皰疹后遺神經(jīng)痛治療

1、NEJM綜述：帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛在近期出版的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上，發(fā)表了一篇由英國(guó)布里斯托大學(xué)Robert W. Johnson博士和倫敦帝國(guó)學(xué)院Andrew S.C. Rice博士撰寫的指南性綜述，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)提出了帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的治療策略，并根據(jù)作者經(jīng)驗(yàn)提出了臨床推薦意見?，F(xiàn)將該文編譯如下，以饗讀者。1.臨床問題帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia）是最常見的帶狀皰疹慢性并發(fā)癥，也是最常見的感染后神經(jīng)痛類型。在感覺神經(jīng)節(jié)中休眠的帶狀皰疹病毒（varicellazoster virus，VZV）如果發(fā)生再活化，就會(huì)導(dǎo)致帶狀皰疹發(fā)作；通常表現(xiàn)為累及單個(gè)皮區(qū)的急

2、性、痛性水皰疹，一般數(shù)周后可自愈。帶狀皰疹病毒是一種嗜神經(jīng)組織的皰疹病毒，通常是在患者兒童時(shí)期感染水痘時(shí)侵入感覺神經(jīng)元。在北美和歐洲地區(qū)，超過95%的青壯年呈VZV血清反應(yīng)陽(yáng)性，因此有患帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)。帶狀皰疹的年化發(fā)病率大約為3.4/1000；50歲以上人群中帶狀皰疹患病比率陡然上升，到90歲年齡組患病率大約可達(dá)到11/1000。在有免疫能力的人群中，帶狀皰疹再發(fā)率小于6%。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛是一種復(fù)合性神經(jīng)病理性疼痛，這種疼痛是帶狀皰疹侵襲期外周神經(jīng)持續(xù)損傷的直接結(jié)果。在帶狀皰疹急性期可觀察到從皮膚至脊髓的神經(jīng)組織都會(huì)發(fā)生病理性損傷。按照慣例，將帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛定義為“至少在急性帶狀皰疹

3、出疹后90天內(nèi)持續(xù)發(fā)生額累及皮區(qū)的疼痛”。在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的臨床研究和病例報(bào)道中常使用Likert量表，該量表的評(píng)分范圍為0分（完全無痛）到100分（可能發(fā)生的最嚴(yán)重疼痛）；臨床上將有意義帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的最小閾值定為40分（但有時(shí)將30分也認(rèn)為有意義）。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)病率和患病率根據(jù)所采用定義的不同而有所差異，但是大約有五分之一的帶狀皰疹患者在起病后3月報(bào)告有疼痛發(fā)生，有15%的患者會(huì)在起病后2年報(bào)告有疼痛發(fā)生；大約有6%的患者在上述兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)均報(bào)告有至少在30分以上強(qiáng)度的疼痛。一項(xiàng)隨訪帶狀皰疹患者4年的縱向研究發(fā)現(xiàn)，距離帶狀皰疹起病的時(shí)間越久，有疼痛自發(fā)緩解的患者比例就越低（

4、圖1）。對(duì)從英國(guó)全科醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(kù)（United Kingdom General Practice Research Database）中得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（定義為起病后3月出現(xiàn)的疼痛）的發(fā)病率在50-54歲年齡組為8%，而到80-84歲年齡組上升至21%。圖1：帶狀皰疹起病后各時(shí)間段的疼痛發(fā)生率。該研究納入566名患者，平均年齡66歲（58至75歲）；臨床有意義疼痛指Likert量表評(píng)分大于30分；嚴(yán)重疼痛指Likert量表評(píng)分大于70分。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡增大以及急性期前驅(qū)癥狀、皰疹和疼痛的嚴(yán)重程度增加。在有慢性疾病如呼吸道疾病和糖尿病的患者中，帶

5、狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)病率升高；特別在免疫功能低下患者中，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率也可能升高，但是關(guān)于這一點(diǎn)的證據(jù)不足且相互矛盾。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛可導(dǎo)致相當(dāng)大的痛苦，對(duì)個(gè)人和社會(huì)都是很大的健保負(fù)擔(dān)。該癥主要累及年老人士，并且可能是導(dǎo)致患者從生活自理退化到需要護(hù)理的重要因素之一。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者生命質(zhì)量下降，軀體功能和精神健康情況也發(fā)生退化。2.治療策略和相關(guān)證據(jù)2.1.對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者的評(píng)估雖然帶狀皰疹病史常常不能得到完全肯定地明確，但是該癥有著特征性的臨床表現(xiàn)，因此帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛很少會(huì)成為疑難病例。對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者的臨床評(píng)估應(yīng)當(dāng)遵循對(duì)外周病理性神經(jīng)痛患者評(píng)估的一般

6、原則。應(yīng)當(dāng)評(píng)估疼痛的特征和相關(guān)感覺異常情況（例如麻木、瘙癢、感覺異常等）。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛相關(guān)的疼痛癥狀通常分為三大類：持續(xù)性自發(fā)性疼痛（例如持續(xù)性燒灼樣痛）、陣發(fā)性槍擊或電擊樣疼痛、以及機(jī)械性觸覺超敏（對(duì)輕觸和其它非傷害性刺激的病理性反應(yīng)過激）或機(jī)械性痛覺超敏（對(duì)傷害性刺激的病理性反應(yīng)過激）。應(yīng)當(dāng)要求患者將疼痛類型和強(qiáng)度、疼痛對(duì)日?；顒?dòng)的影響、疼痛隨時(shí)間變化的波動(dòng)情況進(jìn)行每天記錄，這些記錄是很有用的。為達(dá)到這一目的，Zoster簡(jiǎn)易疼痛量表（Zoster Brief Pain Inventory）是一種簡(jiǎn)單易行的工具，其有效性也已得到驗(yàn)證。其它已得到驗(yàn)證的問卷調(diào)查表也可用以評(píng)估帶狀皰疹后遺

7、神經(jīng)痛對(duì)生命質(zhì)量和睡眠質(zhì)量的影響，但可能對(duì)于非醫(yī)師人群來說并不常用。對(duì)患者進(jìn)行的體格檢查應(yīng)包含受累皮區(qū)和對(duì)側(cè)相應(yīng)區(qū)域感覺功能的比較。在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者中常見觸覺和溫度覺功能減退，同時(shí)也可見病理性感覺超敏（如觸覺超敏和痛覺超敏）。在大多數(shù)病例中，僅需要進(jìn)行病史采集（包括伴發(fā)疾病和用藥情況）和體格檢查即可，并不需要額外的檢查手段。2.2.帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的管理針對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，目前尚無有效的對(duì)因治療手段；因此治療主要是基于緩解癥狀。因?yàn)樘弁窗Y狀可能持續(xù)數(shù)年或終身，所以常常患者在很長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)均需服用藥物。監(jiān)測(cè)藥物干預(yù)對(duì)疼痛強(qiáng)度的影響是很重要的，可使用上文描述的方法；如果藥物治療不能緩解疼

8、痛癥狀或者有大于受益的不良反應(yīng)，那么應(yīng)當(dāng)修正或終止藥物治療。一些隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了數(shù)種皮貼劑和口服劑型藥物的療效，表1列出了這些藥物的劑量、效果和不良反應(yīng)信息。表1：對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的藥物治療藥物名稱臨床試驗(yàn)中平均有效劑量起始劑量劑量調(diào)整需治數(shù)（95%CI）副反應(yīng)注意事項(xiàng)外用治療利多卡因皮貼5%；最高至3貼/天最高至3貼/天，每帖最長(zhǎng)應(yīng)用12小時(shí)2.0（1.4-3.3）局部紅斑辣椒素乳劑0.075%；每天4次無3.3（2.3-5.8）應(yīng)用時(shí)刺痛；局部紅斑；皮疹避免入眼和入鼻辣椒素皮貼8%；應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)為30-90分鐘無11.0（6.1-62.0）應(yīng)用時(shí)刺痛；局部紅斑；皮疹（注1）口服治療

9、加巴噴丁2572mg/天100mg tid如耐受每3-7天每次增加100-300mg（注2）4.4（3.3-6.1）鎮(zhèn)靜、頭暈、周圍性水腫腎功能不全患者禁用普瑞巴林398mg/天50-75mg bid3-7天后日用量可增加300mg（注3）4.2（3.4-5.4）同加巴噴丁同加巴噴丁三環(huán)類抗抑郁藥（超說明書用藥）阿米替林95mg/天或去甲替林122mg/天10-25mg睡前服如耐受，且不良反應(yīng)輕微，每3-7天可慎重增加劑量10-25mg（注4）2.6（2.1-3.5）鎮(zhèn)靜、口干、視物模糊、體重增加、尿潴留心臟病、青光眼、癲癇患者禁用；禁止合用曲馬多嗎啡和羥考酮嗎啡90mg/天；羥考酮45mg/

10、天5-15mg q4h或按需服1-2周后將所用劑量換算為長(zhǎng)效制劑（注5）嗎啡2.8（2.0-4.6）；羥考酮2.5（1.7-4.4）惡心、嘔吐、便秘、嗜睡、頭暈、性格和定向障礙有濫用風(fēng)險(xiǎn)；長(zhǎng)期安全性和效果未知曲馬多298mg/天50mg q4-6h如耐受，每3-7天可增加日劑量50-100mg（注6）4.8（2.6-27.0）惡心、嘔吐、便秘、嗜睡、頭暈、癲癇同嗎啡和羥考酮；禁止合用SSRI、SSNRI和三環(huán)類注1：受試者中出現(xiàn)全身性不良事件（腹瀉、惡心、嘔吐、乏力、感染、肌肉骨骼疾病、頭暈和頭痛）的比例小于5%。注2：最大劑量可至1800mg/天；但是有部分臨床醫(yī)師超說明書用藥，最高可至36

11、00mg/天。注3：如患者耐受，之后每隔3-7天均可增加劑量150mg，最大劑量為600mg/天。注4：如血藥濃度100 ng/ml，繼續(xù)調(diào)整藥物劑量時(shí)應(yīng)非常慎重。注5：短效制劑此時(shí)僅限于急診用藥。注6：最大劑量為400mg/天，75歲以上患者為300mg/天。A.外用治療對(duì)輕癥疼痛患者單獨(dú)使用外用治療是合理的一線治療方案。有時(shí)對(duì)中度或重度疼痛患者會(huì)聯(lián)合使用外用治療和全身性藥物治療，但是目前尚無隨機(jī)臨床試驗(yàn)資料比較兩者合用和兩者各自單用的情況。含5%利多卡因的皮貼劑在美國(guó)和歐洲被允許用于治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，可是尚缺乏該皮貼劑療效的證據(jù)資料。一項(xiàng)對(duì)小型安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行的meta分析顯示

12、，使一名患者獲得至少50%疼痛緩解的需治數(shù)（譯者注：number needed to treat，NNT；指為預(yù)防一例不良事件發(fā)生，臨床醫(yī)師在一段時(shí)間內(nèi)需要治療的病人總例數(shù)）為2。但是，一項(xiàng)隨后的安慰劑對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn)顯示，在利多卡因和安慰劑組之間因疼痛無法緩解而終止治療的時(shí)間（試驗(yàn)的主要終點(diǎn)事件）無顯著差異；盡管完成后分析顯示利多卡因可有一些潛在的益處。辣椒素（capsaicin）0.075%乳劑可能有效。但是因?yàn)樵撍幈仨毭刻鞈?yīng)用4次，且在使用時(shí)會(huì)造成局部皮膚紅斑，并有短時(shí)燒灼感或刺痛感，使得該藥的應(yīng)用受到了限制。對(duì)4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行meta分析后發(fā)現(xiàn)（共納入1272名受試者），在局部

13、麻醉后應(yīng)用高濃度（8%）辣椒素皮貼30到90分鐘，比較低濃度辣椒素皮貼可顯著增加疼痛緩解作用至12周；一名患者的需治數(shù)估計(jì)為7.0-8.8。這種治療方法比較復(fù)雜，適合在?？圃\所內(nèi)應(yīng)用。B.口服治療有證據(jù)支持應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥（超說明書用藥）、抗癲癇藥物加巴噴丁和普瑞巴林（美國(guó)FDA認(rèn)證）治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。對(duì)4項(xiàng)關(guān)于三環(huán)類抗抑郁藥的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行meta分析后發(fā)現(xiàn)，估計(jì)應(yīng)用阿米替林、地昔帕明或去甲替林使一名患者獲得有意義疼痛緩解效果的需治數(shù)為3；NNH（譯者注：number needed to harm，指治療多少例患者才發(fā)生一例不良反應(yīng)）估計(jì)值為16。對(duì)加巴噴丁或普瑞加林臨床研究

14、進(jìn)行meta分析顯示需治數(shù)估計(jì)值為3至8；NNH估計(jì)值為7至32。雖然一些臨床試驗(yàn)資料顯示阿片類藥物（嗎啡和羥考酮）對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛有效，但是一項(xiàng)更新的Cochrane綜述總結(jié)稱缺乏有說服力和無偏移的證據(jù)證明羥考酮在治療本癥上的獲益。包括曲馬多在內(nèi)的阿片類藥物一般應(yīng)考慮當(dāng)作治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的三線藥物，在咨詢?？漆t(yī)師后使用；并且應(yīng)當(dāng)僅在有適當(dāng)目標(biāo)和密切監(jiān)控下處方該類藥物。因?yàn)楹芏鄮畎捳詈筮z神經(jīng)痛患者年齡較長(zhǎng)，且同時(shí)服用治療其它疾病的藥物，因此當(dāng)向這些患者處方藥物時(shí)應(yīng)特別慎重。治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的口服藥物有累及全身和認(rèn)知功能的不良反應(yīng)，在老年患者中這種不良反應(yīng)可能更為嚴(yán)重。應(yīng)用這些

15、藥物應(yīng)當(dāng)降低起始劑量，在對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控的前提下按需調(diào)整劑量。醫(yī)師應(yīng)當(dāng)和患者交流這些藥物可能的影響，在醫(yī)師能力范圍內(nèi)保證安全用藥。雖然尚未經(jīng)過隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)，但是人們普遍認(rèn)為對(duì)乙酰氨基酚和非甾體類消炎藥對(duì)神經(jīng)性疼痛無效?？共《舅幬锖蚇MDA受體拮抗劑對(duì)緩解帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛癥狀無效。C.其它治療方法局部麻醉治療或交感神經(jīng)系統(tǒng)毀損術(shù)治療對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛是否有益尚無嚴(yán)格證據(jù)支持。一項(xiàng)比較針灸和安慰劑的臨床試驗(yàn)顯示，針灸對(duì)治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛無效。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)報(bào)道，反復(fù)椎管鞘內(nèi)注射甲基強(qiáng)的松龍對(duì)本癥有效，但是這種治療方式的安全性讓人擔(dān)憂（例如有并發(fā)蛛網(wǎng)膜炎或真菌性腦膜炎的風(fēng)

16、險(xiǎn)）。隨后的一項(xiàng)研究未能重復(fù)先前的結(jié)果，并且因?yàn)閷?duì)安全性和有用性的質(zhì)疑，該研究早早中止。雖然前期有病例報(bào)道稱，將帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛累及的皮膚進(jìn)行手術(shù)切除可能有效，但是長(zhǎng)期隨訪之后發(fā)現(xiàn)這種方法也是無效的。2.3.帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的預(yù)防抗病毒藥物治療急性帶狀皰疹的若干安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，抗病毒藥物能降低急性疼痛的強(qiáng)度、減輕皰疹癥狀、加速皰疹消失，并且能縮短疼痛持續(xù)時(shí)間。這些研究的設(shè)計(jì)并未涉及對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛發(fā)病率的評(píng)估。兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，在帶狀皰疹急性期，抗病毒藥物基礎(chǔ)上添加全身性糖皮質(zhì)激素治療并不能降低帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)病率。另外一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，硬膜外注射甲基強(qiáng)的松龍和布

17、比卡因并不能顯著降低患帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)觀察到，在確診帶狀皰疹后立即應(yīng)用小劑量阿米替林并持續(xù)90天，能顯著降低起病6月時(shí)的疼痛發(fā)生率。這一發(fā)現(xiàn)有待進(jìn)一步研究確證。唯一有明確證據(jù)的預(yù)防帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的方法就是預(yù)防帶狀皰疹的發(fā)生。一種VZV減毒活疫苗已在2006年上市。該疫苗最初只批準(zhǔn)應(yīng)用于60歲以上免疫力低下長(zhǎng)者，但現(xiàn)在也允許應(yīng)用于50歲以上人士。針對(duì)老年人群的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該疫苗能降低帶狀皰疹發(fā)病率程度達(dá)51%，并且降低帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛發(fā)病率程度達(dá)66%。將70歲以上人群和60-69歲人群作比較，可見該疫苗對(duì)70歲以上人群降低帶狀皰疹發(fā)病率的程度較弱

18、（38%），但是針對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛有相似的保護(hù)作用（67%）。一項(xiàng)類似的針對(duì)50-59歲人群的研究顯示該疫苗降低帶狀皰疹發(fā)病率程度為70%。3.尚不確定的領(lǐng)域在現(xiàn)有評(píng)估治療方法應(yīng)用的臨床試驗(yàn)中，資料搜集一般在治療結(jié)束后數(shù)周即停止；而且現(xiàn)在需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)資料，針對(duì)藥物之間和藥物配伍方案之間進(jìn)行比較?？傮w上，現(xiàn)有治療方法的效果傾向于未達(dá)最佳程度；即使是最有效的方法也只能在不到一半的患者中取得臨床上有意義的止痛效果（例如50%疼痛緩解）。現(xiàn)在需要進(jìn)行更深入的研究以找到更有效的治療方法，明確長(zhǎng)期治療的效果。一項(xiàng)近期的臨床試驗(yàn)評(píng)估了病理性神經(jīng)痛患者使用奧卡西平治療的情況，結(jié)果顯示根據(jù)疼痛類型的不同，患者治療效果有顯著性差異（由定量感覺檢查明確）。需要明確在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛中奧卡西平和其它治療方式是否有類似的相關(guān)性。在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者中應(yīng)用強(qiáng)力阿片類藥物和曲馬多仍然是有爭(zhēng)議的；這種治療方法的長(zhǎng)期有效性和安全性尚未明確。當(dāng)醫(yī)師處方阿片類藥物時(shí)，一定要明確適當(dāng)?shù)闹委熌繕?biāo)，并且需要對(duì)用藥進(jìn)行監(jiān)控和醫(yī)師指導(dǎo)。加巴噴丁的緩釋劑型是否比即釋劑型風(fēng)險(xiǎn)更低、獲益更高尚未明確。口服藥物與利多卡因外用的聯(lián)合方案也需要進(jìn)一步研究（