持有關(guān)；和神經(jīng)痛覺維持有關(guān)； COX-1傾向性抑制劑能有效緩解疼痛；傾向性抑制劑能有效緩解疼痛；Brain Research 937 (2002) 949PSNL:部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎 各組 n=6, 與基線值比較 *p 25 mg其它 NSAIDs消炎痛雙氯芬酸校正后比值比 (95% 可信區(qū)間)1.00(對照)0.86 (0.69-1.07)1.09 (0.99-1.21)1.18 (1.04-1.35)3.15 (1.14-8.75)1.16 (1.04-1.30)

15、1.33 (1.09-1.63)1.69 (0.97-2.93)羅非昔布25 mg1.29(0.93-1.79)AMI=急性心梗; SCD=心源性猝死.對年齡、性別、健康計劃區(qū)域、病史、吸煙情況和醫(yī)療措施應(yīng)用校正。Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.BMJ 2011;342:c7086NSAIDs對心梗的風(fēng)險入選31項研究，受試者達到116429例患者，115000多例患者隨訪了數(shù)年 選擇性COX-2抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會導(dǎo)致凝血機制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象； 由于減少了具有擴張作用的PGI2的產(chǎn)生，

16、COX-2選擇性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。血栓素（TxA2）前列環(huán)素（PGI2）COX-1COX-2Proc Natl Acad Sci USA 96: 272-277, 1999.促進血小板聚集抑制血小板聚集血栓素前列環(huán)素COX-1COX-2促進血小板聚集抑制血小板聚集傳統(tǒng)NSAIDs 血栓素前列環(huán)素COX-1COX-2促進血小板聚集抑制血小板聚集SCOX-2IProc Natl Acad Sci USA 96: 272-277, 1999.傳統(tǒng)NSAIDs作用機制SCOX-2I 作用機制 VIGOR研究中羅非昔布的獲益和危險SCOX-2I在阻斷炎癥部位C

17、OX-2的同時，也抑制全身各個器官COX-2的作用，機體正常生理功能受到影響，不良反應(yīng)隨之出現(xiàn)N Engl J Med, 2001, 345（6）；433-42SCOX-2I導(dǎo)致全身多個器官發(fā)生不良反應(yīng)（心梗、中風(fēng)、栓塞發(fā)生風(fēng)險增加） COX-2不僅限于病理過程，不僅限于病理過程，還具備多項生理機能還具備多項生理機能NSCOXI鎮(zhèn)痛效果可能優(yōu)于SCOX-2ICOX-1不僅限于生理功能，不僅限于生理功能，還參與病理（炎癥與疼痛）過程還參與病理（炎癥與疼痛）過程 NSAIDs類藥物簡介 NSAID類藥物臨床應(yīng)用及安全性 對COX同工酶的再認(rèn)識 NSAIDs安全用藥總結(jié)安全用藥總結(jié) 非選擇性NSAIDs類藥物療效未被超越 SC