癌癥的個體化治療區(qū)別

1、 癌癥的個體化治療：癌癥的個體化治療： 現(xiàn)實(shí)還是夢境？現(xiàn)實(shí)還是夢境？吳一龍吳一龍廣東省肺癌研究所廣東省肺癌研究所廣東省人民醫(yī)院廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院2010.05.21 上海上海Sir William Osler (1849-1919)1892 年的醫(yī)學(xué)實(shí)踐“假如個體之間沒假如個體之間沒有如此大的不同，有如此大的不同，醫(yī)學(xué)就是科學(xué)而不醫(yī)學(xué)就是科學(xué)而不是藝術(shù)是藝術(shù)”20101892 年的醫(yī)學(xué)實(shí)踐年的醫(yī)學(xué)實(shí)踐目前的臨床實(shí)踐目前的臨床實(shí)踐 問題多多問題多多選擇和不選擇EGFR mutation IPD meta-analysis in Chinese NSCLC Lung a

2、deno EGFR M+： 44.1% (113/256) * Non-smoker M+： 43.3% (84/194) * Female M+： 42.7% (76/178) * Lung non-adeno EGFR M+ ： 8.9% (18/202) Smoker M+： 15.3% (37/242) Male M+： 22.8% (76/334)Wu et al, JTO 2007; 5: 430* P16 MST：11月月 P=0.039SNP 作為作為Iressa療效的預(yù)測因子療效的預(yù)測因子原發(fā)耐藥：Exon 19缺失& MET擴(kuò)增同時存在，30 天進(jìn)展原發(fā)耐藥：Exo

3、n 21突變 &T790M突變同時存在 ， 疾病穩(wěn)定 55 天獲得性耐藥：Exon 19缺失，PR，進(jìn)展后血清檢測發(fā)現(xiàn)T790M 突變TKI耐藥的生物標(biāo)志物TKI之原發(fā)耐藥c-MET was amplified in 3.8% (2/53) of 25 the TKI-nave NSCLC Chen HJ, Wu YL,Pathol. Oncol. Res.2009吳一龍,unpublished data預(yù)測EGFRTKI治療效果 靶點(diǎn)基礎(chǔ) EGFR表達(dá) EGFR 基因擴(kuò)增 EGFR 突變（敏感和耐藥） 和其他信號通路的相互作用 Her3 c-Met 下游信號 kRas PTEN PI

4、3K/Akt 未知 皮疹EGFR TKI治療的選擇治療的選擇對象對象有效率有效率不加選擇的中國患者不加選擇的中國患者30根據(jù)臨床特征選擇優(yōu)勢人群根據(jù)臨床特征選擇優(yōu)勢人群50根據(jù)根據(jù)EGFR敏感基因選擇敏感基因選擇+耐藥基因選擇耐藥基因選擇70-8080-95%Comparison of PFS by mutation status within treatment armsGefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin /

5、paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M-

6、 (n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group Mok, Wu,Thomprast et al. NEJM, 2009開啟開啟NSCLC分子分類的大門分子分類的大門： 我們現(xiàn)在必須考慮，非小細(xì)胞肺癌至我們現(xiàn)在必須考慮，非小細(xì)胞肺癌至少有兩種類型：少有兩種類型：EGFR突變和突變和EGFR野野生型生型 Richard L Schilsky, ASCO主席主席NSCLC的分子靶向治療 uMMP-Is uFT-Is uPKC-Is uHDA-Is uHER2

7、moabsuCOX-2 Is uP53 Gene Th.uSORAFENIB uVEGF TrapuIGF-1R * Only for Asiatic Countries - uMultiple TK Is -Vandetanib -Sunitinib uProteasome IsuHDACumTOR Is無效無效未決未決EGFR: epidermal growth factor receptor; TKI: tyrosine kinase inhibitorVEGF: vascular epidermal growth factor EML4-ALK基因融合預(yù)測基因融合預(yù)測ALK受體激酶抑制

8、劑的療效受體激酶抑制劑的療效中國的EML4-ALK發(fā)生率總發(fā)現(xiàn)率：總發(fā)現(xiàn)率： 12/105（11.4%）腺癌：腺癌：10/62 （16.1%）鱗癌：鱗癌： 2/29 （0.7%）Wu，Zhang et al. 2009CHMP：against Erbitux in Advanced NSCLC第3只眼看肺癌非選擇的時代已經(jīng)過去？腺癌腺癌鱗癌鱗癌大細(xì)胞大細(xì)胞小細(xì)胞小細(xì)胞肺癌的傳統(tǒng)分類觀點(diǎn)肺癌的傳統(tǒng)分類觀點(diǎn)小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌 (SCLC)非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)腺癌腺癌鱗癌鱗癌大細(xì)胞癌大細(xì)胞癌腺癌腺癌鱗癌鱗癌大細(xì)胞大細(xì)胞小細(xì)胞小細(xì)胞肺癌的傳統(tǒng)分類不清楚不清楚KRAS1987: 肺

9、腺癌中的肺腺癌中的KRAS突變突變肺腺癌的分子分類腺癌腺癌鱗癌鱗癌大細(xì)胞大細(xì)胞小細(xì)胞小細(xì)胞肺癌的傳統(tǒng)分類KRAS不清楚不清楚EGFR2004: 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)EGFR 突變突變肺腺癌的分子分類腺癌腺癌鱗癌鱗癌大細(xì)胞大細(xì)胞小細(xì)胞小細(xì)胞肺癌的傳統(tǒng)分類KRAS不清楚不清楚EGFRHER2BRAFALK fusionPIK3CAMEK1ROS fusionPDGFR amp2009: 肺腺癌的分子亞型肺腺癌的分子亞型肺腺癌的分子分類KRAS不清楚不清楚EGFRHER2BRAFALK fusionPIK3CAMEK1ROS fusionPDGFR amp 藥物敏感性突變藥物敏感性突變G719X, exon 1

10、9 del, L858R, L861Q 藥物繼發(fā)性耐藥（藥物繼發(fā)性耐藥（1年）年）exon 20 dup藥物繼發(fā)性耐藥（藥物繼發(fā)性耐藥（2年）年）L747S, D761Y, T854A, T790MMET amplification2009: 肺腺癌的分子亞型肺腺癌的分子亞型肺腺癌的分子分類肺腺癌的個體化分子靶向治療肺腺癌的個體化分子靶向治療突變突變預(yù)測預(yù)測EGFR exon 19 del/L858RSens to EGFR TKIsKRASRes to EGFR TKIsEGFR T790M/D761Y/T854ARes to EGFR TKIs; sens to new TKIs?MET

11、amplificationSens to MET TKIsMEK1Sens to MEK inhibitorsHER2Sens to HER2 TKIsBRAFSens to BRAF inhibitorsALK fusionsSens to ALK inhibitorsPDGFRa amplificationSens to PDGFR inhibitorsPIK3CAPIK3CA inhibitors?ROS fusionSens to ROS inhibitors?腫瘤臨床的理想狀態(tài)? 真實(shí)地評價患者疾患全貌，以此決定最真實(shí)地評價患者疾患全貌，以此決定最好的治療策略以得到最佳的臨床獲益好的

12、治療策略以得到最佳的臨床獲益如何做到？ 尋找能預(yù)測從特別治療中獲益的特定的尋找能預(yù)測從特別治療中獲益的特定的分子分子Oncotype offers a Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen-Treated, Node-Negative Breast Cancer21 genes are investigated in paraffin-embedded tumor tissue via RT-PCRGoals Predicting distant disease recurrence Identify patients best

13、benefiting from treatments Avoiding adverse events in those who will not benefit例2: UGT1A1 預(yù)測 Irinotecan 毒性All Patients with Same Diagnosis (10% risk)PGx profile for high risk (50%): treat with alternative drug or dosePGx Profile for moderate risk (12.5%): treat with alternative drug or dosePGx Prof

14、ile for low risk (0%): treat with conventional dose10%人群人群UGT1A1基因突變導(dǎo)致基因突變導(dǎo)致UGT1A1活性降低，增加了粒細(xì)胞減少的發(fā)生率活性降低，增加了粒細(xì)胞減少的發(fā)生率劑量如何精確調(diào)整還不清楚目前對目前對PGx 和粒細(xì)胞減少癥關(guān)系的了解和粒細(xì)胞減少癥關(guān)系的了解組別組別發(fā)生率發(fā)生率毒性危險毒性危險所有患者所有患者-10%7/7患者患者 10%50%6/7患者患者40%12.5%6/6患者患者50%0%Based on data from Innocenti et al (2004)分子標(biāo)志物的檢測方法分子標(biāo)志物的檢測方法 蛋白表達(dá)蛋

15、白表達(dá) 免疫組化免疫組化 (IHC) enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) 基因表達(dá)基因表達(dá) assessed by microarray technology or reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) 基因拷貝數(shù)基因拷貝數(shù) fluorescent/chromogenic in-situ hybridisation (FISH/CISH) 基因測序基因測序 DNA sequencing (other methods possible for known mutations

16、)目前僅目前僅IHC、 FISH 和和 ELISA 在臨床常規(guī)使用在臨床常規(guī)使用 其他方法僅限于實(shí)驗室研究其他方法僅限于實(shí)驗室研究RRM1 和ERCC1 是決定早期NSCLC術(shù)后生存的決定因子.預(yù)后因子預(yù)后因子 完全性切除術(shù)完全性切除術(shù)后的后的NSCLC患患者，如果者，如果ERCC1陰性，能從輔助陰性，能從輔助化療中獲益，而化療中獲益，而ERCC1陽性者則陽性者則不能獲益不能獲益預(yù)測因子預(yù)測因子患者簽署基因研究知情同意書預(yù)后好子集預(yù)后差子集尋找預(yù)測因子：學(xué)習(xí)集尋找預(yù)測因子：證實(shí)集預(yù)測因子低表達(dá)組預(yù)測因子高表達(dá)組兩組分別隨機(jī)：得到4組干預(yù)組干預(yù)組對照組對照組隊列研究：尋找預(yù)后因子未來臨床實(shí)踐中的生物標(biāo)志物未來臨床實(shí)踐中的生物標(biāo)志物:個體化醫(yī)學(xué)的應(yīng)用個體化醫(yī)學(xué)的應(yīng)用患者藥物患者藥物反應(yīng)反應(yīng)疾病的疾病的基因標(biāo)基因標(biāo)志志+生物標(biāo)志物生物標(biāo)志物 (有效性有效性, 毒性毒性) N1+N2+藥物標(biāo)志物藥物標(biāo)志物 基因基因Conc IC95+影像標(biāo)影像標(biāo)志物志物存在疾病? 存在受體亞型? 細(xì)胞, 蛋白, 抗體, 小的代謝化學(xué)物, 生理指標(biāo) 同有效性和毒性