藥品質(zhì)量管理技術(shù)第八章生產(chǎn)管理

1、第八章 生產(chǎn)管理主要內(nèi)容主要內(nèi)容生產(chǎn)工藝管理生產(chǎn)工藝管理防止生產(chǎn)過程中的污染防止生產(chǎn)過程中的污染與交叉污染的措施與交叉污染的措施將原衛(wèi)生管理的內(nèi)容納入將原衛(wèi)生管理的內(nèi)容納入生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理針對生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險針對生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險提出控制要求提出控制要求提出生產(chǎn)過程控制的要求提出生產(chǎn)過程控制的要求與與98版相比版相比主要的變化主要的變化一、生產(chǎn)工藝管理一、生產(chǎn)工藝管理藥品的生產(chǎn)工藝流程藥品的生產(chǎn)工藝流程藥品生產(chǎn)工藝管理藥品生產(chǎn)工藝管理中間控制中間控制藥品質(zhì)量是藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的生產(chǎn)出來的尤其尤其重要重要藥品生產(chǎn)工藝流程藥品生產(chǎn)工藝流程技術(shù)轉(zhuǎn)移階段藥品開發(fā)生產(chǎn)廠內(nèi)廠外市售生產(chǎn)階段產(chǎn)品終止階段

2、生產(chǎn)工藝終止監(jiān)控藥品生產(chǎn)工藝過程建立中間控制策略；達到預(yù)期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。推 動 持 續(xù)改進1.藥品藥品生產(chǎn)工藝流程管理生產(chǎn)工藝流程管理生產(chǎn)工藝過程管理生命周期模式示例：2.藥品生產(chǎn)工藝過程管理藥品生產(chǎn)工藝過程管理藥品生產(chǎn)過程中發(fā)生問題和事故的主要因素 ： 沒有標(biāo)準(zhǔn)的書面操作規(guī)程或指令 ； 口頭傳達信息導(dǎo)致的信息傳遞失真 。 生產(chǎn)過程管理，包括生產(chǎn)前準(zhǔn)備的管理、工藝技術(shù)管理、批號管理、包裝管理、生產(chǎn)記錄管理、不合格品管理、物料平衡檢查和清場管理。 內(nèi)容包括： 生產(chǎn)文件記錄的準(zhǔn)備； 物料準(zhǔn)備； 開工準(zhǔn)備； 操作要求； 防止混淆和差錯的措施； 生產(chǎn)過程的要求（人員、設(shè)備、環(huán)境、偏差等）； 生產(chǎn)結(jié)束后的清

3、場管理。生產(chǎn)前準(zhǔn)備的管理：生產(chǎn)前的準(zhǔn)備包括了工時測定、物料準(zhǔn)備及設(shè)備管理準(zhǔn)備，還有生產(chǎn)組織及生產(chǎn)作業(yè)流程、生產(chǎn)過程管理、中間產(chǎn)品的控制等。 強調(diào)“生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)無上次生產(chǎn)遺留物。” 要求生產(chǎn)人員檢查生產(chǎn)場所是否符合該區(qū)域清潔衛(wèi)生要求； 更換生產(chǎn)品種及規(guī)格前是否清場過； 有無前次清場記錄副本，清場者、檢查者是否簽字，未取得清場合格證“不得進行另一個品種的生產(chǎn)”； 對設(shè)備狀況進行嚴(yán)格檢查，檢查合格掛上“合格”標(biāo)牌后方可使用； 檢查(或校準(zhǔn))生產(chǎn)用計量容器、度量衡器以及測定、測試儀器、儀表，超過計量周檢期限的計量儀器不得使用； 檢查與生產(chǎn)品種相適應(yīng)的工藝規(guī)程、崗位操作法等生產(chǎn)管理文件是否齊全；設(shè)備、工

4、具、容器清洗是否符合標(biāo)準(zhǔn)； 按生產(chǎn)需料送料單對所用原輔料、半成品(中間產(chǎn)品)進行核對等。 工藝技術(shù)管理 GMP強調(diào)生產(chǎn)全過程必須嚴(yán)格執(zhí)行生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法，不得任意更改。 非無菌藥品生產(chǎn)中，液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等過程應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)完成；無菌藥品生產(chǎn)中，藥液從配制到除菌過濾或滅菌的時間間隔要有明確的規(guī)定。 直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備容器的清洗、干燥、滅菌到使用時間應(yīng)有規(guī)定。 計量、稱量和投料要有人復(fù)查，操作人、復(fù)核人均應(yīng)簽字，以示負(fù)責(zé)。中間產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中應(yīng)按生產(chǎn)工序規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為上下工序交接驗收的依據(jù)；在中轉(zhuǎn)庫，應(yīng)按“待驗”、“合格”、“不合格”分別堆放，“不合格”的不

5、得流入下一工序。生產(chǎn)中發(fā)生事故，應(yīng)按事故管理的有關(guān)規(guī)定及時處理、報告和記錄。生產(chǎn)整個過程應(yīng)按工藝、質(zhì)量控制要點進行工藝查證，及時預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和消除事故差錯，并做好記錄。不合格品管理 GMP要求，不合格的原輔料不準(zhǔn)投人生產(chǎn)，不合格半成品不得流入下工序，不合格成品不準(zhǔn)出廠。 當(dāng)發(fā)現(xiàn)不合格品時，在包裝單元或容器上標(biāo)明品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期等，并填寫不合格品處理報告單，應(yīng)立即將不合格品隔離在規(guī)定的存放區(qū)，掛上明顯的不合格牌。 凡屬正常生產(chǎn)中剔除的不合格品或有整批的不合格產(chǎn)品，由質(zhì)量管理部門會同生產(chǎn)技術(shù)部門查明原因，應(yīng)采取補救方法，提出書面處理意見，質(zhì)量管理部門審核決定處理程序，負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后執(zhí)行，并詳

6、細(xì)記錄。 必須銷毀的不合格產(chǎn)品應(yīng)由倉庫或生產(chǎn)部門填寫銷毀單，質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后按規(guī)定銷毀。物料平衡的管理 GMP規(guī)定：“每批產(chǎn)品應(yīng)按產(chǎn)量和數(shù)量的物料平衡進行檢查，如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋、確認(rèn)無潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。” GMP中定義“物料平衡”為產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實際產(chǎn)量或用量之間的比較，適當(dāng)考慮可允許的正常偏差。在每個關(guān)鍵工序進行物料平衡是避免或及時發(fā)現(xiàn)差錯與混藥的有效方法。 計算方法：實際量/理論量。理論量投料量；實際量產(chǎn)出量收集的廢品量取樣量收集不到的廢品量（如從捕塵系統(tǒng)中排出的物料等）生產(chǎn)偏差處理的管理生產(chǎn)偏差是指生產(chǎn)過程中出現(xiàn)或懷疑存在可

7、能會影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況。偏差范圍：物料平衡不合格；生產(chǎn)過程超時；生產(chǎn)過程中工藝條件發(fā)生偏移、變化；設(shè)備異常；產(chǎn)品質(zhì)量異常；跑料；標(biāo)簽、說明書領(lǐng)用數(shù)與使用數(shù)不符；生產(chǎn)中一切異常；處理原則：不能影響最終安品質(zhì)量。相關(guān)事宜：發(fā)現(xiàn)由于本批產(chǎn)品發(fā)生偏差，應(yīng)及時調(diào)查。如有顯著差異需查明原因，確認(rèn)無潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。發(fā)生偏差處理過程如下： A.發(fā)生超限偏差時，需填寫偏差處理單，寫明品名、批號、規(guī)格、批量、工序、偏差內(nèi)容、發(fā)生過程及原因、地點、填表人簽字、日期。 B.生產(chǎn)部門根據(jù)偏差處理單會同有關(guān)人員進行調(diào)查，并提出正確的處理建議，如繼續(xù)加工、返工、回收或采取其他補救措施或者當(dāng)確認(rèn)可能影響產(chǎn)

8、品質(zhì)量時，報廢或銷毀。 C.生產(chǎn)部門人員將處理建議寫出書面報告(一式兩份)，生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人簽字后連同偏差通知單報質(zhì)量管理部門，由該部門負(fù)責(zé)人必要時會同有關(guān)部門負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。 D.車間按批準(zhǔn)的處理意見處理，處理時車間管理人員和QA人員應(yīng)都在場，并詳細(xì)記錄。記錄附于批記錄中，同時將偏差報告單、調(diào)查報告、處理措施及實施結(jié)果歸檔備查。 E.發(fā)現(xiàn)偏差批次與該批前后批次產(chǎn)品有關(guān)聯(lián)時，必須立即通知質(zhì)量管理部門，做出相應(yīng)處理。3.中間控制中間控制 中間控制主要包含兩方面:一方面對關(guān)鍵工藝過程參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量特性進行監(jiān)測，以確保工藝過程的穩(wěn)定。另一方面，根據(jù)監(jiān)控結(jié)果對工藝過程進行可控調(diào)節(jié)來保證工藝過程的穩(wěn)定。

9、 中間控制內(nèi)容中間控制內(nèi)容中間中間控制控制產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性。如，裝特性。如，裝量差異、溶出量差異、溶出度等度等中間體的質(zhì)量中間體的質(zhì)量如，水分、含如，水分、含量等量等關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)如，溫度、灌如，溫度、灌裝速度等裝速度等生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)環(huán)境如，如，壓差、換鳳次壓差、換鳳次數(shù)、塵埃粒子數(shù)等數(shù)、塵埃粒子數(shù)等4.包裝管理包裝管理 經(jīng)檢驗合格的藥品可下達包裝指令。根據(jù)包裝指令，應(yīng)對品名、規(guī)格、數(shù)量、包裝要求等進行核對，并要有專人進行復(fù)核。包裝用的標(biāo)簽，必須由車間填寫需料送料單，派專人到倉庫限額領(lǐng)取。廢標(biāo)簽應(yīng)按規(guī)定銷毀。藥品零頭包裝(以中包裝為單位)只限兩個批號為一合箱。箱外標(biāo)明兩個批

10、號，并填寫裝箱記錄。及時填寫批包裝記錄。 某些已包裝的制劑產(chǎn)品，因檢驗周期長，在未取得檢驗結(jié)果前需進行包裝，則按成品寄庫規(guī)定辦理寄庫手續(xù)，收到檢驗合格報告單后，重新辦理入庫手續(xù)。二、防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染的措施二、防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染的措施產(chǎn)生污染和交叉污染的原因產(chǎn)生污染和交叉污染的原因 防止污染和交叉污染的措施防止污染和交叉污染的措施 主要主要內(nèi)容內(nèi)容生產(chǎn)區(qū)域和廠房生產(chǎn)區(qū)域和廠房 物料物料 設(shè)備設(shè)備人員人員 、制度制度 產(chǎn)生污染和交產(chǎn)生污染和交叉污染的原因叉污染的原因防止污染和交叉污染的措施防止污染和交叉污染的措施 1.生產(chǎn)操作管理 生產(chǎn)區(qū)域要專一 設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)

11、，應(yīng)有壓差。生產(chǎn)區(qū)和輔助區(qū)進行生產(chǎn)操作的人員要嚴(yán)格控制。應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o服 。 采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設(shè)備清潔 設(shè)備表面的殘留物進行檢測 生產(chǎn)流程應(yīng)盡可能按照工藝流程方向布置 生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具 狀態(tài)標(biāo)志要明確。 2. 清場管理 定義：清場是指在藥品生產(chǎn)過程中，每一個生產(chǎn)階段完成之后，定義：清場是指在藥品生產(chǎn)過程中，每一個生產(chǎn)階段完成之后，由生產(chǎn)人員按規(guī)定的程序和方法對生產(chǎn)過程中由生產(chǎn)人員按規(guī)定的程序和方法對生產(chǎn)過程中所涉及的設(shè)施、設(shè)備、儀器、物料等作一清理，所涉及的設(shè)施、設(shè)備、儀器、物料等作一清理，以便下一階段的生產(chǎn)。以便下

12、一階段的生產(chǎn)。清場的范圍清場的范圍 ：包括生產(chǎn)區(qū)、輔助生產(chǎn)區(qū)，以及涉及到的一切設(shè)施、設(shè)備、儀器和物料等。 物料的清理 文件的清理 生產(chǎn)區(qū)域和輔助性生產(chǎn)區(qū)域的清潔、整理和消毒滅菌等 確認(rèn)無上次遺留物有有效隔離和標(biāo)識 所用設(shè)備、器具按規(guī)定清洗、滅菌對于物料按規(guī)定處理操作間編號、清場前產(chǎn)品的品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項目及檢查情況，清場負(fù)責(zé)人、復(fù)核人的簽名 清場要求清場要求清場記錄清場記錄清場工作內(nèi)容清場工作內(nèi)容3.其他生產(chǎn)管理其他生產(chǎn)管理 生產(chǎn)指令的管理生產(chǎn)指令的管理GMP要求藥品生產(chǎn)的所有操作要依據(jù)正式批準(zhǔn)的文件，不得使用口頭通知的方法。生產(chǎn)部下達生產(chǎn)指令時需建立一套流程，確保生產(chǎn)指令的發(fā)布準(zhǔn)