ICU抗菌藥物優(yōu)化治療

1、ICU抗菌藥物優(yōu)化治療抗菌藥物優(yōu)化治療Optimal AntimicrobialTherapy in theIntensive Care Unit抗菌藥物優(yōu)化治療抗菌藥物優(yōu)化治療o(wú) 早期、快速、恰當(dāng)抗生素治療可以減少ICU重癥感染患者死亡率及發(fā)病率。o 早期治療意義重大；o 本文討論ICU常用抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)使用原則。o （內(nèi)酰胺，喹諾酮類、氨基糖甙類、萬(wàn)古霉素）?？咕幬飪?yōu)化治療抗菌藥物優(yōu)化治療o(wú) 1.不同感染部位，藥物濃度不同及藥物劑量選擇，減少耐藥、保護(hù)未來(lái)抗生素使用；o 2.聯(lián)合用藥優(yōu)化策略；o 3.合理藥物劑量及給藥時(shí)間，優(yōu)化藥效；藥物作用o 藥動(dòng)學(xué)（PK）：籠統(tǒng)定義為人體對(duì)藥

2、物代謝的影響；o 藥效學(xué)（PD）：指藥物對(duì)人體產(chǎn)生效果包括治療為目的（抑菌及殺菌），治療無(wú)目的藥物誘導(dǎo)的毒性反應(yīng)。MICo MIC：在人工培養(yǎng)基，特定時(shí)間內(nèi)抑制明顯微生物增長(zhǎng)，最低藥物濃度即最小抑菌濃度。o 藥效學(xué)參數(shù)，用來(lái)描述抗菌藥物以及人體生理活動(dòng)之間的關(guān)系。o1.不反應(yīng)病人生理狀況；o2.靜態(tài)的，給藥期間不能動(dòng)態(tài)反應(yīng)藥物濃度觀察。MICo MIC反應(yīng)的微生物量化凈增長(zhǎng)觀察間期18-24h，這段時(shí)間內(nèi)，細(xì)菌殺滅、再生長(zhǎng)可以發(fā)生變化，而凈增長(zhǎng)為0。o 不能夠體現(xiàn)抗生素后效應(yīng)?？咕幬锼幮W(xué)：“濃度-時(shí)間曲線”oAntimicrobial Pharmacodynamics: “The Shap

3、e of the ConcentrationTime ProfileCurve Makes a Difference”o MIC指導(dǎo)抗菌藥物治療、局限性；o 提出“濃度-時(shí)間曲線” ：o1.抗菌藥物峰濃度/MIC（峰值/ MIC值）o2.AUC/MIC（藥物暴露曲線下面積/MIC值）；o3. 超過(guò)MIC時(shí)間（t MIC）；o 與抗菌藥物效果密切相關(guān)，以更好的預(yù)測(cè)抗菌療效“濃度-時(shí)間曲線”o 由于藥物暴露面積與MIC值相關(guān)， o 因此濃度時(shí)間曲線/ MIC比值與MIC值之間存在反比關(guān)系。o MIC越高，藥物暴露時(shí)間越短，微生物治療效果越不理想（tMIC時(shí)間越短，AUC / MIC比和峰值/ MI

4、C比降低）。o 一項(xiàng)銅綠假單胞菌感染老鼠膿毒癥模型o 標(biāo)準(zhǔn)劑量美羅沙星應(yīng)用，80mg/kg，隨著MIC值增加，死亡率增加。o 同樣藥物濃度下，MIC增加，藥物反應(yīng)率下降。藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原理臨床實(shí)踐運(yùn)用Application of Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Principles to Clinical Practiceo 蒙特卡羅模型(MCS)：o 結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)(PK),PD和MIC數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)抗生素方案；o 獲得高效的PD效果。藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原理o 一組病人或志愿者，特定藥物治療下，在mg/kg的基礎(chǔ)上, 運(yùn)用蒙特卡羅模型，可以監(jiān)測(cè)到濃度-時(shí)間曲線的變化o

5、峰值血清濃度和AUC24h變化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原理o MCS本質(zhì)為一種數(shù)學(xué)模型，模擬藥物濃度暴露與時(shí)間的分布情況，例如峰值濃度以及濃度曲線下面積。o 濃度-時(shí)間曲線的分布確定，在給定的MIC值范圍內(nèi)，每個(gè)MIC值對(duì)應(yīng)的藥物藥效學(xué)就可獲得。o MCS分析運(yùn)用于藥代動(dòng)力學(xué)用來(lái)評(píng)估臨床上藥物濃度暴露的分布感染部位的濃度ADDITIONAL PK/PD CONSIDERATIONSConcentrations at Site of Infectiono 大多數(shù)臨床藥效學(xué)及Monte Carlo模擬研究都集中在 血漿濃度中；o 評(píng)估抗生素PK/PD時(shí)，考慮感染部位濃度同樣重要。感染部位的濃度o 血漿中藥物

6、濃度不能達(dá)到感染部位濃度。o 美羅培南為例，VAP患者中，上皮細(xì)胞平均藥物濃度只能達(dá)到25%。o 因此，臨床上設(shè)計(jì)抗感染策略時(shí)，應(yīng)該重點(diǎn)考慮特殊感染部位藥物濃度，尤其對(duì)于難以滲透的上皮細(xì)胞層。聯(lián)合給藥Combination Chemotherapyoadvantages and disadvantages to combination chemotherapyo 聯(lián)合給藥優(yōu)缺點(diǎn)：o 1.依據(jù)抗菌譜的不同，聯(lián)合藥物治療合理，可以獲得顯著療效；o 2.藥物相互協(xié)同、疊加,最終可以達(dá)到良好的臨床效果o 缺點(diǎn)：o 1.可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，并且毒性反應(yīng)及成本超過(guò)任何單用藥物。o 2.本身存在拮抗，無(wú)法有

7、效抑制細(xì)菌復(fù)制。藥物相互作用o 藥物協(xié)同、疊加、拮抗。o 疊加性類似于增加藥物本身以及擴(kuò)大暴露曲線下面積；o 抑菌作用：拮抗疊加協(xié)同；藥物相互作用o美羅培南+妥布霉素耐藥性試驗(yàn)o 1.增加任何一種藥物濃度，耐美羅培南耐藥菌數(shù)量下降；o 2.增加妥布霉素藥物濃度，耐藥菌效果美羅培南o 顯示兩種藥物聯(lián)合用藥，可以抑制耐藥菌產(chǎn)生，相互作用有重要意義藥物相互作用o 另1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)時(shí)間-濃度曲線面積用來(lái)檢測(cè)抗生素相互作用o評(píng)估美羅培南+氧氟沙星o 對(duì)綠膿桿菌作用o 美羅培南+左氧氟沙星具有抗菌協(xié)同作用藥物相互作用o利福平+莫西沙星o 結(jié)核桿菌o 抗菌療效：輕微但顯著的拮抗作用o 抑制耐藥性：存在協(xié)同作

8、用o 提示如果能較好地抑制細(xì)菌耐藥，輕微的拮抗作用可以接受-內(nèi)酰胺類抗生素臨床相關(guān)性，延長(zhǎng)給藥時(shí)間o Clinical Correlation for b-lactams:o Prolonged Infusiono延長(zhǎng)給藥時(shí)間優(yōu)化策略。o延長(zhǎng)給藥時(shí)間0.5至1h可獲得2種優(yōu)化效果。o 1.持續(xù)較低的峰值濃度藥物，細(xì)菌殺滅率不是濃度依賴性。o 2.藥物濃度可以持續(xù)MIC值。-內(nèi)酰胺類抗生素臨床相關(guān)性o 1.產(chǎn)生更有利的PTA（抗生素后效應(yīng)）o 2.避免頻繁的給藥；o 給藥方式：o 整天連續(xù)（連續(xù)輸注）、o 延長(zhǎng)給藥間隔部分（延長(zhǎng)輸注）。o 都可以提供幾乎相同的PTA。-內(nèi)酰胺類抗生素臨床相關(guān)性臨

9、床相關(guān)性o 一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，延長(zhǎng)給藥時(shí)間以及持續(xù)靜脈應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦（TZP），PTA曲線面積沒(méi)有差別；o 且延長(zhǎng)用藥時(shí)間，重癥患者治療中獲最益。-內(nèi)酰胺類抗生素臨床相關(guān)性o 數(shù)學(xué)和門特卡羅模型：o 延長(zhǎng)TZP給藥時(shí)間，患者獲得最佳優(yōu)化策略，部分細(xì)菌殺死率接近最大。o 基于上述研究推薦o 哌拉西林：原先 3.375g，q4-6h，o 調(diào)整為q8h，延長(zhǎng)4h Vi。-內(nèi)酰胺類抗生素臨床相關(guān)性o一項(xiàng)回顧性研究中，o由銅綠假單胞菌引起的感染患者o短期（每小時(shí)）輸注與延長(zhǎng)時(shí)間給藥對(duì)照。oAPACHE評(píng)分17分o延長(zhǎng)輸液（14d的死亡率和住院時(shí)間無(wú)顯著差異）。oAPACHE評(píng)分17分，o死亡率顯著降低o

10、（12.2%VS31.6%；P 0.04）o平均住院天數(shù)（21dVS38d， P0.02）。-內(nèi)酰胺類抗生素策略o 延長(zhǎng)-內(nèi)酰胺類抗生素給藥時(shí)間，達(dá)到抗生素優(yōu)化治療策略，o 接近最大的細(xì)菌殺死率，危重病人治療組提供較好治療效果。喹諾酮類藥物作用機(jī)制QUINOLONE ANTIMICROBIALSMechanism of Actiono 完全合成的化合物，抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制o 早期抗菌效果弱，易快速導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。o 現(xiàn)代喹諾酮類藥物，結(jié)構(gòu)改變，抗菌效果強(qiáng)及抗菌譜廣。喹諾酮類藥物o 濃度依賴性抗菌藥物o濃度增加殺菌效果增強(qiáng)，產(chǎn)生持續(xù)穩(wěn)定的抗生素后效應(yīng)o 通常通過(guò)AUC / MIC預(yù)測(cè)抗菌療效，o

11、 有時(shí)依據(jù)峰濃度/ MIC 喹諾酮類藥物臨床相關(guān)性o 早期一項(xiàng)以環(huán)丙沙星為研究對(duì)象的藥效學(xué)研究o輕度的呼吸道感染（n 558），皮膚組織感染（n 59）o菌血癥（n 54），復(fù)雜性尿路感染（n 53）。o AUC / MIC與抗菌藥物療效具有明顯相關(guān)性；oAUC / MIC 125oAUC / MIC 250o 獲得最佳抗菌活性。喹諾酮類藥物o 一項(xiàng)前瞻性研究，左氧氟沙星CAP及HAP療效o 左氧氟沙星500mg/d。o 研究表明：o 1.感染部位、峰濃度/ MIC決定抗感染療效o 2.不論峰濃度/ MIC比值，尿路感染均治療成功。o 3.呼吸道感染，o 峰值濃度/ MIC比值8.9，治療效果

12、90%；o 4. 皮膚感染o 峰值濃度/ MIC比值16.3，90%。o一項(xiàng)在醫(yī)院獲得性感染的治療：o 左氧氟沙星：劑量750mg，平均年齡53歲o AUC / MIC 87， 81%根除病原體可能性o 87， 51%。o 結(jié)論：1.隨著年齡增加，抗感染療效下降。o 2.AUC / MIC 87，療效有重大影響o 推薦：左氧氟沙星MIC值為0.5mg/L，o 750mg/d，IV氨基糖苷類抗生素作用機(jī)制o1.典型的濃度依賴型殺菌劑；o2.通過(guò)不同的機(jī)制產(chǎn)生濃度依賴的效果；o3. 主要作用位點(diǎn)在細(xì)胞質(zhì)中的核糖體的30S亞基。腎毒性的機(jī)制o 毒性反應(yīng)，特別是腎毒性，曾經(jīng)一段時(shí)間內(nèi)很少使用此類藥物。

13、o 在ICU中，腎毒性造成造成腎功能喪失，死亡率增加可高達(dá)40%；腎毒性的機(jī)制o 氨基糖苷類抗生素：腎小球過(guò)濾o 作用部位：近端腎小管上皮細(xì)胞；o 腎毒性轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程飽和，腎小管上皮細(xì)胞攝取下降，產(chǎn)生腎毒性。o 每日多次劑量應(yīng)用后加快速腎毒性產(chǎn)生。o 1次/d或定量脈沖式應(yīng)用，療程7d，產(chǎn)生腎毒性。氨基糖苷臨床相關(guān)性o峰值濃度/ MIC和AUC / MIC預(yù)后影響o 一項(xiàng)HAP回顧性研究中，o AUC / MIC為156，在治療7d，90%獲得滿意效果、且腎毒性發(fā)生率最低o一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)o1次或2次/d治療劑量，7d，對(duì)照o1次/d的給藥組,7d后腎毒性為低概率o 推薦：o重癥患者中，1次/

14、d，限制治療期為7天，顯著避免腎毒性發(fā)生 萬(wàn)古霉素及作用機(jī)制o 萬(wàn)古霉素抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成。o 動(dòng)物模型、體外實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)提示AUC/MIC比值是最佳的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。o 總體來(lái)說(shuō)，當(dāng)萬(wàn)古霉素AUC/MIC 400，達(dá)到最佳微生物優(yōu)化效果。萬(wàn)古霉素腎毒性機(jī)制o 早期嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，腎毒性及耳毒性 o 1.配方中雜質(zhì)，現(xiàn)代制劑減少雜質(zhì)，毒性反應(yīng)尤其 是腎 毒性明顯減少o2. 動(dòng)物模型中，無(wú)雜質(zhì)制劑減少治療劑量毒性反應(yīng)。o 腎毒性機(jī)制：近端腎小管產(chǎn)生氧化反應(yīng)o 抗氧化劑、西司他丁可以保護(hù)萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)的腎臟損害。o 一份1年內(nèi)社區(qū)醫(yī)院感染金葡菌數(shù)據(jù)報(bào)告。o 分析顯示：o1.AUC / MIC比350-400，患者的預(yù)后相關(guān)。o 評(píng)估萬(wàn)古霉素治療策略o2.MIC值0.5mg/L，標(biāo)準(zhǔn)劑量的萬(wàn)古霉素1g/q12ho AUC / MIC比為400，90%殺菌效果；o3.MIC值1或2mg/L，殺菌效果70%和22%，萬(wàn)古霉素劑量至3到4g/d。增加劑量獲得目標(biāo)值，兼顧腎毒性監(jiān)測(cè)。o 一項(xiàng)回顧性分析顯示與已