08不對(duì)稱合成a學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)108不對(duì)稱合成不對(duì)稱合成a手性手性Chirality/ Handedness：自然界本質(zhì)屬性之一自然界本質(zhì)屬性之一第1頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第2頁(yè)/共68頁(yè)NoImageNoImageNoImage第3頁(yè)/共68頁(yè)NoImageNoImageA-DNA結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) B-DNA結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) NoImageZ-DNA結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) 第4頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第5頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第6頁(yè)/共68頁(yè)市售化市售化學(xué)藥物學(xué)藥物 來(lái)源來(lái)源 手征性手征性 上市形式上市形式 1850 天然及半合成天然及半合成523 非手性非手性6 手性手性517 單一異構(gòu)體單一異構(gòu)體 509 外消旋體外消旋體8 合成

2、合成1327 (60%)非手性非手性799 手性手性528 (40%) 單一異構(gòu)體單一異構(gòu)體61外消旋體外消旋體 467 第7頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第8頁(yè)/共68頁(yè)第9頁(yè)/共68頁(yè)第10頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第11頁(yè)/共68頁(yè)第12頁(yè)/共68頁(yè)第13頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第14頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第15頁(yè)/共68頁(yè) 19591962年，聯(lián)邦德國(guó)、日本、英國(guó)等十幾個(gè)國(guó)家，由于孕婦為克服妊年，聯(lián)邦德國(guó)、日本、英國(guó)等十幾個(gè)國(guó)家，由于孕婦為克服妊娠反應(yīng)而服用止吐劑娠反應(yīng)而服用止吐劑“反應(yīng)停反應(yīng)?！保嗬^出生了，相繼出生了1.2余萬(wàn)沒(méi)有余萬(wàn)沒(méi)有/短小四肢、缺耳、無(wú)眼、短小四肢、缺耳、無(wú)

3、眼、腭裂及多種內(nèi)臟器官畸形的孩子，稱為腭裂及多種內(nèi)臟器官畸形的孩子，稱為“海豹兒海豹兒”。這就是震驚世界的。這就是震驚世界的“反應(yīng)停反應(yīng)停事件事件”。從此，藥物的致畸作用引起了人們的關(guān)注。從此，藥物的致畸作用引起了人們的關(guān)注。 第16頁(yè)/共68頁(yè)第17頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第18頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第19頁(yè)/共68頁(yè)NoImageNoImage第20頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第21頁(yè)/共68頁(yè)從天然手性化合物進(jìn)行不對(duì)稱誘導(dǎo)利用不對(duì)稱金屬催化進(jìn)行合成2如何獲得手性化合物消旋化合物的光學(xué)拆分14利用生化技術(shù)與有機(jī)合成相結(jié)合進(jìn)行合成3 除從天然產(chǎn)物中提取和生物技術(shù)合成外，手性化學(xué)藥物除從天

4、然產(chǎn)物中提取和生物技術(shù)合成外，手性化學(xué)藥物來(lái)源還有：來(lái)源還有：第22頁(yè)/共68頁(yè) 立體選擇性反應(yīng)立體選擇性反應(yīng)Stereoselective reaction如果一個(gè)反應(yīng)能生成兩個(gè)或兩個(gè)以上的旋光異構(gòu)產(chǎn)物并且如果一個(gè)反應(yīng)能生成兩個(gè)或兩個(gè)以上的旋光異構(gòu)產(chǎn)物并且其中一個(gè)旋光異構(gòu)體能較多地生成，則此反應(yīng)為其中一個(gè)旋光異構(gòu)體能較多地生成，則此反應(yīng)為立體選擇立體選擇性反應(yīng)。性反應(yīng)。立體專一性反應(yīng)立體專一性反應(yīng)Stereospecific reactionn立體異構(gòu)的原料在某種特定的反應(yīng)條件下只得到旋光異構(gòu)立體異構(gòu)的原料在某種特定的反應(yīng)條件下只得到旋光異構(gòu)產(chǎn)物的其中一個(gè)異構(gòu)體，這樣的反應(yīng)稱為產(chǎn)物的其中一個(gè)

5、異構(gòu)體，這樣的反應(yīng)稱為立體專一性反應(yīng)立體專一性反應(yīng)。立體專一性反應(yīng)必為立體選擇性反應(yīng)，而立體選擇性反應(yīng)不一定是立體專一性反應(yīng)。立體專一性反應(yīng)必為立體選擇性反應(yīng)，而立體選擇性反應(yīng)不一定是立體專一性反應(yīng)。第23頁(yè)/共68頁(yè)不不 對(duì)對(duì) 稱稱 合合 成成Asymmetric synthesis能獲得不等量對(duì)映體產(chǎn)物的反應(yīng)稱為不對(duì)稱合能獲得不等量對(duì)映體產(chǎn)物的反應(yīng)稱為不對(duì)稱合成反應(yīng)。成反應(yīng)。不對(duì)稱合成概念最完整的理解應(yīng)為內(nèi)不對(duì)稱合成概念最完整的理解應(yīng)為內(nèi)Morrison和和Mosher提出的廣義定義：提出的廣義定義：“一個(gè)反應(yīng)，其中底物分一個(gè)反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由子整體中的非手性單元由反應(yīng)

6、劑反應(yīng)劑以不等量地生成立以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。即是，不對(duì)轉(zhuǎn)化為手性單元。即是，不對(duì)稱合成是這樣的過(guò)程，它將潛手性單元轉(zhuǎn)化為稱合成是這樣的過(guò)程，它將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)物。手性單元，產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)物?！边@里這里所述的所述的反應(yīng)劑反應(yīng)劑可以是化學(xué)試劑，催化劑或物理力，前可以是化學(xué)試劑，催化劑或物理力，前兩者提供了手性環(huán)境。兩者提供了手性環(huán)境。第24頁(yè)/共68頁(yè)%ee =RSRS 100%R , S濃度反應(yīng)物1 反應(yīng)物2產(chǎn)物1 產(chǎn)物2(R) (S)對(duì)映體%OP =實(shí)測(cè)純(R)或純(S) 100%光學(xué)純度百分率光學(xué)純度百分率(P

7、ercent optical purity)又稱旋光純度又稱旋光純度 第25頁(yè)/共68頁(yè)1、手性源手性源(chiral pool)的不對(duì)稱反應(yīng)的不對(duì)稱反應(yīng)底物控制法底物控制法S*P*P*SA*SA*P*A*-A*第26頁(yè)/共68頁(yè)P(yáng)*SR*P*SCat*第27頁(yè)/共68頁(yè)RHORRRHOHRRHROHRHOHRRHROHORHORHfrom front side+There is no difference between the attacks from front side and back side in nomal reactions.There is a difference bet

8、ween theattacks from front side and back sidein metal-catalyzed asymmetric reactions.RHOHRracemic mixtureMetalcatalystReagent R不對(duì)稱催化的反應(yīng)原理醛的烷基化反應(yīng)from back sideComplexMMChiral ligand + Metal ionMetal catalyst舉例舉例手性模板手性模板第28頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第29頁(yè)/共68頁(yè)第30頁(yè)/共68頁(yè)MSLROZRMSLROZRH2OMSLROHRMSLRROH+主產(chǎn)品副產(chǎn)品開鏈模型CCLROM

9、Sb) H2OZRa)CCLROHMSR+CCLRRMSOH主產(chǎn)品副產(chǎn)品另一種表示形式：另一種表示形式：第31頁(yè)/共68頁(yè)*RCROOAl(i-PrO)2C(CH3)2H+*RCROOAl(O-iPr)2C(CH3)2H*RCROOAl(O-iPr)2CH(CH3)2H-(CH3)2CO*RCROAl(O-iPr)2Hi-PrOH*RCHOHR+ Al(O-iPr)3第32頁(yè)/共68頁(yè)CCLROMSb) H2OCCLROHMSR+CCLRRMSOH主產(chǎn)品副產(chǎn)品(96)(97)a) RZ第33頁(yè)/共68頁(yè)CCHOROLSCCHOROZLSRZRHOSLRORZ環(huán)狀模型赤 型第34頁(yè)/共68頁(yè)No

10、ImageBr舉舉 例例第35頁(yè)/共68頁(yè)開鏈模型HCH3ClRORZHClPhRORZHClPhRORZ開鏈模型偶極模型(I)(II)(III)第36頁(yè)/共68頁(yè)NoImageCram 規(guī)則屬于第一種不對(duì)稱反應(yīng)規(guī)則屬于第一種不對(duì)稱反應(yīng).第37頁(yè)/共68頁(yè)第38頁(yè)/共68頁(yè)NoImageNoImage第39頁(yè)/共68頁(yè)NoImageOH(H)H(OH)RH e-OH反式產(chǎn)物 a-OH順式產(chǎn)物第40頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第41頁(yè)/共68頁(yè)HCH3HHHO165432豎向進(jìn)攻(反式產(chǎn)物, 主)橫向進(jìn)攻(順式產(chǎn)物,副)HCHHHO165432豎向進(jìn)攻(反式產(chǎn)物,副)橫向進(jìn)攻(順式產(chǎn)物, 主)HH

11、CH3第42頁(yè)/共68頁(yè)HCH3HHHO16532AlH4HCH3HHHO6532AlH3HH2OHCH3HHHOH6532H有利,反式產(chǎn)物HCH3HHHO16532AlH4HCH3HHHO16532AlH3HH2OHCH3HHHH6532OH不利,順式產(chǎn)物第43頁(yè)/共68頁(yè)OH(H)H(OH)RH e-OH反式產(chǎn)物 a-OH順式產(chǎn)物HHHHO165432豎向進(jìn)攻(LiAlH4)HR反式 : 順式R-CH3 81 : 19-C(CH3)3 91 : 9HHHHO165432豎向進(jìn)攻(反式產(chǎn)物, 主) 橫向進(jìn)攻(順式產(chǎn)物, 主)H(H3C)3CLiAlH4, NaBH4,etc.LiAlH(OC

12、H3)3第44頁(yè)/共68頁(yè)第45頁(yè)/共68頁(yè)第46頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第47頁(yè)/共68頁(yè)注：底物注：底物/金屬催化劑比可達(dá)到金屬催化劑比可達(dá)到20000：l第48頁(yè)/共68頁(yè)P(yáng)R1R*R2P*R1R3R2P*R1R*R22)不對(duì)稱氫化的部分手性膦配體不對(duì)稱氫化的部分手性膦配體(研究和工業(yè)生產(chǎn)中研究和工業(yè)生產(chǎn)中常用的常用的)：第49頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第50頁(yè)/共68頁(yè)一個(gè)重要立體參數(shù)及其作用一個(gè)重要立體參數(shù)及其作用第51頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第52頁(yè)/共68頁(yè)COOR1RNHAc第53頁(yè)/共68頁(yè)舉例說(shuō)明：舉例說(shuō)明：第54頁(yè)/共68頁(yè)NoImage第55頁(yè)/共68頁(yè)為獲得高對(duì)映

13、選擇性，底物必須具備：為獲得高對(duì)映選擇性，底物必須具備： 烯烴烯烴-碳上必須有強(qiáng)的電負(fù)性基團(tuán)；碳上必須有強(qiáng)的電負(fù)性基團(tuán)； 除除C=C雙鍵外，需要有第二個(gè)配位基團(tuán)，以便與中心雙鍵外，需要有第二個(gè)配位基團(tuán)，以便與中心金屬生成整合環(huán)，增強(qiáng)配合物的剛性；金屬生成整合環(huán)，增強(qiáng)配合物的剛性； Z-構(gòu)型比構(gòu)型比E-構(gòu)型選擇性高構(gòu)型選擇性高。 原因解釋原因解釋NMR光譜的研究表明：光譜的研究表明： Z-構(gòu)型以構(gòu)型以C=C雙鍵和酰胺鍵與金屬配位，雙鍵和酰胺鍵與金屬配位，而而E-構(gòu)型以構(gòu)型以C=C雙鍵雙鍵和羧基配位。和羧基配位。 Z -構(gòu)型構(gòu)型-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具有很高的對(duì)映選擇性乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具有很高的對(duì)映選擇性； E-構(gòu)型構(gòu)型底物在同樣條件下的不對(duì)稱氫化反應(yīng)對(duì)映選擇性底物在同樣條件下的不對(duì)稱氫化反應(yīng)對(duì)映選擇性較差，而且反應(yīng)速度也慢。較差，而且反應(yīng)速度也慢。第56頁(yè)/共68頁(yè)第57頁(yè)/共68頁(yè)第58頁(yè)/共68頁(yè)-乙酰胺基肉桂酸甲酯乙酰胺基肉桂酸甲酯第59頁(yè)/共68頁(yè)COOHMeOCOOHMeO