TKI耐藥后最新治療

1、EGFR-TKI耐藥后治療策略耐藥后治療策略Disease Stage Drug Median TTPReference CMLBlast crisisImatinib10mosSawyears et al, 02 (response duration)GISTAdvanced Imatinib 17mosHeinrich et al, 04(event-free survival)LungAdvanced Gefitinib/Erlotinib9-10mosMitsudomi et al 09Rosell et al 12 Lung Advanced Crizotinib 10 mosCam

2、idge et al 11Melanoma Advanced Vemurafenib 7 mosSosman et al 12理解耐藥的機(jī)制將可以幫助我們尋找到更理解耐藥的機(jī)制將可以幫助我們尋找到更加有效的治療策略加有效的治療策略原發(fā)性耐藥原發(fā)性耐藥n 使用使用EGFR-TKI后未曾出現(xiàn)過(guò)臨床獲益后未曾出現(xiàn)過(guò)臨床獲益l 腫瘤驅(qū)動(dòng)基因：在確定惡性腫瘤致癌基因突變的研究腫瘤驅(qū)動(dòng)基因：在確定惡性腫瘤致癌基因突變的研究中人們發(fā)現(xiàn)有些突變的基因在同一種惡性腫瘤多個(gè)患中人們發(fā)現(xiàn)有些突變的基因在同一種惡性腫瘤多個(gè)患者的腫瘤組織中頻繁出現(xiàn)，可能對(duì)腫瘤發(fā)展至關(guān)重要者的腫瘤組織中頻繁出現(xiàn)，可能對(duì)腫瘤發(fā)展至關(guān)重要，

3、被稱為腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。，被稱為腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。 l 肺癌突變聯(lián)盟（肺癌突變聯(lián)盟（LCMCLCMC）近期開展一項(xiàng)前瞻性研究，采用一）近期開展一項(xiàng)前瞻性研究，采用一種可以檢測(cè)出種可以檢測(cè)出1010種已知驅(qū)動(dòng)突變（種已知驅(qū)動(dòng)突變（driver mutationdriver mutation）的）的多重檢測(cè)方法對(duì)肺癌組織進(jìn)行評(píng)估。多重檢測(cè)方法對(duì)肺癌組織進(jìn)行評(píng)估。1010種已知的驅(qū)動(dòng)基因種已知的驅(qū)動(dòng)基因包括：包括：EGFREGFR、ALKALK、KRASKRAS、HER2HER2、BRAFBRAF、PIK3CAPIK3CA、AKTIAKTI、MEKIMEKI、NRASNRAS和和METMET。 l 結(jié)果表明

4、：結(jié)果表明：54%54%腫瘤樣本只存在一種驅(qū)動(dòng)基因突變。腫瘤樣本只存在一種驅(qū)動(dòng)基因突變。l 意義：驅(qū)動(dòng)基因在肺癌的發(fā)展中起重要作用，根據(jù)患者的意義：驅(qū)動(dòng)基因在肺癌的發(fā)展中起重要作用，根據(jù)患者的驅(qū)動(dòng)基因突變檢測(cè)結(jié)果，可決定是否給予患者相應(yīng)的靶向驅(qū)動(dòng)基因突變檢測(cè)結(jié)果，可決定是否給予患者相應(yīng)的靶向治療藥物。治療藥物。 Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al“驅(qū)動(dòng)基因驅(qū)動(dòng)基因” 不斷完善中不斷完善中, 近一年近一年又發(fā)現(xiàn)了又發(fā)現(xiàn)了ROS1, RET 融合基因融合基因l EGFREGFR外顯子外顯子1821(1821(尤其

5、是外顯子尤其是外顯子1919和和21)21)基因突變與基因突變與吉非替尼等吉非替尼等TKITKI藥物的療效相關(guān)。藥物的療效相關(guān)。 l 由于肺腺癌患者由于肺腺癌患者EGFREGFR敏感突變率僅占不到敏感突變率僅占不到50%50%，所以，所以近半數(shù)肺腺癌患者近半數(shù)肺腺癌患者TKITKI治療無(wú)效，即原發(fā)耐藥。治療無(wú)效，即原發(fā)耐藥。l 7-13% EGFR7-13% EGFR基因敏感突變基因敏感突變NSCLCNSCLC患者一線患者一線TKITKI治療無(wú)獲治療無(wú)獲益，提示在這些益，提示在這些TKITKI治療無(wú)效者中治療無(wú)效者中EGFREGFR以外的驅(qū)動(dòng)基以外的驅(qū)動(dòng)基因在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮作用。因在腫瘤的發(fā)

6、展中發(fā)揮作用。NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)2011年第一版.IV期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進(jìn)期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體行表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是否突變的檢測(cè)，根是否突變的檢測(cè)，根據(jù)據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略突變狀況制定相應(yīng)的治療策略原發(fā)性肺癌診療規(guī)范原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版年版)繼發(fā)性耐藥繼發(fā)性耐藥n 接受接受EGFR-TKI治療后出現(xiàn)療效（腫瘤緩解、進(jìn)展延遲、癥治療后出現(xiàn)療效（腫瘤緩解、進(jìn)展延遲、癥狀改善等）而后又惡化狀改善等）而后又惡化n 將發(fā)生于所有將發(fā)生于所有EGFR基因敏感突變且基因敏感突變且TKI初始

7、治療有效的初始治療有效的NSCLC患者患者1.之前接受過(guò)EGFR TKI單藥的治療2.或者a)腫瘤含有可能的EGFR敏感突變類型(例如:G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)b)在接受EGFR TKI治療后臨床獲益,腫瘤評(píng)價(jià)CR或PR(按照RESIST或WHO標(biāo)準(zhǔn)),或SD(大于6個(gè)月)3.在最近的30天內(nèi)接受持續(xù)的吉非替尼或厄羅替尼治療,根據(jù)RESIST或者WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體內(nèi)腫瘤進(jìn)展4.在終止吉非替尼或厄羅替尼的治療期間，及開始新的治療前，沒(méi)有進(jìn)行全身性的治療Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-

8、60.l EGFR-TKI單藥治療有效l 疾病進(jìn)展時(shí)正在使用EGFR-TKIl 全身疾病進(jìn)展不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）J Clin Oncol 28:357-360. 2009l EGFR基因原位變異nEGFR通路的激活仍是驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)侵襲的重要因素，但當(dāng)前使用的TKI不足以抑制該通路,或者該基因出現(xiàn)新的突變類型抵抗TKI的抑制作用n原位變異有用藥獲得性突變獲得性突變和被動(dòng)篩選被動(dòng)篩選兩種假說(shuō)l 旁路激活nEGFR通路不再是驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)侵襲的重要因素：cMET、IGFRl EGFR原位基因擴(kuò)增 ？ Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra2

9、6 (2011);原位變異原位變異旁路激活旁路激活原位擴(kuò)增原位擴(kuò)增Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009Riely et al. Clin Cancer Res 2006l 位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，是親水性ATP及TKIs的結(jié)合口袋l 約占EGFR敏感突變NSCLC患者獲得性耐藥的50-60%l 預(yù)后更好？Oxnard et al 2011; Sequist et al 2011; Pao 2010; Oxnard et al 2010Juliann Chmielecki et al. Sci Transl

10、 Med 3, 90ra59 (2011);l 123個(gè)個(gè)EUTAC 試驗(yàn)的治療前標(biāo)本被再次利用檢測(cè)試驗(yàn)的治療前標(biāo)本被再次利用檢測(cè)T790M突變情況突變情況l 使用使用Tagman assay + PNA clamp 方法方法l 這個(gè)方法可以探測(cè)到這個(gè)方法可以探測(cè)到1：5000的的T790M突變突變T790M (n)T790M(%)PFS of T790M mPFS of T790M wtErlotinib (n=64)2132.8%12.1 m8.8 mP0.0001Chemo (n=59)2644.1%6.3 m4.5m伴有伴有T790M突變的病人預(yù)后更好?。客蛔兊牟∪祟A(yù)后更好??？R. R

11、osell J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7522)Pao et al 2010l 當(dāng)腫瘤發(fā)生T790M突變時(shí)，EGFR TKI不再能抑制EGFR對(duì)ErbB3的磷酸化，從而腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)l 當(dāng)腫瘤發(fā)生MET擴(kuò)增得時(shí)候, MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激活ErbB3 導(dǎo)致腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)Engelman JA et al. Clin Cancer Res 2008l MET 擴(kuò)增發(fā)生在20% of erlotinib / gefitinib治療的NSCLCl MET 擴(kuò)增發(fā)生在5% of 未經(jīng)TKI治療的NSCLCl 需要EGFR和MET兩個(gè)抑制劑的合作

12、，才能誘導(dǎo)由于MET擴(kuò)增而出現(xiàn)吉非替尼耐藥的細(xì)胞株HCC827 細(xì)胞凋亡Engelman JA et al. Science 2007HCC827 GRMET(+)EGFR(+)l EGFR與與IGFR通路存在通路存在“cross-talk”l EGFR與與IGFR的活化的活化 有有“此消彼長(zhǎng)此消彼長(zhǎng)”的關(guān)系的關(guān)系ERK: Extracellular signal-regulated kinase; HER: Human EGF receptor; IRS: insulin receptor substrateExpert Opin Investig Drugs 2011Lecia V. Se

13、quist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);EGFR-TKI聯(lián)合化療聯(lián)合化療第三代第三代EGFR-TKI第二代第二代EGFR-TKI聯(lián)合聯(lián)合西妥昔單抗西妥昔單抗化療化療第二代第二代EGFR-TKI聯(lián)合聯(lián)合cMET抑制劑抑制劑第二代第二代EGFR- TKI聯(lián)合聯(lián)合 HDAC抑制劑抑制劑第二代第二代EGFR- TKI聯(lián)合聯(lián)合IFGF1R抑制劑抑制劑EGFR-TKI如何處理如何處理EGFR突變型突變型NSCLC的獲得性耐藥的獲得性耐藥Pao et al. 2010.l 化療l 再次嘗試TKIl EGFR-TKI + 化療l 第二代EGFR-TKI+cet

14、uximabl 新靶點(diǎn)藥物l 化療l 再次嘗試TKIl EGFR-TKI + 化療l 第二代EGFR-TKI+cetuximabl 新靶點(diǎn)藥物總體緩解率總體緩解率(%)一線一線二線二線一線一線二線二線Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.EGFR-TKI+/鉑類鉑類+ (n=186)EGFR-TKI+/鉑類鉑類- (n=40)P=0.4620200400600800100012001400020406080100總生存總生存 (%)自隨機(jī)入組時(shí)間自隨機(jī)入組時(shí)間 (天天)中位中位 OS27.7個(gè)月個(gè)月25.9個(gè)月個(gè)月Inoue A, et al.

15、 2011 ASCO Abstract 7519.EGFR-TKI+/鉑類鉑類+培美曲賽培美曲賽/多西他賽多西他賽 (n=81)中位中位OS35.8個(gè)月個(gè)月 vs. 23.4個(gè)月個(gè)月P0.0010200400600800100012001400020406080100總生存總生存 (%)自隨機(jī)入組時(shí)間自隨機(jī)入組時(shí)間 (天天)EGFR-TKI+/鉑類鉑類無(wú)培美曲賽無(wú)培美曲賽/多西他賽多西他賽 (n=105)Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.l 化療l 再次嘗試TKIl EGFR-TKI + 化療l 第二代EGFR-TKI+cetuximabl 新靶點(diǎn)

16、藥物EGFR-TKIEGFR-TKI(原藥原藥or換藥換藥)PDEGFR-TKIEGFR-TKI( (原藥原藥or換藥換藥) )CTPDPD第一作者第一作者NTKI1CTTKI2ORR (%)DCR (%)TTP/PFS (月月)MST (月月)Grossi15EG0403.4NRLee23G-E4.38.71例PR 6.21例SD 7.8NRCho21G-E9.528.625.2Asahina16G+G0442.514.7Watanabe11GG/E9733.47.3Tomizawa20G+G2565NR10Sim16GE6.225.01.7NRHata125GE9442.011.8安同彤7

17、1G/EG/E743.72NR張子瑾12G-E0756.0NRGrossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008; Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina H. Oncology 2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤安同彤. 中國(guó)肺癌雜志中國(guó)肺癌雜志 2011; 張子瑾張子瑾. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào) 2010以往

18、吉非替尼療效以往吉非替尼療效Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007患者患者 (%)再次再次TKI治療前治療前有化療有化療 (n=32)全組全組 (n=125)Hata A, et al. Lung Cancer 2011吉非替尼治療失敗后兩種模式的吉非替尼治療失敗后兩種模式的OS比較比較Chinese Medical Journal 2011(8.5m vs. 4.2m, P=0.146)1.00.80.60.40.205101520時(shí)間時(shí)間 (月月)再次給藥前無(wú)治療再次給藥前無(wú)治療再次給藥前有治療再次給藥前有治療生存率生存率l 化療l 再次嘗試TKIl EGFR-T

19、KI + 化療l 第二代EGFR-TKI+cetuximabl 新靶點(diǎn)藥物入組患者入組患者N=78化療化療+厄羅厄羅替尼替尼N=34化療化療N=44EGFR 突變狀態(tài)突變狀態(tài):70名名(90%)患者突變患者突變TKI中位治療時(shí)間中位治療時(shí)間15個(gè)月個(gè)月(范圍范圍4-51個(gè)月個(gè)月)8名患者突變狀態(tài)未知名患者突變狀態(tài)未知TKI中位治療時(shí)間中位治療時(shí)間11個(gè)月個(gè)月(范圍范圍5-16個(gè)月個(gè)月)兩組基線特征均衡兩組基線特征均衡但聯(lián)合治療組有更多的病人接受厄羅替尼作為初始但聯(lián)合治療組有更多的病人接受厄羅替尼作為初始TKI治療治療2012 ASCO abstract # 7524l 回顧一項(xiàng)公共數(shù)據(jù)庫(kù)中EG

20、FR TKI獲得耐藥的晚期NSCLC（按Jackman標(biāo)注確認(rèn)）l 納入繼續(xù)接受化療的患者l 比較厄羅替尼/化療或單獨(dú)化療的客觀緩解率n盲審影像回顧及Fisher精確檢驗(yàn)及多變量logistic回歸分析l 比較自TKI失敗后（定義為化療初始日期）的PFS和OSnLog-rank檢驗(yàn)及多變量Cox分析緩解率緩解率OR95%CIPErlotinib+ 化療組化療組41%0.310.09-1.040.08單純化療組單純化療組18%化療組調(diào)整后的緩解率化療組調(diào)整后的緩解率OR95%CIP0.200.05-0.780.02化療組緩解率調(diào)整后，厄羅替尼聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組?；熃M緩解率調(diào)整后，厄羅替尼

21、聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組。2012 ASCO abstract # 7524PFSHR95%CIPErlotinib+化療組化療組4.4個(gè)月個(gè)月0.840.52-1.30.50單純化療組4.2個(gè)月調(diào)整后PFS分析HR95%CIP0.790.48-1.290.34OS：調(diào)整前后分析均提示：調(diào)整前后分析均提示OS無(wú)顯著差異無(wú)顯著差異l 繼續(xù)TKI同步化療可能會(huì)成為有價(jià)值的治療策略n尤其是對(duì)癥狀有進(jìn)展的患者n能獲得更高緩解率l 需要進(jìn)一步證實(shí)2012 ASCO abstract # 7524IMPRESS：進(jìn)展時(shí)化療：進(jìn)展時(shí)化療 吉非替尼吉非替尼EGFR突變的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷為PDEGFR TKI吉非替尼+培美曲塞/鉑類培美曲塞/鉑類共同PI：Soria J; Mok T主要終點(diǎn)：PFS歐洲/日本/亞洲研究N=約2502012年第一季度開始l 化療l 再次嘗試TKIl EGFR-TKI + 化療l 第二代EGFR-TKI+cetuximabl 新靶點(diǎn)藥物l Disease control was observed in all patients enroll at