第十三章肝功不全

1、第十五章第十五章 肝功能不全肝功能不全hepatic insufficiency病理生理學(xué)教研室病理生理學(xué)教研室 買買提祖農(nóng)買買提祖農(nóng)肝腦2病理生理學(xué)教學(xué)內(nèi)容教學(xué)內(nèi)容第一節(jié)第一節(jié) 概述概述第二節(jié)第二節(jié) 肝性腦病肝性腦病一、概念、分類與分期一、概念、分類與分期二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制三、肝性腦病的影響因素三、肝性腦病的影響因素四、肝性腦病防治的防治原則四、肝性腦病防治的防治原則第四節(jié)第四節(jié) 肝腎綜合征肝腎綜合征肝腦3病理生理學(xué)教學(xué)要求教學(xué)要求一、熟悉肝功能不全的概念。一、熟悉肝功能不全的概念。二、了解肝功能不全的分類及病因。二、了解肝功能不全的分類及病因。三、熟悉和了解肝功能

2、不全臨床綜合征三、熟悉和了解肝功能不全臨床綜合征的發(fā)生機(jī)制。的發(fā)生機(jī)制。四、掌握和熟悉肝性腦病的病因發(fā)病學(xué)。四、掌握和熟悉肝性腦病的病因發(fā)病學(xué)。五、了解肝性功能性腎衰竭。五、了解肝性功能性腎衰竭。 肝腦4病理生理學(xué)病例1患者，男，患者，男，4747歲歲，7 7年前發(fā)現(xiàn)為乙肝病毒攜帶者，平時常有肝年前發(fā)現(xiàn)為乙肝病毒攜帶者，平時常有肝隱痛不適，未進(jìn)行系統(tǒng)治療。隱痛不適，未進(jìn)行系統(tǒng)治療。1010天前勞累后出現(xiàn)肝區(qū)疼痛，天前勞累后出現(xiàn)肝區(qū)疼痛，煩躁，不吃、不喝、不睡，煩躁，不吃、不喝、不睡，3 3天前突然嘔出大量暗紅色血塊，天前突然嘔出大量暗紅色血塊，急癥入院。急癥入院。體檢：體檢：體溫體溫37.83

3、7.8，心率，心率9696次次/ /分，血壓分，血壓90 /60mmHg,90 /60mmHg,重病面重病面容，容，皮膚輕度黃染皮膚輕度黃染，上胸部有數(shù)個上胸部有數(shù)個蜘蛛痣蜘蛛痣，腹呈蛙腹?fàn)睿?，腹呈蛙腹?fàn)睿贡诒陟o脈充盈靜脈充盈，移動濁音（，移動濁音（+ +），肝、脾觸診不滿意，雙下肢凹），肝、脾觸診不滿意，雙下肢凹陷性水腫。陷性水腫。實驗室檢查實驗室檢查：RBC 2.98RBC 2.981012/L,Hb 88g/L1012/L,Hb 88g/L（10g/dl10g/dl），），WBC9.6WBC9.6109/L,109/L,分類正分類正常，常，HBsAg(+),HBsAg(+),丙氨酸氨

4、基轉(zhuǎn)移酶丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶188U/L, 188U/L, 白蛋白白蛋白14.4g/L14.4g/L，球蛋白，球蛋白39.6g/L39.6g/L，血氨血氨96mol/L96mol/L，K K+ +4mmol/L ,Cl4mmol/L ,Cl103mmol/L103mmol/L，血氣分析：，血氣分析：PH7.48PH7.48，PaCOPaCO2 226.6mmHg26.6mmHg，HCOHCO3 3- -19.3mmol/L19.3mmol/L。入院后經(jīng)止血不再嘔血，因有低蛋白血癥和貧血而給予輸血，入院后經(jīng)止血不再嘔血，因有低蛋白血癥和貧血而給予輸血，家人給予高蛋白飲食家人給予高蛋白飲食。5 5天后

5、病人突然出現(xiàn)意識模糊，言語錯天后病人突然出現(xiàn)意識模糊，言語錯亂，亂，1 1天后昏迷。經(jīng)乳果糖灌腸、靜滴天后昏迷。經(jīng)乳果糖灌腸、靜滴左左旋多巴和復(fù)方支鏈氨旋多巴和復(fù)方支鏈氨基酸，基酸，2 2天后神志恢復(fù)。天后神志恢復(fù)。其后常有類似發(fā)作，有時因飲用雞湯其后常有類似發(fā)作，有時因飲用雞湯而引起而引起，發(fā)作間歇神志清楚，對發(fā)作情況無法回憶，以后又，發(fā)作間歇神志清楚，對發(fā)作情況無法回憶，以后又排黑便排黑便4 4次次。3 3周后病人又大量嘔血，經(jīng)搶救無效而死亡。周后病人又大量嘔血，經(jīng)搶救無效而死亡。病例肝腦5病理生理學(xué)1.1.該病人有哪些肝功能損害表現(xiàn)？其依據(jù)是什么？該病人有哪些肝功能損害表現(xiàn)？其依據(jù)是什么

6、？2.2.病人出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀的原因是什么？誘因有哪病人出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀的原因是什么？誘因有哪些？些？3.3.病人的血氨為什么會升高？其危害是什么？病人的血氨為什么會升高？其危害是什么？4.4.病人出現(xiàn)了哪些類型的酸堿平衡紊亂？你是如何病人出現(xiàn)了哪些類型的酸堿平衡紊亂？你是如何判斷的？判斷的？5.5.病人的飲食是否合理？為什么？病人的飲食是否合理？為什么？6.6.對病人治療的病理生理學(xué)依據(jù)是什么？對病人治療的病理生理學(xué)依據(jù)是什么？討論題肝腦6病理生理學(xué)第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述肝腦7病理生理學(xué)肝腦8病理生理學(xué)物質(zhì)代謝物質(zhì)代謝屏障與免疫屏障與免疫凝血和抗凝血的功能凝血和抗凝血的功能肝臟正常功能肝臟

7、正常功能膽汁的生成與排泄膽汁的生成與排泄生物轉(zhuǎn)化（解毒與滅活）生物轉(zhuǎn)化（解毒與滅活）概述概述肝腦9病理生理學(xué)(hepatic insufficiency)病病 因因肝臟細(xì)胞肝臟細(xì)胞嚴(yán)重嚴(yán)重?fù)p害損害相應(yīng)功能嚴(yán)重障礙相應(yīng)功能嚴(yán)重障礙臨床綜合征臨床綜合征黃疸、出血黃疸、出血繼發(fā)性感染繼發(fā)性感染 肝肝 性性 腦腦 病病腎功能障礙腎功能障礙代代謝謝分分泌泌合合成成解解毒毒免免疫疫肝細(xì)胞和非實肝細(xì)胞和非實質(zhì)細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞肝功能不全肝功能不全概念概念概述概述肝腦10病理生理學(xué)肝功能衰竭肝功能衰竭(hepatic failure)-肝功能不全的肝功能不全的晚期階段晚期階段肝功能不全肝功能不全概述概述肝腦11病理生

8、理學(xué)一、肝臟疾病常見的病因一、肝臟疾病常見的病因 致病因素致病因素病因及疾病病因及疾病生物性因素生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及細(xì)菌、甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及細(xì)菌、阿米巴肝膿腫、肝吸蟲、血吸蟲等寄生蟲阿米巴肝膿腫、肝吸蟲、血吸蟲等寄生蟲化學(xué)性因素化學(xué)性因素殺蟲劑、磷、銻、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、殺蟲劑、磷、銻、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工業(yè)毒物；抗生素、中樞硝基苯、三硝基甲苯等工業(yè)毒物；抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉劑等藥物；慢性酒精中毒神經(jīng)類藥、麻醉劑等藥物；慢性酒精中毒遺傳性因素遺傳性因素肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病、半乳糖血癥、肝豆?fàn)詈俗冃浴?/p>

9、原發(fā)性血色病、半乳糖血癥、I-I-IIIIII型高脂血癥、酪氨酸血癥等型高脂血癥、酪氨酸血癥等免疫性因素免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、原發(fā)性原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等硬化性膽管炎等營養(yǎng)性因素營養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等肝腦12病理生理學(xué)二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障礙（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障礙 1.代謝障礙代謝障礙 （1）糖代謝障礙）糖代謝障礙低血糖低血糖 （2）蛋白質(zhì)代謝障礙）蛋白質(zhì)代謝障礙低蛋白血癥低蛋白血癥 2.水、電解質(zhì)代謝紊亂水、電解質(zhì)代謝紊亂 （1）

10、肝性腹水）肝性腹水 機(jī)制：門脈高壓；血漿膠體滲透壓機(jī)制：門脈高壓；血漿膠體滲透壓； 淋巴回流障礙；鈉水潴留淋巴回流障礙；鈉水潴留 （2）電解質(zhì)紊亂：）電解質(zhì)紊亂： 低鉀血癥；低鈉血癥；低鉀血癥；低鈉血癥；肝腦13病理生理學(xué)肝硬變時肝腹水的發(fā)生機(jī)制肝硬變時肝腹水的發(fā)生機(jī)制肝腦14病理生理學(xué)二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障礙（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障礙 3.膽汁分泌和排泄障礙膽汁分泌和排泄障礙 （1）高膽紅素血癥或黃疸）高膽紅素血癥或黃疸 （2）肝內(nèi)膽汁淤滯）肝內(nèi)膽汁淤滯 4.凝血與抗凝血功能紊亂凝血與抗凝血功能紊亂 肝功能嚴(yán)重障礙可誘發(fā)肝功能嚴(yán)重障礙可誘

11、發(fā)DICDIC肝腦15病理生理學(xué)二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障礙（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障礙 5.生物轉(zhuǎn)化功能障礙生物轉(zhuǎn)化功能障礙 （1）藥物代謝障礙：）藥物代謝障礙：易發(fā)生藥物中毒易發(fā)生藥物中毒 （2）解毒功能障礙：）解毒功能障礙：毒物入血增多毒物入血增多 （3）激素滅活功能障礙）激素滅活功能障礙 肝腦16病理生理學(xué)二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全（二）肝（二）肝Kupffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥 1. Kupffer細(xì)胞被激活細(xì)胞被激活 （1）產(chǎn)生活性氧）產(chǎn)生活性氧 （2）產(chǎn)生多種細(xì)胞因子）產(chǎn)生多種細(xì)胞因子

12、 （3）釋放組織因子）釋放組織因子 2.腸源性內(nèi)毒素血癥腸源性內(nèi)毒素血癥 （1 1）內(nèi)毒素入血增加：）內(nèi)毒素入血增加： 大量側(cè)支循環(huán)；屏障功能下降大量側(cè)支循環(huán)；屏障功能下降 （2 2）內(nèi)毒素清除減少）內(nèi)毒素清除減少肝腦17病理生理學(xué)（三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化（三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化肝星形細(xì)胞：肝星形細(xì)胞：占肝細(xì)胞總數(shù)占肝細(xì)胞總數(shù)5%5%；貯脂；胞體；貯脂；胞體 收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。星星形形細(xì)細(xì)胞胞被被活活化化 失去脂肪滴，并增殖失去脂肪滴，并增殖 表達(dá)平滑肌表達(dá)平滑肌肌動蛋白，向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化肌動蛋白，向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化 蛋白合成旺盛，收縮能力增強(qiáng)蛋白合成旺盛，收縮能力

13、增強(qiáng) 合成大量的合成大量的I I型膠原纖維型膠原纖維 基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)(MMP)表達(dá)降低；金屬蛋白酶組表達(dá)降低；金屬蛋白酶組 織抑制物織抑制物(TIMP)(TIMP)表達(dá)增強(qiáng)表達(dá)增強(qiáng)肝腦18病理生理學(xué)（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：占肝臟細(xì)胞總數(shù)占肝臟細(xì)胞總數(shù)13%13%；血栓調(diào)節(jié)；血栓調(diào)節(jié) 蛋白表達(dá)低下，抗凝活性低；通過小孔調(diào)節(jié)血蛋白表達(dá)低下，抗凝活性低；通過小孔調(diào)節(jié)血液液- -肝細(xì)胞間的物質(zhì)交換。肝細(xì)胞間的物質(zhì)交換。 產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害介導(dǎo)

14、介導(dǎo)KupfferKupffer細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附肝腦19病理生理學(xué)（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（PitPit細(xì)胞）：細(xì)胞）：占肝細(xì)胞總數(shù)占肝細(xì)胞總數(shù)0.5%0.5%；肝大顆粒淋巴細(xì)胞。有致密顆粒和桿狀核；肝大顆粒淋巴細(xì)胞。有致密顆粒和桿狀核心小泡。心小泡。致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強(qiáng)殺傷性物質(zhì)核心小泡含有強(qiáng)殺傷性物質(zhì) 黏附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，產(chǎn)生損傷作用黏附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，產(chǎn)生

15、損傷作用肝腦20病理生理學(xué)第二節(jié)第二節(jié) 肝肝 性性 腦腦 病病概念、分類與分期概念、分類與分期發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制影響因素影響因素防治的病理生理基礎(chǔ)防治的病理生理基礎(chǔ)肝腦21病理生理學(xué)-繼發(fā)于繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾病嚴(yán)重肝臟疾病的的精神神經(jīng)精神神經(jīng)綜合征。綜合征。（hepatic encephalopathy，HE）一、一、概念、分類與分期概念、分類與分期肝性腦病概念：肝性腦病概念：肝肝 腦腦臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：人格改變、智力減弱、意識障礙等特征（可逆）。人格改變、智力減弱、意識障礙等特征（可逆）。晚期發(fā)生不可逆性肝昏迷（晚期發(fā)生不可逆性肝昏迷（hepatic coma），甚至），甚至死亡。死亡。肝腦2

16、2病理生理學(xué)一、一、概念、分類與分期概念、分類與分期分類：分類：肝肝 腦腦 19981998年世界胃腸病學(xué)大會將肝性年世界胃腸病學(xué)大會將肝性腦病分為三類腦病分為三類 A A型型急性肝衰竭相關(guān)的腦病急性肝衰竭相關(guān)的腦病B B型型門體旁路相關(guān)并不伴有固有肝細(xì)胞疾門體旁路相關(guān)并不伴有固有肝細(xì)胞疾病的腦病病的腦病C C型型肝硬變伴門脈高壓或門體分流相關(guān)的肝硬變伴門脈高壓或門體分流相關(guān)的腦病腦病C C型又分三個亞型：間歇型；持續(xù)型；輕微型。型又分三個亞型：間歇型；持續(xù)型；輕微型。 肝腦23病理生理學(xué)原因與分類原因與分類(etiology and classification)(etiology and

17、classification)重癥肝炎、中毒等重癥肝炎、中毒等肝硬化肝硬化病因病因誘因誘因沒有沒有大多數(shù)病例有病程病程急性發(fā)作急性發(fā)作慢性、反復(fù)發(fā)作慢性、反復(fù)發(fā)作血氨血氨常不升高常不升高常升高常升高預(yù)后預(yù)后不良，死亡率達(dá)不良，死亡率達(dá)80%較好較好內(nèi)源性內(nèi)源性外源性外源性肝腦24病理生理學(xué)分期與臨床表現(xiàn)：分期與臨床表現(xiàn)：肝肝 腦腦一期一期（前驅(qū)期）：輕度性格、行為異常（欣快激動（前驅(qū)期）：輕度性格、行為異常（欣快激動或淡漠少言，衣冠不整或隨地便溺），可有撲翼樣或淡漠少言，衣冠不整或隨地便溺），可有撲翼樣震顫震顫二期二期（昏迷前期）：以意識錯亂、睡眠障礙、行為（昏迷前期）：以意識錯亂、睡眠障礙、

18、行為失常為主失常為主三期三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯亂為主（昏睡期）：以昏睡和精神錯亂為主四期四期（昏迷期）：神志完全喪失，不能喚醒（昏迷期）：神志完全喪失，不能喚醒一、概念、分類與分期一、概念、分類與分期肝腦25病理生理學(xué)？肝腦26病理生理學(xué)氨中毒學(xué)氨中毒學(xué)說說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說說血漿氨基酸失衡學(xué)血漿氨基酸失衡學(xué)說說 - -氨基丁酸學(xué)氨基丁酸學(xué)說說其他神經(jīng)毒其他神經(jīng)毒質(zhì)質(zhì)二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制 (pathogenesis)(pathogenesis) 急性或慢性肝功能衰竭，肝臟功能失代償，急性或慢性肝功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)

19、胞的代毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)胞的代謝和功能障礙。謝和功能障礙。肝腦27病理生理學(xué)嚴(yán)重肝病嚴(yán)重肝病腦病腦?。ㄒ唬┌敝卸緦W(xué)說（一）氨中毒學(xué)說血氨血氨肝肝 腦腦Theory of ammonia intoxication二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制肝腦28病理生理學(xué)（一）氨中毒學(xué)說（一）氨中毒學(xué)說肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制依據(jù)依據(jù)慢性肝衰者多食含氨物慢性肝衰者多食含氨物腦病腦病80%80%肝性腦病患者血氨增高肝性腦病患者血氨增高多數(shù)患者降血氨處理可逆轉(zhuǎn)病情多數(shù)患者降血氨處理可逆轉(zhuǎn)病情給動物注射大量銨鹽給動物注射大量銨鹽腦病腦病狗門體分流術(shù)后喂肉狗門體分

20、流術(shù)后喂肉腦病腦病肝腦29病理生理學(xué)（一）氨中毒學(xué)說（一）氨中毒學(xué)說肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制1.1.血氨增高的原因血氨增高的原因 血血NHNH3 3腸道腸道尿素尿素蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)腎谷氨酰胺分解腎谷氨酰胺分解組織氨基酸脫氨組織氨基酸脫氨尿素尿素谷氨酰胺、門冬氨酸谷氨酰胺、門冬氨酸非必需氨基酸和含氮物非必需氨基酸和含氮物正常不超過正常不超過5959mol/Lmol/L組織腺苷酸分解組織腺苷酸分解肝腦30病理生理學(xué)（一）氨中毒學(xué)說（一）氨中毒學(xué)說二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制1.1.血氨增高的原因血氨增高的原因 正常正常: :氨清除氨生成氨清除氨生成肝衰肝衰: :血

21、氨血氨肝腦31病理生理學(xué)（一）氨中毒學(xué)說（一）氨中毒學(xué)說肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制2.2.血氨增高的原因血氨增高的原因 氨清除減少氨清除減少氨氨產(chǎn)生過多產(chǎn)生過多肝腦32病理生理學(xué)氨氨清除減少的原因清除減少的原因-肝鳥氨酸循環(huán)肝鳥氨酸循環(huán) 氨合成尿素氨合成尿素 -側(cè)支循環(huán)形成側(cè)支循環(huán)形成 氨繞過肝臟氨繞過肝臟 進(jìn)入體循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)氨氨清除減少的原因清除減少的原因-肝鳥氨酸循環(huán)肝鳥氨酸循環(huán) 尿素合成尿素合成 鳥氨酸鳥氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸精精氨氨酸酸酶酶NH3NH3尿尿素素 肝衰時：肝衰時： 循環(huán)循環(huán)底物底物 酶系統(tǒng)破壞酶系統(tǒng)破壞 ATPATP 正常正常尿素尿素NH3

22、腎腎排排出出NH3蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)尿尿 素素肝衰肝衰腎腎排排出出血血NH3 NH3尿素尿素NH3 NH3蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)尿素尿素NH3尿素尿素 血血 NH3 側(cè)枝循側(cè)枝循環(huán)形成環(huán)形成NH3 NH3 血血NH3肝肝衰衰NH3蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)尿尿 素素肝腦37病理生理學(xué)氨氨產(chǎn)生過多的原因產(chǎn)生過多的原因-腸道產(chǎn)氨腸道產(chǎn)氨 -肌肉產(chǎn)氨肌肉產(chǎn)氨 -腎臟產(chǎn)氨腎臟產(chǎn)氨 見于：見于：門脈高壓門脈高壓氮質(zhì)血癥氮質(zhì)血癥上消化道出血上消化道出血見于：見于：腺苷酸分解腺苷酸分解 見于：見于：腎小管泌氫腎小管泌氫 NH3 NH4+H+OH-肝腦38病理生理學(xué)（一）氨中毒學(xué)說（一）氨中毒學(xué)說肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病

23、發(fā)病機(jī)制2.2.氨對腦組織的毒性作用氨對腦組織的毒性作用 使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變干擾腦組織的能量代謝干擾腦組織的能量代謝對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用肝腦39病理生理學(xué)（一）氨中毒學(xué)說（一）氨中毒學(xué)說肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制2.2.氨對腦組織的毒性作用氨對腦組織的毒性作用 （1 1）腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變）腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變谷氨酸谷氨酸、AchAch谷氨酰胺谷氨酰胺、-氨基丁酸氨基丁酸興奮性遞質(zhì)興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)中樞抑制中樞抑制肝腦乙酰膽堿乙酰膽堿草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸檸檬酸檸檬酸 - -酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨

24、酸谷氨酰胺谷氨酰胺 NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A A乙酰膽堿乙酰膽堿膽堿膽堿NH3NH3谷氨酸谷氨酸-氨基丁酸氨基丁酸-氨基丁酸氨基丁酸葡萄糖葡萄糖肝腦42病理生理學(xué)（一）氨中毒學(xué)說（一）氨中毒學(xué)說肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制2.2.氨對腦組織的毒性作用氨對腦組織的毒性作用 （2 2）干擾腦組織的能量代謝）干擾腦組織的能量代謝乙酰輔酶乙酰輔酶A A - -酮戊二酸酮戊二酸 NADHATP被消耗被消耗腦內(nèi)腦內(nèi)ATP 腦功能腦功能抑抑 制制谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸NADHNAD草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸檸檬酸檸檬酸 - -酮戊二酸

25、酮戊二酸乙酰輔酶乙酰輔酶A A - -酮戊二酸酮戊二酸 NADH、ATP被消耗被消耗NH3NH3乙酰乙酰輔酶輔酶A ANH3丙丙酮酮酸酸NH3 葡葡萄萄糖糖肝腦44病理生理學(xué)（一）氨中毒學(xué)說（一）氨中毒學(xué)說二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制2.2.氨對腦組織的毒性作用氨對腦組織的毒性作用 （3 3）對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用）對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用氨氨 抑制鈉泵抑制鈉泵與與K+競爭競爭鈉鉀分鈉鉀分布異常布異常神經(jīng)傳神經(jīng)傳導(dǎo)障礙導(dǎo)障礙肝腦45病理生理學(xué)干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+-K +-ATP酶的活性酶的活性與與K+競爭鈉泵，影響競爭鈉泵，影響K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)

26、外的正常分布常分布Na+-K+-ATP酶酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞細(xì)胞氨中毒學(xué)說的局限性氨中毒學(xué)說的局限性 肝性腦病患者有肝性腦病患者有20%20%血氨正常血氨正常 有些患者恢復(fù)血氨至正常后，有些患者恢復(fù)血氨至正常后， 昏迷等癥狀未相應(yīng)好轉(zhuǎn)昏迷等癥狀未相應(yīng)好轉(zhuǎn) 暴發(fā)性肝炎者血氨與臨床表現(xiàn)暴發(fā)性肝炎者血氨與臨床表現(xiàn) 無相關(guān)性，降氨治療無效無相關(guān)性，降氨治療無效肝腦47病理生理學(xué)（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說（false neurotransmitter hypothesisfalse neurotransmitter hypothesis）肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝

27、性腦病發(fā)病機(jī)制1.1.依據(jù)依據(jù) 暴發(fā)性肝衰暴發(fā)性肝衰昏迷昏迷左旋多巴左旋多巴神志恢復(fù)神志恢復(fù)肝腦48病理生理學(xué)（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說（false neurotransmitter hypothesisfalse neurotransmitter hypothesis）肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制2.2.假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)（false neurotransmitterfalse neurotransmitter，F(xiàn)NTFNT） 化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)相似相似，可取代正常遞質(zhì)的位置可取代正常遞質(zhì)的位置，但，但無或只無或只有很弱

28、的有很弱的生物學(xué)作用的物質(zhì)。生物學(xué)作用的物質(zhì)。去甲腎上腺素去甲腎上腺素多巴胺多巴胺苯乙醇胺苯乙醇胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺正常神經(jīng)遞質(zhì)正常神經(jīng)遞質(zhì)( (NNT)NNT)假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)( (FNT)FNT)HOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOHOCHOHCH2NH2HOHOCH2CH2NH250（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說（false neurotransmitter hypothesisfalse neurotransmitter hypothesis）肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制3.3.假性神經(jīng)遞質(zhì)形成機(jī)制假性神經(jīng)遞質(zhì)形成機(jī)制 苯丙氨酸

29、苯丙氨酸 苯乙胺苯乙胺 酪酪 氨氨 酸酸 酪酪 胺胺苯乙胺苯乙胺酪酪 胺胺單胺單胺氧化酶氧化酶分分解解正常正常單胺氧化酶單胺氧化酶苯丙氨酸苯丙氨酸 苯乙胺苯乙胺 酪酪 氨氨 酸酸 酪酪 胺胺苯乙胺苯乙胺酪酪 胺胺單胺單胺氧化酶氧化酶分分解解肝衰肝衰苯乙胺苯乙胺酪酪 胺胺 血血 NH3 側(cè)枝循側(cè)枝循環(huán)形成環(huán)形成NH3 肝肝衰衰苯乙胺苯乙胺酪酪 胺胺單胺氧化酶單胺氧化酶分分解解苯乙胺苯乙胺酪酪 胺胺苯乙胺苯乙胺 酪胺酪胺苯丙氨酸苯丙氨酸 苯乙胺苯乙胺 酪酪 氨氨 酸酸 酪酪 胺胺苯苯 乙乙 醇醇 胺胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺肝腦54病理生理學(xué)（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說（false n

30、eurotransmitter hypothesisfalse neurotransmitter hypothesis）肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制4.4.腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與清醒狀態(tài)的維持腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與清醒狀態(tài)的維持肝腦55病理生理學(xué)腦干網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)與喚醒腦干網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)與喚醒o腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與清醒狀態(tài)的維持腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與清醒狀態(tài)的維持腦干網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)靠神經(jīng)突腦干網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)靠神經(jīng)突觸間的觸間的遞質(zhì)遞質(zhì)來傳遞信息來傳遞信息 正常神經(jīng)遞質(zhì)正常神經(jīng)遞質(zhì)( (NNT)NNT)：去甲腎上腺素、多巴胺等去甲腎上腺素、多巴胺等肝腦57病理生理學(xué)（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說（二）假

31、性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說（false neurotransmitter hypothesisfalse neurotransmitter hypothesis）肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制5.FNT5.FNT引起腦病的機(jī)制引起腦病的機(jī)制 腦內(nèi)腦內(nèi)FNT 取代取代NNT神經(jīng)沖動傳導(dǎo)障礙神經(jīng)沖動傳導(dǎo)障礙腦病腦病58（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說（amino acid imbalance hypothesisamino acid imbalance hypothesis）肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制1 1. .依據(jù)依據(jù) 正常：支鏈正常：支鏈aa /

32、 芳香族芳香族aa3.03.5 （BCAA) (AAA)肝腦：肝腦： / = 0.61.2矯正后矯正后CNSCNS功能改善功能改善肝腦59病理生理學(xué)2.2.血漿氨基酸失衡機(jī)制血漿氨基酸失衡機(jī)制肝肝 功功 能能 衰衰 竭竭 胰高血糖素胰高血糖素 胰島素胰島素血血AAA組織蛋白分解組織蛋白分解組織利用組織利用BCAA血血BCAAAAA轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化60（三三）血漿氨基酸失衡學(xué)說）血漿氨基酸失衡學(xué)說（amino acid imbalance hypothesisamino acid imbalance hypothesis）肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制2 2. .氨基酸失衡引起腦病的

33、機(jī)制氨基酸失衡引起腦病的機(jī)制 苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脫脫 羧羧羥羥 化化酪胺酪胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺脫脫 羧羧羥羥 化化AAABCAA血腦屏障血腦屏障5-羥色氨酸羥色氨酸5-羥色胺羥色胺羥羥 化化脫脫 羧羧多巴多巴苯丙苯丙aa酪酪aa色色aa載載 體體多巴胺多巴胺NE多巴胺多巴胺NE5-羥色胺羥色胺脫羧脫羧62（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說（amino acid imbalance hypothesisamino acid imbalance hypothesis）肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制2 2. .氨基酸失衡引起腦病的機(jī)制氨基酸失衡引起腦病的

34、機(jī)制 FNTFNT生成生成NNTNNT合成合成兩者綜合作用兩者綜合作用FNTFNT學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展肝腦63病理生理學(xué)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說局限性局限性肝病患者死后腦組織中肝病患者死后腦組織中NENE含量和含量和 非肝病患者并無明顯差異非肝病患者并無明顯差異人為使動物腦室內(nèi)人為使動物腦室內(nèi)FNTFNT及及NENE，動物活動狀態(tài)并無明顯變化動物活動狀態(tài)并無明顯變化有人提出：有人提出：BCAA/AAABCAA/AAA比值比值不是肝不是肝腦的原因僅是肝損害的結(jié)果腦的原因僅是肝損害的結(jié)果肝病患者無論有無腦病，其腦脊液肝病患者無論有無腦病，其腦

35、脊液中中5-5-HTHT的終產(chǎn)物含量無明顯差異的終產(chǎn)物含量無明顯差異64（四）（四） -氨基丁酸學(xué)說氨基丁酸學(xué)說 （ -aminobutyric acid, GABA）肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制1 1. .腦腦內(nèi)內(nèi)GABAGABA增多的原因增多的原因 GABAGABA分解減少分解減少 側(cè)支循環(huán)形成側(cè)支循環(huán)形成 血腦屏障通透性增高血腦屏障通透性增高嚴(yán)重嚴(yán)重肝病肝病抑制性神經(jīng)遞質(zhì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)65（四）（四） - -氨基丁酸學(xué)說氨基丁酸學(xué)說 （ -aminobutyric acid, GABA）肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制2 2.GABA.GABA對腦

36、功能的影響對腦功能的影響l突觸后抑制突觸后抑制l突觸前抑制突觸前抑制66（四）（四） -氨氨基丁酸學(xué)說基丁酸學(xué)說 （ -aminobutyric acid, GABA）肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制2 2.GABA.GABA對腦功能的影響對腦功能的影響GABAGABA受體結(jié)合受體結(jié)合胞外的胞外的Cl-進(jìn)入胞內(nèi)增多進(jìn)入胞內(nèi)增多產(chǎn)生超極化產(chǎn)生超極化突觸突觸后后抑制抑制肝腦67病理生理學(xué)Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡囊泡GABAGABA作用示意圖作用示意圖突觸突觸后后抑制抑制68（四）（四） -氨氨基丁酸學(xué)說基丁酸學(xué)說 （ -aminobutyric acid, GABA）肝肝

37、腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制2 2.GABA.GABA對腦功能的影響對腦功能的影響GABA突觸前的軸突末梢突觸前的軸突末梢軸突內(nèi)的軸突內(nèi)的Cl-反流向軸突外反流向軸突外產(chǎn)生去極化產(chǎn)生去極化突觸突觸前前抑制抑制肝腦69病理生理學(xué) GABAGABA對腦的抑制作用對腦的抑制作用突觸后抑制突觸后抑制 突觸前抑制突觸前抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 功能抑制功能抑制腦內(nèi)腦內(nèi)GABAGABA增多增多Hepatic encephalopathy發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制肝腦70病理生理學(xué)目前觀點目前觀點NHNH3 3星形膠質(zhì)細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞攝入攝入GABAGABA減少而釋放增多，減少而釋放增多，突觸間隙突觸間隙GABAGABA水平增多水平增多GABAGABA與受體結(jié)合力增強(qiáng)與受體結(jié)合力增強(qiáng)71（五）（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)其他神經(jīng)毒質(zhì) 肝肝 腦腦二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病發(fā)病機(jī)制肝腦72病理生理學(xué) 其他神經(jīng)毒質(zhì)其他神經(jīng)毒質(zhì)發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制硫硫醇醇短鏈脂肪酸短鏈脂肪酸抑制尿素合成抑制尿素合成抑制線粒體的呼吸過程抑制線粒