1阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)全病種學(xué)習(xí)教案

1、會計(jì)學(xué)11阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)全病種阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)全病種二、二、研發(fā)歷程研發(fā)歷程 一一、藥物簡介、藥物簡介 u期臨床研究簡述u臨床前研究簡述u期臨床研究簡述u期臨床研究簡述三三、適應(yīng)癥/用法用量甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期總結(jié)中）阿帕替尼: 胃癌 阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在開展）阿帕替尼 : 乳腺癌（總結(jié)中），結(jié)直腸癌（總結(jié)中）完成臨床前藥理毒理IND資料2006.2獲得I期臨床批件2007.4I期臨床研究完成2009.5獲得II/III期臨床批件2007.5I期臨床研究啟動2011.12013.5II期（胃癌）研究完

2、成獲批上市獲批上市2010.10III期（胃癌）研究啟動2008.82011.5II期（肝癌）研究啟動2009.6II期（胃癌）研究啟動III期（胃癌）研究結(jié)束2014.102010.3II期肺癌研究啟動2004藥理毒理研究開始阿帕替尼研發(fā)歷程阿帕替尼研發(fā)歷程Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼作用機(jī)制示意圖作用靶點(diǎn)IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170-210VEGFR-22901030VEGFR-3-1747PDGFR-537-884

3、c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640. IC50：抑制某生物過程，功能或其中組成物50%時所需的藥物或抑制劑濃度阿帕替尼單用對胃癌、結(jié)腸癌、NSCLC、肝癌和

4、肉瘤都具有明顯藥效作用。藥效模型劑量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200 mg/kg39.3-80.7 %人結(jié)腸癌Ls174t50-200 mg/kg20.3-83.7 %人結(jié)腸癌HCT-11650-200 mg/kg41-81.2 %人結(jié)腸癌HT-2950-200 mg/kg37.2-74.5 %人非小細(xì)胞肺癌A54950-200 mg/kg29.2-72.8 %人非小細(xì)胞肺癌NCI-H460100、200 mg/kg43.1-78.8 %小鼠肝癌H2250-200 mg/kg43.3-84.7 %小鼠S180肉瘤50-200 mg/kg60.3-69.9 %Data on file.與

5、L-OHP、5-Fu、ADR或DCX聯(lián)用，藥效都明顯增強(qiáng)。Data on file.藥效模型劑量抑瘤率人結(jié)腸癌HT-29阿帕替尼 ig 75mg/kg43.1%奧沙利鉑 iv 6 mg/kg34.1%Apa ig 75mg/kg L-OHP iv 6mg/kg58.6%人結(jié)腸癌阿帕替尼 ig 75mg/kg39.9%5-氟尿嘧啶 ip 50mg/kg37.5%Apa ig 75mg/kg 5-Fu ip 50mg/kg60.1%人NSCLC NCI-H460阿帕替尼 ig 75mg/kg56.8%阿霉素 iv 10 mg/kg53.5%Apa ig 75mg/kg ADR iv 10mg/kg

6、82.2%人NSCLC NCI-H460阿帕替尼 ig 75mg/kg56.8%多西他賽 iv 12mg/kg60%Apa ig 75mg/kg DCX iv 12mg/kg88.1%Tissue Level of YN968(ng/ml) 組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿帕替尼在藥效靶器官（如肝、腸、胃和肺）中均有分布。Data on file.u 臨床前有效性及安全性結(jié)果支持進(jìn)入臨床研究。u 期臨床研究考察耐受性、安全性考察耐受性、安全性耐受性研究耐受性研究考察藥代動力學(xué)特征考察藥代動力學(xué)特征藥代動力學(xué)研究藥代動力學(xué)研究l實(shí)體瘤患者單次給藥多次給藥食物藥代l健康受試者單次給藥多次給藥MTD/RPH

7、2D：未出現(xiàn)未出現(xiàn)DLT。850mg/天天,N=6750mg/天天,N=3500mg/天天,N=3250mg/天，天，N=4*DLT：高血壓高血壓3度度1例、例、4度度1例；手足綜合征例；手足綜合征3度度1例。例。1000mg/天天,N=3起始劑量起始劑量*：1例患者服藥后第例患者服藥后第10天即進(jìn)展而出組，天即進(jìn)展而出組，故增入故增入1例。例。u 耐受性研究u 健康受試者單次給藥藥代動力學(xué)研究阿帕替尼在體內(nèi)吸收較快，血漿濃度平均達(dá)峰時間約為1.72.3 h；平均消除半衰期為7.99.4 h，可支持qd給藥。u 患者多次給藥藥代動力學(xué)研究連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài)；半衰期為18.6h，性別差異不明

8、顯；多次給藥后，蓄積不明顯。序號研究對象主要研究者方案設(shè)計(jì)時間節(jié)點(diǎn)1晚期胃癌李進(jìn)/秦叔逵隨機(jī)雙盲、平行對照、多中心2009.052011.052晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌張力隨機(jī)雙盲、平行對照、多中心2010.012011.033晚期肝細(xì)胞癌秦叔逵隨機(jī)、開放、多中心2010.082013.084結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌5三陰乳腺癌胡夕春開放、單臂、多中心2011.3-2012.3u開展的開展的期臨床研究目錄期臨床研究目錄二線治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者（N=135）分層因素：根據(jù)受試者ECOG評分0或1RBSC+阿帕替尼750mg qd（28天為1周期）（N=90）BSC+安慰劑（28天為1周期）

9、（N=45）隨訪至疾病進(jìn)展80%中位PFS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心、探索性試驗(yàn)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心、探索性試驗(yàn)u 主要終點(diǎn)指標(biāo)：主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFSu 次要終點(diǎn)指標(biāo)：次要終點(diǎn)指標(biāo)：DCR、ORR、OS、QoL和安全性和安全性研究關(guān)鍵結(jié)論：研究關(guān)鍵結(jié)論：l明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個月個月 V.S 安慰劑1.9個月個月l不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度l主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn): 總生存期（OS）l次要研究終點(diǎn)次要研究終點(diǎn): 客觀緩解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP， 生活質(zhì)量評分，安全性

10、。u研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、對照、多中心研究隨機(jī)、雙盲、對照、多中心研究 u研究目的：研究目的：評價甲磺酸阿帕替尼片對二線治療失敗的晚期評價甲磺酸阿帕替尼片對二線治療失敗的晚期EGFR野生型、野生型、 非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性(N=900)(n=600)(n=300)阿帕替尼模擬片阿帕替尼模擬片 750 mg, P.O., Q.D.主要入選標(biāo)準(zhǔn)主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡年齡=18歲歲經(jīng)病病理性確診的晚期（經(jīng)病病理性確診的晚期（B、期非鱗、非小細(xì)胞肺癌，具有可期非鱗、非小細(xì)胞肺癌，具有可測量的病灶）測量的病灶）EGFR野生型野生型既往藥物治療方

11、案不超過既往藥物治療方案不超過2種，且種，且至少應(yīng)包含一種以鉑類為基礎(chǔ)的至少應(yīng)包含一種以鉑類為基礎(chǔ)的方案方案ECOG 評分評分0 -1，主要器官功能正，主要器官功能正常常阿帕替尼阿帕替尼750 mg, P.O., Q.D.RANDOMIZATIONl主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn): 至疾病進(jìn)展時間（Time to Progression，TTP)l次要研究終點(diǎn)次要研究終點(diǎn): 總生存期（OS），客觀緩解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP，生活質(zhì)量評分，安全性。u研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)：單臂、隨機(jī)、開放、多中心研究單臂、隨機(jī)、開放、多中心研究 腫瘤藥物臨床研究腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計(jì)法

12、二階段設(shè)計(jì)法u研究目的：研究目的：評價甲磺酸阿帕替尼片治療晚期肝細(xì)胞癌的有效性和安全性評價甲磺酸阿帕替尼片治療晚期肝細(xì)胞癌的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝細(xì)胞癌患者中的給藥方案探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝細(xì)胞癌患者中的給藥方案(N=121)(n=70)(n=51)阿帕替尼阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.主要入選標(biāo)準(zhǔn)主要入選標(biāo)準(zhǔn) 無法手術(shù)和肝動脈介入治療無法手術(shù)和肝動脈介入治療未經(jīng)過分子靶向治療和系統(tǒng)化療未經(jīng)過分子靶向治療和系統(tǒng)化療Child-pugh肝功能評級：肝功能評級：A級；級；BCLC分期：分期： B或或C期期ECOG 評分評分0 -2阿帕替尼阿帕替尼850

13、mg, P.O., Q.D.RANDOMIZATION組別mTTP（月）mOS（月）850 mg4.29.7750 mg3.39.8P值P0.05P0.05表表1 兩組的mTTP、mOS組別第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850 mg10.058.68.648.6750 mg2.064.70.037.3P值P0.05P0.05P0.05P0.05表表2 第2周期和第3周期結(jié)束時兩組的ORR及DCR(N=360)(n=240)(n=120)安慰劑安慰劑 阿帕替尼阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D. 主要入選標(biāo)準(zhǔn)主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡年齡18嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)

14、準(zhǔn)嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)病理學(xué)確診的或經(jīng)病理學(xué)確診的HCC系統(tǒng)化療或索拉非尼靶向治療失敗或不可耐受系統(tǒng)化療或索拉非尼靶向治療失敗或不可耐受Child-Pugh肝功評級：肝功評級：A級級和較好的和較好的B級（級（7分）；分）；BCLC分期：分期： B-C期期ECOG 評分評分0 -1RANDOMIZATION80%死死亡事件亡事件進(jìn)行統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析計(jì)分析u研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、全國多中心u主要研究終點(diǎn):總生存期（OS）隨機(jī)、開放、單中心的試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn)：主要研究終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR）次要研究終點(diǎn)：次要研究終點(diǎn)：疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（O

15、S）、生活質(zhì)量評分（QoL）、安全性二線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者ECOG 評分0-1預(yù)計(jì)生存期3月R阿帕替尼 500mg qd（28天為1周期）（N=20）阿帕替尼 750mg qd（28天為1周期）（N=20）隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)Data on file.阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效比較研究類型阿帕替尼期阿帕替尼期Regorafenib期(CORRECT)評價指標(biāo)500 mg qd750 mg qd結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌不可評價341CR0000PR0125SD10515202PD7107未評價即死亡001客觀反應(yīng)率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%

16、41.0%總計(jì)202032505Data on file.納入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例無死亡日期以PFS日期作為截尾日期，因此OS的估算很保守與I期合并后的初步分析結(jié)直腸癌三線治療：從目前有限資料看，有進(jìn)一步開發(fā)的潛力藥物阿帕替尼Regorafenib指標(biāo)500 mg組（N=24）750 mg組（N=35）（N=505 / 255)ORR（%）42.81 / 0.4DCR（%）585745 / 15PFS（月）32.21.9 / 1.7OS（月）8.87.86.4 / 5.0Data on file.二線治療失敗晚二線治療失敗晚期三陰性乳腺癌期三陰性乳腺癌患者（患者

17、（n=25）(N=25)阿帕替尼阿帕替尼750mg qd（28天為天為1周期，最周期，最多多2次劑量減少）次劑量減少） p 33%的患者DLTs，IIb研究劑量調(diào)整到500mg qd隨訪至疾病進(jìn)展，隨訪至疾病進(jìn)展，毒性不可耐受或毒性不可耐受或患者要求停藥患者要求停藥藥代動力學(xué)研究（n=9）：轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者單次口服給藥中，女性比男性有更高濃度-時間曲線下的面積(AUC)和血漿濃度峰(Cmax)（IJC International Journal of Cancer）受試者ECOG評分0或1開放、單臂、多中心研究開放、單臂、多中心研究 主要終點(diǎn)指標(biāo)：主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS 次要終點(diǎn)指標(biāo)：次要終點(diǎn)指

18、標(biāo)：ORR、CBR、OS、藥物安全性和、藥物安全性和PK/PD相關(guān)性相關(guān)性Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).主要研究終點(diǎn)：PFS次要研究終點(diǎn)：OSl中位中位OS為為10.6個月。個月。l56位中位位中位PFS為為3.3個月。個月。l56位患者符合療效分析標(biāo)準(zhǔn)：位患者符合療效分析標(biāo)準(zhǔn)：ORR為為10.7%，CBR為為25%l常見常見3/4級治療相關(guān)不良事件為級治療相關(guān)不良事件為 手足皮膚反應(yīng)手足皮膚反應(yīng),蛋白尿蛋白尿,高血壓高血壓 血小

19、板減少血小板減少,白細(xì)胞減少等白細(xì)胞減少等。安全性安全性-不良事件（不良事件（IJC International Journal of Cancer）l主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn): 無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS)l次要研究終點(diǎn)次要研究終點(diǎn): 客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR）， 總生存期（OS），安全性。u研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)。u研究目的：研究目的：評價晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性評價晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的給藥方案探索甲磺酸阿帕

20、替尼片在晚期胃癌患者中的給藥方案(N=144)(n=48)(n=48)主要入選項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)主要入選項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn) 病史病史二線治療失敗二線治療失敗可測量病灶可測量病灶ECOG 評分評分0 or 1合適的肝腎功能合適的肝腎功能B：Apatinb 850mg PO QD(n=48)RANDOMIZATIONC：Apatinib 425 mg PO BIDA：Placebo模擬片模擬片 PO QDu阿帕替尼治療晚期胃癌的療效顯著優(yōu)于安慰劑 u阿帕替尼：850mg qd vs 425mg bid有效性：PFS（3.9個月 vs 3.4個月)、OS(5.2個月 vs 4.6個月)安全性：AE發(fā)生率 (89.4% vs

21、 95.6%)耐受性：劑量調(diào)整率 (12.8% vs 32.6%)便捷性：qd vs bidu阿帕替尼期給藥方案推薦為850mg qd主要研究單位及研究者：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院主要研究單位及研究者：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 李李 進(jìn)進(jìn) 教授教授 中國人民解放軍第八一醫(yī)院中國人民解放軍第八一醫(yī)院 秦叔逵秦叔逵 教授教授統(tǒng)計(jì)負(fù)責(zé)單位：南京醫(yī)科大學(xué)流行病與統(tǒng)計(jì)學(xué)系統(tǒng)計(jì)負(fù)責(zé)單位：南京醫(yī)科大學(xué)流行病與統(tǒng)計(jì)學(xué)系 于于 浩浩 教授教授全國共全國共38家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與研究家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與研究甲磺酸阿帕替尼片治療晚期胃癌甲磺酸阿帕替尼片治療晚期胃癌隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對照、多中心隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對照、多中心

22、期臨床研究期臨床研究疾病進(jìn)展或疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)符合終止標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)二線治療失二線治療失敗晚期胃癌敗晚期胃癌患者患者(N=273)阿帕替尼阿帕替尼850mg qd（28天為天為1周期）周期） (N=181)阿帕替尼模擬片阿帕替尼模擬片 qd（28天為天為1周期）周期）(N=92)隨隨訪訪至至死死亡亡80%死死亡事件亡事件進(jìn)行統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析計(jì)分析分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)2個，l主要研究終點(diǎn)：總生存期（主要研究終點(diǎn)：總生存期（OS）l次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS)、客觀緩解率（、客觀緩解率（ORR）、）、 疾病控制疾病控制 率（率（DCR）、生活質(zhì)量評分（）、生活質(zhì)量評

23、分（QoL)、安全性、安全性 R分組例數(shù)mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑914.7(3.6-5.4) 6.5m 4.7m+ CensoredLogrank P=0.0149 阿帕替尼阿帕替尼 存活率總生存期（月）FAS集中，試驗(yàn)組的集中，試驗(yàn)組的mOS較安慰劑組較安慰劑組延長延長1.8個月個月 (P=0.0149)分組例數(shù)mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰劑715.0(4.

24、3-5.9)7.6m5.0m 阿帕替尼阿帕替尼 + CensoredLogrank P =0.0027存活率總生存期（月）PPS集中，試驗(yàn)組的集中，試驗(yàn)組的mOS較安慰劑組較安慰劑組延長延長2.6個月個月（P=0.0027）2.6m1.8m安慰劑安慰劑 阿帕替阿帕替尼尼存活率無疾病進(jìn)展期（月）分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)安慰劑911.8(1.4-1.9)FAS集中，試驗(yàn)組的集中，試驗(yàn)組的mPFS較安慰劑組較安慰劑組延長延長0.8個月個月（P0.0001）2.8m1.9m安慰劑安慰劑

25、 阿帕替阿帕替尼尼分組例數(shù)mPFS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)安慰劑711.9(1.1-1.7)無疾病進(jìn)展期（月）PPS集中，試驗(yàn)組的集中，試驗(yàn)組的mPFS較安慰劑組較安慰劑組延長延長0.9個月個月（P 0.0001）次要研究重點(diǎn)次要研究重點(diǎn) PFS (PPS)存活率*客觀緩解率（客觀緩解率（ORR）: 包括包括CR和和PR的病例的病例 *疾病控制率（疾病控制率（DCR）: 包括包括CR、PR和和SD的病例的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P 值中心研究者評價ORR2.84%0.00%0.1

26、695DCR42.05%8.79%0.0001IRC評價ORR1.70%0.00%0.5532DCR31.82%10.99%0.0002VEGFR2VEGFR2在多數(shù)人類腫瘤中均呈過在多數(shù)人類腫瘤中均呈過表達(dá)。阿帕替尼在肝癌、非小細(xì)表達(dá)。阿帕替尼在肝癌、非小細(xì)胞肺癌、腸癌及其他（乳腺癌、胞肺癌、腸癌及其他（乳腺癌、卵巢癌、腎癌等）腫瘤的卵巢癌、腎癌等）腫瘤的I/III/II期期臨床研究中均獲得較好療效，是臨床研究中均獲得較好療效，是極具潛力和希望的靶向藥物。極具潛力和希望的靶向藥物。非血液學(xué)試驗(yàn)組 (n=176)對照組 (n=91)P 值蛋白尿47.73%16.48%0.0001高血壓35.2

27、3%5.49%0.0001手足綜合癥27.84%2.20%0.0001腹瀉11.36%3.30%0.0361膽紅素升高24.43%14.29%0.0582食欲減退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459轉(zhuǎn)氨酶升高27.84%21.98%0.3763堿性磷酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血癥13.07%8.79%0.4202乳酸脫氫酶升高10.23%13.19%0.5404腹痛15.82%17.58%0.7297便潛血13.64%14.29%0.8544-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高16.48%16.48%1.0000AE 阿帕替尼(N=176)安慰劑(N

28、=91)血液學(xué) n (%)中性粒細(xì)胞減少10 (5.7%)1 (1.1%)血紅蛋白降低11 (6.3%)4 (4.4%)非血液學(xué) n (%)蛋白尿4 (2.3%)0高血壓8 (4.6%)0手足綜合征15 (8.5%)0轉(zhuǎn)氨酶升高14 (8.0%)4 (4.4%)膽紅素升高13 (7.4%)6 (6.6%)GGT升高11 (6.3%)6 (6.6%)腹痛3 (1.7%)4 (4.4%)消化道出血3 (1.7%)3 (3.3%)低磷血癥9 (5.1%)2 (2.2%)AE名稱試驗(yàn)組試驗(yàn)組安慰劑組安慰劑組N=176N=91全部III-IV全部III-IV骨髓抑制白細(xì)胞減少64 (36.4)3 (1.

29、7)8 (8.8)0中性粒細(xì)胞減少60 (34.1)10 (5.7)9 (9.9)1 (1.1)血小板減少41 (23.3)5 (2.8)6 (6.6)1 (1.1)貧血32 (18.1)9 (5.1）22 (24.4)3 (3.3)心臟毒性心電圖異常5 (2.8)1 (1.1)1 (1.1)0急性心梗1 (0.6)1 (0.6)00出血黑便21 (11.9)2 (1.14)13 (14.2)3 (3.3)嘔血1 (0.6)1 (0.6)00咯血1 (0.6)1 (0.6)00 腸梗阻1 (0.6)1 (0.6)00蛋白尿78 (44.3)4 (2.3)15 (16.5)0肝臟毒性轉(zhuǎn)氨酶升高3

30、5 (19.9)11 (6.3)10 (11.0)2 (2.2)總膽紅素升高29 (16.5)4 (2.3)9 (9.9)5 (5.5)高血壓62 (35.2)8 (4.5)8 (4.6)0手足綜合癥49 (27.8)15 (8.5)1 (1.1)0AE名稱（I-IV級）Apatinib Ph (GC)SunitinibPh III (GIST)PazopanibPh III (RCC)SorafenibPh III (GIST)RegorafenibPh III (mCRC)n=176n=202n=290n=355n=500骨髓抑制骨髓抑制中性粒細(xì)胞減少37.5%53%36%-3%血小板減少

31、25.0%38%35%14.9%41%貧血25.0%26%55%51.6%79%心臟毒性心臟毒性急性心梗0.6%-3%-0.6%LVEF下降-10%-腸梗阻腸梗阻1.1%-蛋白尿蛋白尿47.7%-10%7.3%60%肝臟毒性肝臟毒性轉(zhuǎn)氨酶升高27.8%39%67%24.8%65%總膽紅素升高24.4%16%37%-45%高血壓高血壓35.2%15%40%29.0%30%手足綜合癥手足綜合癥27.8%14%5%28.7%45%u阿帕替尼的不良事件與發(fā)生率與同類小分子TKI藥物 相似，主要集中在手足綜合征、高血壓、蛋白尿等u多數(shù)不良事件發(fā)生為輕中度，可耐受、可控制。u臨床上需要關(guān)注有出血傾向的患者，或者傷口未愈合的患者慎用。u注：通過亞組分析發(fā)現(xiàn)高血壓與手足綜合征與療效正相關(guān)艾坦（甲磺酸阿帕替尼片）用法用量艾坦（甲磺