白血病現(xiàn)狀及新進(jìn)展03年-吳敏媛

1、兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療現(xiàn)狀及新進(jìn)展白血病是造血系統(tǒng)的惡性增生性疾病。白血病在人群中年發(fā)病率為3/10萬(wàn)左右。目前惡性腫瘤性疾病是我國(guó)兒童主要的死亡原因之一，而急性白血病又占兒童惡性腫瘤發(fā)病的首位。兒童急性白細(xì)胞中，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）約占70%左右。而急性髓性白血?。ˋML）占30%左右。70年代以來(lái)，特別是80年代中，目前ALL已成為可以治愈的惡性腫瘤，ALL的5年無(wú)病生存率（EFS）達(dá)7080%，也是當(dāng)今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤之一。治療效果的提高，基于分子生物學(xué)研究進(jìn)展，更準(zhǔn)確地判斷預(yù)后，根據(jù)預(yù)后分型用藥。一. 急性淋巴細(xì)胞白血病危險(xiǎn)因素判斷認(rèn)識(shí)提高危險(xiǎn)因素正確的判斷從

2、而使ALL根據(jù)不同分型更合理用藥。隨著免疫學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)進(jìn)展，危險(xiǎn)因素的判斷更能體現(xiàn)白血病細(xì)胞本質(zhì)的因素。（一）細(xì)胞遺傳學(xué)進(jìn)展目前，在診斷ALL時(shí)普遍采用MIC分型（形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)），由于細(xì)胞遺傳學(xué)的發(fā)展，特別是高分辨分帶技術(shù)以及分子探針的應(yīng)用，使白血病的分型又向前推進(jìn)一步。目前發(fā)現(xiàn)90%以上的ALL具有克隆性染色體異常。染色體異常包括數(shù)量異常和結(jié)構(gòu)異常。ALL多數(shù)表現(xiàn)為46條染色體，其中以假二倍體為主，其次為超二倍體。1數(shù)量異常 超二倍體，約占ALL的1/4，以前B-ALL多見。雖然二倍體可累及任何一條染色體，但以4、6、10、14、17、18、20、21及X染色體最常見。假二倍體，即

3、伴有結(jié)構(gòu)異常的46條染色體，常表現(xiàn)為染色體易位。以L2型多見。亞二倍體，較少見，約占3%8%，以45條者居多，一般為20號(hào)染色體缺失。 DNA非整倍體是腫瘤的特異性標(biāo)志。DI指數(shù)是用流式細(xì)胞術(shù)DNA圖形探討白血病倍體水平及增殖活力。許多研究表明超二倍體（染色體50條或DI1.16）的急淋白血病預(yù)后好。德國(guó)BFM協(xié)作組對(duì)90年4月95年3月1154例ALL進(jìn)行研究表明DI1.16 的297例6年EFS達(dá)84%，DI1.16的857例6年的EFS為73%。2結(jié)構(gòu)異常 兒童ALL中，已發(fā)現(xiàn)近40種非隨機(jī)的染色體結(jié)構(gòu)異常，其中約50%為染色體易位，多數(shù)已明確其基因定位。對(duì)于兒童白血病而言，比較重要和常

4、見的有： t(1;19)(q23;p13)：多見于兒童pre-B ALL。位于19p13的E2A基因是一種看家基因，屬于HOX基因家族。A/PBX1融合基因的pre-B ALL預(yù)后和治療效果較差。 t(12;21)(p13;q22)：這是近些年才被發(fā)現(xiàn)的一種較為常見的染色體易位。位于12p13的TEL基因具有螺旋-回轉(zhuǎn)-螺旋結(jié)構(gòu)，同樣編碼一種轉(zhuǎn)錄因子。具有這種易位的ALL預(yù)后較好，原因不清。 t(8;21)(q22;q22)易位：主要見于AML-M2。位于8q22的ETO基因含有2個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，可能編碼一種轉(zhuǎn)錄因子。但目前認(rèn)為AML1/ETO融合基因的形成并非白血病發(fā)病的關(guān)鍵因素，必須有其它遺傳

5、學(xué)改變才能造成發(fā)病。 t(9;22)（q34;q11）:見于95%的CML和3%5%的兒童ALL。這是最為經(jīng)典的白血病染色體易位，其結(jié)果是產(chǎn)生了BCR/ABL（Breakpoint Cluster Region gene, Abelson oncogene）融合基因。這被認(rèn)為是細(xì)胞惡變的根本原因。另外，BCR/ABL融合基因還被認(rèn)為是檢測(cè)MRD的重要標(biāo)志。 t(15;17)(q24;q21)：見于AML-M3。形成PML/RAR融合基因，具有這種易位的AML-M3對(duì)全反式維甲酸治療較敏感，同時(shí)，PML/RAR也被認(rèn)為是檢測(cè)MRD的重要標(biāo)志。 inv（16）(p13;q22)：見于AML-M4E

6、o。染色體倒位的結(jié)果產(chǎn)生了CBF/MYH11（平滑肌肌球蛋白重鏈基因）融合基因。 涉及MLL基因的染色體畸變：MLL基因位于11q23，又稱為ALL1、HRX、Hrtx1基因，具有轉(zhuǎn)錄因子和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的許多特性。涉及它的染色體畸變包括t(1;11)、t(4;11)、t(6;11)、t(9;11)、t(10;11)、t(11;17)、t(x;11)等，多見于嬰兒白血病，包括ALL、AML和MDS等，因此被稱為Mixed Lineage Leukemia gene，患兒預(yù)后多較差。由于白血病涉及的染色體易位如此眾多，如何快速簡(jiǎn)便地檢出這些畸變便成為臨床急待解決的問(wèn)題。北京兒童醫(yī)院目前已建立并

7、開始采用多重PCR方法檢測(cè)新診斷白血病患兒的染色體易位情況，這種方法采用8個(gè)平行PCR反應(yīng)，同時(shí)檢測(cè)29種白血病相關(guān)的染色體結(jié)構(gòu)畸變/易位（包括87種mRNA剪接變異株）。目前已檢出的畸變有t(1;19)、t(7;10)、t(8;21)、t(9;22)、t(12;21) 、t(15;17)、TAL1D、dup(11q23)等8種染色體畸變（13種剪接變異株）。2危險(xiǎn)因素分析影響預(yù)后因素很多，除了與診斷時(shí)MIC分型有關(guān)，國(guó)內(nèi)外許多治療組認(rèn)識(shí)到早期治療與預(yù)后的關(guān)系。潑尼松誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)反應(yīng)及誘導(dǎo)緩解治療第33天骨髓是否達(dá)CR與預(yù)后長(zhǎng)期無(wú)病生存率（EFS）相關(guān)。單因素分析（以下各項(xiàng)均為危險(xiǎn)因素）：（1）白

8、細(xì)胞計(jì)數(shù)50109/L。（2）DNA指數(shù)1.16（3）t（9；22）或bcr/abl（4）t（4；11）或MLL-AF4（5）年齡1歲（6）在診斷時(shí)合并CNSL。（7）潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)反應(yīng)差（8）緩解治療第33天未達(dá)CR。多因素分析 美國(guó)POG治療組采用多因素分析危險(xiǎn)因素，如高危因素為：年齡10-21或/和白細(xì)胞計(jì)數(shù)50109/L加上：DNA指數(shù)1.16或無(wú)4三體和10三體。過(guò)去普遍認(rèn)為：（1）Ph1+ALL預(yù)后不好但研究表明Ph1+ALL當(dāng)白細(xì)胞25109/L 5年EFS可為7617%，而伴白細(xì)胞25109/L則5年EFS為106%；（2）關(guān)于T-ALL預(yù)后，目前認(rèn)為T-ALL當(dāng)伴白細(xì)胞501

9、09/L預(yù)后差；（3）年齡與基因型關(guān)系密切：10歲伴MLL-AF4及10歲伴Ph1+預(yù)后差。早期治療反應(yīng)與預(yù)后 （1）德國(guó)BFM組研究潑尼松7天治療及MTX鞘注后末梢血幼稚細(xì)胞數(shù)25%隨機(jī)分兩組繼續(xù)按一般治療5年EFS為42%；加強(qiáng)治療5年EFS為68%。（3）流式細(xì)胞儀和PCR檢測(cè)MRD比傳統(tǒng)觀察第7天或14天骨髓中幼稚細(xì)胞數(shù)更敏感。因PCR能測(cè)定殘留白血病細(xì)胞達(dá)10-2。3.目前臨床分型：過(guò)去國(guó)內(nèi)由于細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)工作未跟上去，而主要靠形態(tài)、年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)按25109/L判斷，未真正預(yù)測(cè)出危險(xiǎn)因素。98年山東榮城會(huì)議對(duì) “小兒急性淋巴細(xì)胞白血病”診療建議已作相應(yīng)修改。根據(jù)危險(xiǎn)因素分型如下

10、： 與小兒ALL預(yù)后確切相關(guān)的危險(xiǎn)因素 50109/L潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)60mg/m2/d7天，第8天，外周血白血病細(xì)胞1109/L（1000/L），定為潑尼松不良效應(yīng)者標(biāo)危ALL誘導(dǎo)化療6周不能獲完全緩解（CR）者 根據(jù)上述危險(xiǎn)因素，臨床分型分為二型： 高危ALL（HR-ALL）：具備上述任何一項(xiàng)或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素者。 標(biāo)危ALL（SR-ALL）：不具備上述任何一項(xiàng)危險(xiǎn)因素者，伴有或不伴有t(12;21)染色體核型和50條染色體的高二倍體B系A(chǔ)LL。目前多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家均將ALL分為標(biāo)危、中危、高危組。如美國(guó)St.Jude 兒童研究醫(yī)院及德國(guó)BFM95方案，雖然標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，但均考慮了相關(guān)因素：年齡；初

11、診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)；強(qiáng)地松實(shí)驗(yàn)治療反應(yīng)；染色體t(9;22)t(4;11)誘導(dǎo)治療未達(dá)緩解等。德國(guó)ALL-BFM95方案標(biāo)危組：（1）強(qiáng)地松治療試驗(yàn)反應(yīng)好，治療第8天外周血白血病細(xì)胞1109/L；（2）初診時(shí)WBC20109/L,年齡1歲和6歲；（3）治療第33天取得完全緩解；（4）無(wú)染色體t(9;22)易位或者 BCR/ABL重組；（5）無(wú)染色體t(4;11)易位或 MLL/AF4重組；(6)非T-ALL。6條標(biāo)準(zhǔn)必須都符合方可列入標(biāo)危組。德國(guó)ALL-BFM95方案中危組標(biāo)準(zhǔn)：（1）強(qiáng)地松治療試驗(yàn)反應(yīng)好；（2）治療第33天取得完全緩解；（3）無(wú)染色體t(9;22)易位或 BCR/ABL重組；（4

12、）無(wú)染色體t(4;11)易位或 MLL/AF4重組；（5）初診時(shí)WBC20109/L；（6）年齡1歲；（7）年齡6歲。中危組不但必須具備（1）（4）項(xiàng)，而且具有（5）（7）中至少一項(xiàng)才可成立。德國(guó)ALL-BFM95方案高危組標(biāo)準(zhǔn)：（1）強(qiáng)地松治療試驗(yàn)反應(yīng)差，治療第8天外周血白血病細(xì)胞1109/L；（2）治療第33天未取得完全緩解；（4）具有染色體t(9;22)易位或者 BCR/ABL重組；（4）具有染色體t(4;11)易位或者 MLL/AF4重組。二、化療方案改進(jìn)（一）指導(dǎo)原則：強(qiáng)調(diào)早期強(qiáng)烈化療，包括誘導(dǎo)緩解治療、鞏固治療、庇護(hù)所預(yù)防、再誘導(dǎo)治療。維持治療不可少?？偗煶?3年。國(guó)內(nèi)70-80年

13、代由于條件限制，化療方案偏弱，復(fù)發(fā)多特別是早期復(fù)發(fā)病人多。80-90年代初，治療方案強(qiáng)提高持續(xù)完全緩解率。如北京兒童醫(yī)院、上海新華醫(yī)院5年EFS達(dá)70%。但我們認(rèn)識(shí)到強(qiáng)烈化療的風(fēng)險(xiǎn)性：骨髓抑制、免疫抑制造成嚴(yán)重感染，使一些患兒不能度過(guò)早期強(qiáng)烈化療治療關(guān)。同時(shí)化療可引起嚴(yán)重器官損害，烷化劑可引起不育癥；蒽環(huán)類藥物可引起心肌損害；門冬酰胺酶可引起胰腺炎；頭顱大劑量放療可導(dǎo)致腦垂體激素缺乏性生長(zhǎng)遲緩或智力減低。這些后遺癥通常是不可逆的。因此在不影響療效同時(shí)，更強(qiáng)調(diào)分型用藥（最好分三型），降低標(biāo)危方案強(qiáng)度。對(duì)于高危-ALL應(yīng)用更強(qiáng)烈方案，在這種指導(dǎo)思想下,制定97全國(guó)小兒ALL（標(biāo)危）聯(lián)網(wǎng)方案。此方案

14、特點(diǎn)：在全療程中大大減少了蒽環(huán)類藥物及烷化劑的用量。DNR150mg/m2，CTX1.2g/ m2，在治療1/2年時(shí)增加早期強(qiáng)化治療。用HD-MTX及三聯(lián)鞘注代替放療。降低維持治療強(qiáng)度，主要用6MP+MTX，不用COAP。（二）全國(guó)小兒ALL（標(biāo)危）聯(lián)網(wǎng)方案簡(jiǎn)介1. 誘導(dǎo)緩解治療：采用VDLD方案VCR（V） 1.5mg/m2 /次（最大量2mg/次），靜推，每周一次，共4次（d1、d8、d15、d22）Dex(De) 6mg/m2口服，分3次，d1- d21、第22天起減停1周DNR（D） 30 mg/m2/次，靜注，d1、d2、L-ASP（L） 5000IU/ /次，肌注，隔日，共8次。

15、（1）化療第15天復(fù)查骨髓，如未緩解，原、幼淋5-20%，則追加L-ASP 2針，同時(shí)追加DNR一次；如第28天仍未達(dá)CR即原、幼淋20%，為失敗病例并換方案，如VM26+Ara-C或Idarubincin+Ara-C等。（2）L-ASP結(jié)束后休息6天，化療第29天并且當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）1000時(shí)用以下鞏固方案。2鞏固治療：采用CAT 方案CTX 600mg/，靜滴，于第一天水化堿化尿液。Ara-c100mg/，分二次（Q12h）肌注d1-7天。6MP75mg/，口服，QN，d1-7天。休息7天進(jìn)行下一療程治療。3庇護(hù)所預(yù)防：采用大劑量氨甲喋呤（HD-MTX）+四氫葉酸鈣（CF）當(dāng)A

16、NC1000，肝腎功能正常開始給藥。按3g/次，每隔10天為一療程共3療程?？偭?/5MTX靜推，其余4/5在6小時(shí)內(nèi)均勻滴注。于靜推MTX后2小時(shí)鞘注1次。于靜推MTX后36小時(shí)予CF解救，第一次CF劑量為30 mg/次，靜推，以后 CF15 mg/次，口服，每6小時(shí)一次，共7次。用HD-MTX同時(shí)用VP一周（VCR1.5 mg/次，Pred 40 mg/次）。當(dāng)天及次日需水化堿化尿液，予5%NaHCO3 80-100 ml/靜注，使尿PH7，同時(shí)予充分的液體2000-3000 ml/d。4.早期強(qiáng)化治療：VM26 150 mg/次，靜注；同時(shí)用Ara-C 300 mg/次，靜注。隔2天一次

17、，共3次。療程結(jié)束后一般需休息2周，血象才能恢復(fù)。5.維持治療VCR+Dex及6MP+MTX、序貫治療：第1周用VCR1.5 mg/次，靜注一次，Dex6 mg/d，口服7天。第2-4周6MP75mg/d,QN口服3周，MTX20mg/次，口服，QW3次。6.定期強(qiáng)化第一次加強(qiáng)時(shí)間：自骨髓達(dá)CR后第25周開始，方案為VDLD加2療程HD-MTX：VCR 1.5mg/m2/次，靜推，QW d1、d7。DNR30mg/ m2/次，靜滴，d1，d2。 L-Asp6000ku/m2/次，肌注，Qod6次。Dex6mg/ m2/日，口服d1-d14。第二次加強(qiáng)時(shí)間：第二年開始，方案為VM26+Ara-C

18、加2療程HD-MTX。第三次加強(qiáng)時(shí)間：第2.5年開始，方案為CODDX加2療程HD-MTX。第四次加強(qiáng)時(shí)間：第3年始，方案為VM26+Ara-C。7鞘內(nèi)注射：誘導(dǎo)治療第1、15、29天各三聯(lián)鞘注，以后每8周三聯(lián)鞘注一次，第3年起每12周鞘注一次。（三）北京兒童醫(yī)院“全國(guó)97年急淋（標(biāo)危）聯(lián)網(wǎng)方案”療效小結(jié) 981200012住院ALL標(biāo)危病人應(yīng)用“聯(lián)網(wǎng)方案”共140例，男95例，女45例。年齡2歲14例，29歲103例，10歲23例。本組觀察時(shí)間最短1個(gè)月，最長(zhǎng)59個(gè)月，中數(shù)19.98個(gè)月。誘導(dǎo)治療中第14天骨髓CR率92.85%；PCR7人（7.8%），未CR2人（2.2%），第28天骨髓C

19、R率100%。99年1月至2001年12月標(biāo)危-ALL 140例，采用全國(guó)97年急淋（標(biāo)危）“聯(lián)網(wǎng)”方案，誘導(dǎo)緩解治療采用VDLD；庇護(hù)所預(yù)防HD-MTX3g/m2前后共9次，放棄顱腦放療；增加再誘導(dǎo)治療，維持及加強(qiáng)治療較前減弱。2年 EFF84.5%（中位數(shù)觀察20月）。90年1月至98年12月標(biāo)危-ALL 102例，誘導(dǎo)緩解治療采用CODP,鞏固用L-Asp,庇護(hù)所預(yù)防用HD-MTX2-3g/m2，半年后顱腦放療18GY。維持治療中包括定期加強(qiáng)無(wú)再誘導(dǎo)治療。2年 EFS78.43%，5年 EFS61.76%（中位數(shù)觀察82月）。將兩階段不同治療方案療效進(jìn)行比較，因前者病人觀察短，后者病人觀

20、察時(shí)間長(zhǎng)，故比較2年的EFS發(fā)現(xiàn)“聯(lián)網(wǎng)方案”明顯優(yōu)于后者（P0.5x109/，PLT50x109/l），可從誘導(dǎo)的d36開始以下治療：1 DXM：20mg/m2/day PO Tid d1-d5，驟停。2 VCR：1.5 mg/m2 IV(最大單劑量為2.0mg) d1，6。3 HD-MTX：5 g/m2 IV，持續(xù)24小時(shí)（1/10的劑量在開始的30分鐘內(nèi)給予，余下的9/10的劑量在隨后的23.5小時(shí)緩慢靜點(diǎn)）d1。HD-MTX給藥后24小時(shí)，需四氫葉酸解救根據(jù)MTX血濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整四氫葉酸鈣的用量及次數(shù)：15 mg/m2IV，開始HD-MTX后42，48，54小時(shí)解救。如果MTX的血濃度在4

21、8小時(shí)仍0.4mol/L ，那么四氫葉酸在60小時(shí)開始仍應(yīng)每6小時(shí)給1次，一直持續(xù)至MTX血濃度0.25mol/L。4 CTX：200mg/m2.次 IV，1小時(shí)，每12小時(shí)1次共5次，d24，首劑從d2晚9pm給入；同用Mesna 70mg/m2 IV，在CTX開始的第0、4、8小時(shí)用。5 HD Ara-C：2g/m2.次 IV，持續(xù)3小時(shí)，Q12h，d5。6 HD L-asp：25,000IU/ m2 IV 持續(xù)6小時(shí)，d6。7 三聯(lián)IT：d1，在HD-MTX開始的2小時(shí)，8 G-CSF或GM-CSF：5g/kg/day SC Qd 化療結(jié)束后5天開始，直至中性粒細(xì)胞絕對(duì)值為1.0x109

22、/L。HR-2病人的一般狀態(tài)良好，外周血白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)在安全范圍內(nèi)，且沒有其它特殊疾病可以耐受化療的開始本方案治療。PMN0.5x109/L，PLT50x109/L。1 DXM：20mg/m2/day PO Tid d1-d5.，2 長(zhǎng)春地辛：3 mg/m2 IV(最大單劑量為5.0mg) d1，6。3 HD-MTX：5 g/m2 IV，同前。4 IFO：800mg/m2.次 IV，持續(xù)1小時(shí)，d2-4。首劑從d2晚9pm給入；同用Mesna 300mg/m2 IV，在CTX開始的第0、4、8小時(shí)用。5 DNR：30 mg/m2緩慢靜點(diǎn)24小時(shí)，d5。6 HD L-asp：25,000IU

23、/ m2 IV 持續(xù)6小時(shí)，d6。7 三聯(lián)IT：d1，在HD-MTX開始的2小時(shí)，具體劑量見8.3.1.5.8 G-CSF或GM-CSF：同前HR-3病人的一般狀態(tài)良好，外周血白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)在安全范圍內(nèi)，且沒有其它特殊疾病可以耐受化療的開始本方案治療。PMN0.5x109/L，PLT50x109/L。1 DXM：20mg/m2/day PO Tid d1-d5.2 HD Ara-C：2g/m2.次 IV，持續(xù)3小時(shí)，Q12h，d1-2共4次。3 VP-16：100mg/m2.次，IV，0.9%NS按1：4的比例稀釋，靜點(diǎn)2小時(shí)以上，Q12h，d35，共5劑，首劑從d2晚9pm給入。4 HD

24、 L-asp：25,000IU/ m2 IV 持續(xù)6小時(shí)，d6。5 三聯(lián)IT：d5。6 G-CSF或GM-CSF。再誘導(dǎo)治療(方案II)骨髓造血必須恢復(fù)，PMN0.5x109/l，PLT50x109/l。1 DXM：10mg/m2/day PO Tid d1-d21，共21天；然后減量，共9天，即5mg/m2 d22-24 ,2.5 mg/m2 d25-27 ,1.25 mg/m2 d28-30。2 VCR：1.5 mg/m2 IV(最大單劑量為2.0mg)d8，15，22，293 ADR：30 mg/m2緩慢靜點(diǎn)（有動(dòng)脈插管的病人可以持續(xù)給藥6小時(shí)）d8，15，22，294 L-Asp：10

25、,000IU/ m2 IM Q2d，d8,11,15,18IIb.PMN0.5x109/l，PLT50x109/l。1 CPM： 1,000 mg/m2/day緩慢靜點(diǎn)（1小時(shí)）d35.；CPM應(yīng)與下面藥物合用：-3,000ml/m2的1/3張溶液24小時(shí)充分水化，其中每升應(yīng)含10ml15KCI；-美司納（在CPM給藥前及給藥后4，8小時(shí)各予1次，美司納劑量為CPM劑量的1/3）；-給予CPM后6小時(shí)，12小時(shí)應(yīng)予速尿0.5-1mg/kg IV，在CPM治療期間應(yīng)充分的利尿2 6-TG：60mg/m2/day PO Qd，d36-49，一共14天。 3 Ara-C：75mg/m2/day SC

26、或IV Qd，d38-41,45-48, (每次用4天)；開始Ara-C治療PMN應(yīng)0.2x109/l，PLT50x109/l。 4 三聯(lián)IT：d38,d45。顱腦放療高危組預(yù)防CNSL需放療，時(shí)間安排在方案II之后。年齡1歲不放療，1100x109/l。三庇護(hù)所預(yù)防性治療 （一）庇護(hù)所預(yù)防性治療措施髓外白血病的復(fù)發(fā)直接影響白血病的存活時(shí)間，導(dǎo)致全身復(fù)發(fā)，因此庇護(hù)所預(yù)防性治療日益被重視，若不進(jìn)行庇護(hù)所預(yù)防，有40%的小兒ALL在CR后3年內(nèi)發(fā)生CNSL，CNSL占小兒ALL復(fù)發(fā)的75%。男孩7.7%發(fā)生睪丸白血病。CNSL發(fā)生是因?yàn)镃NS是白血病細(xì)胞的庇護(hù)所，在診斷ALL時(shí)往往微量白血病細(xì)胞已

27、潛入中樞神經(jīng)系統(tǒng)或睪丸，由于體內(nèi)存在“血腦屏障”和“血睪屏障”等白血病細(xì)胞的天然藥物性庇護(hù)所，常用的化療藥物如VCR、DNR、Ara-C、CTX、L-ASP等不易透過(guò)血腦屏障殺滅腦脊液中的白血病細(xì)胞，而往往在腦膜上增殖并發(fā)生CNSL，即而導(dǎo)致骨髓及其它髓外復(fù)發(fā)。因此庇護(hù)所預(yù)防性治療十分重要，應(yīng)從化療一開始并貫穿整個(gè)維持治療。主要措施：（1） 采用HD-MTX增加血液和腦脊液中的藥物濃度，可有效預(yù)防CNSL及睪丸白血病的發(fā)生。許多治療組采用此方法，HD-MTX劑量15g/m2不等。多數(shù)認(rèn)為25g/m2使24小時(shí)腦脊液MTX濃度達(dá)110-6mol/L，此濃度可透過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有效殺滅該處的白血病細(xì)

28、胞。（2） 全身化療藥物中采用腦脊液濃度較高藥物如VP16和IDA。L-ASP雖然不能直接通過(guò)血腦屏障，但也可減少腦脊液中門冬酰胺水平而起到殺死腦脊液白血病細(xì)胞作用。（3） 鞘內(nèi)注射MTX或/和Ara-C對(duì)預(yù)防和治療CNSL有肯定的療效。目前多主張按年齡的三聯(lián)鞘注給藥。（4） 顱腦放療放療對(duì)小兒智力、生長(zhǎng)發(fā)育的影響越來(lái)越多地引起人們的關(guān)注，因此目前大部分治療組主張放棄顱腦放療作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防治療，在整個(gè)化療過(guò)程中每二月一次鞘注或HD-MTX靜注及同時(shí)鞘注。只對(duì)有CNSL發(fā)生高危因素的患兒：Pre-B伴白細(xì)胞100109/L；T-ALL伴白細(xì)胞50109/L,ph1+ALL 診斷時(shí)伴CNSL

29、。采用顱腦放療而且顱腦照射量減至1800cGY甚至低達(dá)1200cGY。（二）HD-MTX 能有效預(yù)防CNSL及TL。北京兒童醫(yī)院自91.12000.12對(duì)ALL429例用HD-MTX 3 g/m2 作庇護(hù)所預(yù)防得到明顯療效。CNSL發(fā)生為2.56%;TL發(fā)生為2.53%。429例在用HD-MTX三療程后分二組，組：每8周鞘注1次直至停藥。組：HD-MTX后半年放療。兩組CNSL發(fā)病分別為2.12%及3.10%(P0.05)說(shuō)明療效相同,HD-MTX三療程后鞘注組與放療組療效相同。高危組共211例其中有61例未放療CNSL發(fā)生2/61（3.27%）；放療150例CNSL發(fā)生5/150（3.33%

30、），兩組療效相同(P0.05)。以上結(jié)果表明HD-MTX有效預(yù)防庇護(hù)所白血病的發(fā)生（即使在高危組）。因此大部分ALL不需做預(yù)防性照射。四支持治療及并發(fā)癥防治（一）預(yù)防及治療感染：由于長(zhǎng)期應(yīng)用化療，特別在誘導(dǎo)緩解治療中應(yīng)用大劑量強(qiáng)化療造成機(jī)體免疫功能低下，粒細(xì)胞缺乏，白細(xì)胞吞噬功能缺陷。白血病患兒極易合并感染。一旦感染，容易迅速擴(kuò)散，往往輕微的感染惡化為敗血癥。如在中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)，皮膚感染可表現(xiàn)為無(wú)膿性壞死；肺炎很少有膿痰。因此，一旦出現(xiàn)感染征象，應(yīng)根據(jù)近來(lái)病房中常見流行細(xì)菌及時(shí)采取經(jīng)驗(yàn)用藥。我院血液科近二年最常見的細(xì)菌為G-菌，如綠膿桿菌、大腸桿菌、克雷白菌等。因此對(duì)粒細(xì)胞缺乏合并嚴(yán)重感染可首用氨基糖甙類加一種第三代頭孢菌素，如丁胺卡那聯(lián)合頭孢噻甲羧肟治療。在應(yīng)用抗菌素同時(shí)，盡可能做病原學(xué)檢查：如咽培養(yǎng)、血培養(yǎng)、膿汁培養(yǎng)等。經(jīng)微生物檢查如能確定感染病因，則根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)選擇抗生素，以