惡性淋巴瘤伴乙肝課件

1、惡性淋巴瘤伴乙肝非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤合并合并乙乙型型肝肝炎炎病毒感染病毒感染經(jīng)經(jīng)化療化療(hu lio)(hu lio)后再肝炎病毒再激活的后再肝炎病毒再激活的余雙余雙第一頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝乙肝病毒感染乙肝病毒感染(gnrn)發(fā)生率發(fā)生率 全世界大約(dyu)1/3人口感染過HBV超過3.5億人口為乙肝病毒攜帶者 我國衛(wèi)生部調(diào)查結(jié)果1992年，全國HBsAg陽性者占總?cè)丝诘?.75%。2006年，1-59歲人口HBsAg陽性占7.18%，15-59歲人口陽性率最高占8.57%。而1-4歲兒童陽性率最低，僅占0.96%(近10年計(jì)劃免疫成效) 。 按人口推算，我國約9300

2、萬人為乙肝病毒攜帶者。 第二頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝惡性惡性( xng)淋巴瘤伴乙肝感染發(fā)生率淋巴瘤伴乙肝感染發(fā)生率 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院的病例對照(duzho)研究， HBV感染率（HBsAg+, HBeAg+, HBeAb+, HBcAb+)B細(xì)胞淋巴瘤 30.2%T細(xì)胞淋巴瘤 19.8%其他惡性腫瘤 14.8% Cancer 2007;109:13601364 第三頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝惡性淋巴瘤接受惡性淋巴瘤接受(jishu)化療后乙肝病毒再激化療后乙肝病毒再激活活 血液系統(tǒng)惡性腫瘤接受化療后發(fā)生乙肝病毒激活的報(bào)告最早見于1975年。 至今，已經(jīng)廣泛(gungfn)認(rèn)識到

3、細(xì)胞毒藥物化療和其他免疫抑制治療與乙肝病毒的再激活有關(guān)?；煂?dǎo)致的免疫抑制使肝細(xì)胞內(nèi)乙肝病毒復(fù)制增加。免疫重建時(shí)，細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞殺傷含乙肝病毒的肝細(xì)胞，使肝細(xì)胞大量破壞，發(fā)生急性肝炎甚至爆發(fā)性肝炎。第四頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝惡性淋巴瘤接受惡性淋巴瘤接受(jishu)化療后乙肝病毒再激活發(fā)生化療后乙肝病毒再激活發(fā)生率率 伴有HBsAg（+）或HBcAb（+）淋巴瘤患者接受化療或免疫抑制治療時(shí)，HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)高 HBsAg陽性：20-50% HBcAb陽性：3-45%第五頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝乙肝病毒再激活導(dǎo)致急性乙肝病毒再激活導(dǎo)致急性(jxng)肝炎的發(fā)生

4、率肝炎的發(fā)生率乙肝病毒再激活導(dǎo)致急性肝炎甚至爆發(fā)性肝炎 發(fā)生率1450乙肝病毒再激活后表現(xiàn) 無癥狀的肝功能損害 急性肝炎：大片肝壞死肝功能衰竭甚至死亡(swng)，死亡率512HBsAg陽性的NHL患者化療后，乙肝病毒激活的發(fā)生率約2050第六頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝利妥昔單抗利妥昔單抗利妥昔單抗是人鼠嵌合型抗CD20的單克隆抗體，廣泛應(yīng)用于B細(xì)胞惡性淋巴瘤的治療。臨床研究顯示主要不良反應(yīng)是輸注相關(guān)反應(yīng)，未增加患者感染(gnrn)的發(fā)生率。已經(jīng)認(rèn)識到利妥昔單抗治療后導(dǎo)致病毒感染發(fā)生機(jī)會(huì)增加帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒、JC皰疹病毒等感染。利妥昔單抗加化療后發(fā)生乙肝病毒再激活，甚至爆發(fā)性肝炎而死

5、亡。 2004年美國FDA發(fā)出警告，乙肝病毒攜帶者接受利妥昔單抗治療時(shí)應(yīng)警惕乙肝病毒再激活的危險(xiǎn) 第七頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝利妥昔單抗治療利妥昔單抗治療(zhlio)與乙肝病毒再激活與乙肝病毒再激活漿細(xì)胞不表達(dá)CD20，利妥昔單抗治療不會(huì)影響漿細(xì)胞分泌免疫球蛋白。隨著CD20細(xì)胞(xbo)被清除，記憶B細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致免疫球蛋白水平下降。多療程利妥昔單抗治療后，HBV抗體滴度下降或消失，乙肝病毒抗原重新出現(xiàn)。Anti-HBs滴度下降和利妥昔單抗治療次數(shù)有關(guān)，抗體滴度下降和HBV DNA負(fù)荷升高也有關(guān)。停止利妥昔單抗治療至抗體滴度恢復(fù)可能需要6個(gè)月。第八頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙

6、肝利妥昔單抗利妥昔單抗+ +化療后病毒化療后病毒(bngd)(bngd)血清學(xué)的變化血清學(xué)的變化Tsutsumi等監(jiān)測(jin c)了5個(gè)NHL接受利妥昔單抗+化療患者的病毒血清學(xué)的變化。3個(gè)anti-HBs 陽性的患者經(jīng)R+化療后發(fā)生了病毒激活性肝炎 anti-HBs 滴度下降HBsAg轉(zhuǎn)陽HBV DNA可檢測到 Drug Saf. 2005, 4: 599-608. 第九頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝乙肝病毒再激活乙肝病毒再激活(j hu)性肝炎的診斷性肝炎的診斷診斷(zhndun)乙肝病毒再激活導(dǎo)致的肝炎應(yīng)除外其他原因所至的肝功能異常?；熀蟾窝锥x為： 血清ALT水平較正常值上限升高

7、3倍或以上或ALT增高的絕對值超過100U/L。乙肝病毒再激活的診斷標(biāo)準(zhǔn)為： HBV DNA負(fù)荷是基線水平的10倍或以上 或HBV DNA絕對值 105拷貝/ml診斷乙肝病毒再激活性肝炎應(yīng)同時(shí)符合上述兩個(gè)條件。第十頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝乙肝病毒再激活乙肝病毒再激活(j hu)(j hu)的危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)因素 化療前病毒負(fù)荷高 HBeAg陽性(yngxng) anti-HBs陰性第十一頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝HBsAg陽性(yngxng) 首先(shuxin)，檢測HBV DNA水平 治療期間（不論HBV DNA水平如何），均應(yīng)給予NAs第十二頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝核

8、苷類似物（HAs）第十三頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝預(yù)防性抗病毒治療預(yù)防性抗病毒治療(zhlio)研究研究拉米夫定是一種核苷類似物，具有抗乙肝病毒的作用，首先被批準(zhǔn)用于慢性活動(dòng)性乙肝的治療。對于化療或其他免疫抑制藥物引起(ynq)的乙肝病毒再激活，拉米夫定顯示了治療作用。之后，拉米夫定被用于接受化療的HBV攜帶者的預(yù)防性治療，所發(fā)表的一系列研究結(jié)果顯示了拉米夫定的預(yù)防價(jià)值。第十四頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝拉米夫定預(yù)防：歷史對照(duzho)研究Yeo等：一項(xiàng)非隨機(jī)的歷史對照研究病例包括各種腫瘤類型，其中包含惡性淋巴瘤，所有(suyu)患者均HBsAg陽性。拉米夫定預(yù)防性治療65例患者

9、，化療前7天起服用拉米夫定至化療結(jié)束后8周停藥。歷史對照組193例各種腫瘤患者，僅接受化療未接受拉米夫定預(yù)防。 J Clin Oncol 2004, 22:927-934. 第十五頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝拉米夫定預(yù)防：歷史(lsh)對照研究病例數(shù)病例數(shù)乙肝病毒激活乙肝病毒激活率（率（%）P P值值肝炎發(fā)生率肝炎發(fā)生率（%）P P值值歷史對照歷史對照19319324.424.4p0.001p0.00144.644.6p0.0001p0.0001預(yù)防組預(yù)防組65654.64.617.517.5對照組發(fā)生乙肝病毒再激活(j hu)的危險(xiǎn)因素：應(yīng)用蒽環(huán)類藥物和惡性淋巴瘤。 J Clin Onc

10、ol 2004, 22:927-934. 第十六頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝回顧性非隨機(jī)(su j)研究Lee等回顧性分析了31例HBsAg陽性的接受化療(hu lio)的NHL患者拉米夫定預(yù)防組11例，非預(yù)防組 20例乙肝病毒再激活的發(fā)生率 預(yù)防組 9%非預(yù)防組 85%（p0.001），其中非預(yù)防組1例發(fā)生肝功能衰竭而死亡。完成預(yù)計(jì)的多柔比星劑量強(qiáng)度 預(yù)防組 80% 非預(yù)防組 55% J Korean Med Sci 2003; 18: 849-854.第十七頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝歷史對照歷史對照(duzho)非隨機(jī)臨床研究非隨機(jī)臨床研究40例NHL和HL患者，化療+拉米夫定預(yù)

11、防歷史對照組116例患者未接受預(yù)防性抗病毒治療。拉米夫定預(yù)防組肝炎發(fā)生率17.5%，其中1例為病毒激活后肝炎，YMDD突變。非預(yù)防組肝炎發(fā)生率51.7%，其中6例（5.2%）因肝炎死亡(swng)。但非預(yù)防組未檢測HBV DNA。Cancer 2006; 106(6): 1320-1325. 第十八頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝預(yù)防性預(yù)防性拉米夫定拉米夫定 VS VS 治療治療(zhlio)(zhlio)性性拉米夫定拉米夫定Lau等，小樣本臨床試驗(yàn)隨機(jī)(su j)比較了化療同時(shí)預(yù)防性給予拉米夫定或乙肝病毒負(fù)荷增加后治療性給予拉米夫定HBV再激活比例：0 和 53急性肝炎發(fā)生率：0 和 47應(yīng)

12、用拉米夫定治療乙肝一年后32患者產(chǎn)生耐藥性病毒突變。Gastroenterology, 2003, 125: 1742-1749. 第十九頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝臺(tái)灣隨機(jī)臺(tái)灣隨機(jī)(su j)試驗(yàn)試驗(yàn)比較預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定和病毒激活后應(yīng)用拉米夫定治療的差別。所有患者為新診斷的NHL將接受CHOP化療，同時(shí)為HBV攜帶者。預(yù)防組：拉米夫定在化療第一天起應(yīng)用，至化療結(jié)束后2個(gè)月。治療組：ALT升高到正常值上限1.5倍時(shí)治療性應(yīng)用拉米夫定。主要研究終點(diǎn)(zhngdin)：化療開始后12個(gè)月內(nèi)乙肝病毒再激活的發(fā)生率。 Hepatology 2008;47:844-853. 第二十頁，共四十一頁。

13、惡性淋巴瘤伴乙肝臺(tái)灣隨機(jī)臺(tái)灣隨機(jī)(su j)試驗(yàn)試驗(yàn)病例數(shù)病例數(shù)HBVHBV再激再激活活%乙性肝炎乙性肝炎發(fā)生率發(fā)生率%乙肝復(fù)發(fā)乙肝復(fù)發(fā)率率%P P值值恩替卡韋恩替卡韋61616.6% 6.6% 8.2%8.2%0 0 P0.05P0.05拉米夫定拉米夫定606030%30%23.3%23.3%13.3%13.3%第二十一頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝臺(tái)灣隨機(jī)臺(tái)灣隨機(jī)(su j)試驗(yàn)試驗(yàn) 化療結(jié)束后，預(yù)防組2例患者分別在結(jié)束化療的第173天和182天因HBV激活而死亡。 治療性應(yīng)用拉米夫定不能改變HBV相關(guān)的肝炎嚴(yán)重程度(chngd)。 研究結(jié)論：拉米夫定預(yù)防而非治療應(yīng)用，可以減少化研究結(jié)論

14、：拉米夫定預(yù)防而非治療應(yīng)用，可以減少化療相關(guān)療相關(guān)HBVHBV激活的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。激活的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。Hepatology 2008;47:844-853. 第二十二頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝利妥昔單抗利妥昔單抗 + +化療化療(hu lio)(hu lio)：拉米夫定預(yù)防：拉米夫定預(yù)防 韓國(hn u)Kim等 24例HBsAg陽性NHL患者接受拉米夫定預(yù)防性治療，化療方案中75%含激素，25%含利妥昔單抗。4例患者接受過自體外周血干細(xì)胞移植。 1/24例發(fā)生乙肝病毒再激活HBeAgHBeAg陽性患者中：陽性患者中：1/ 14 1/ 14 例例HBeAg陰性的患者: 0/10

15、例1例在停用拉米夫定2月后發(fā)生乙肝病毒再激活 Yonsei Med J 2007, 48: 78-89第二十三頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝HBsAgHBsAg陰性、陰性、HBcAbHBcAb陽性陽性(yngxng)(yngxng)患者的病毒再激活患者的病毒再激活過去感染過乙肝，現(xiàn)已緩解： HBsAg陰性 anti-HBc陽性(yngxng) anti-HBs+/-血液中已經(jīng)清除了HBsAg，但在肝細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞中仍然會(huì)長期存在少量病毒復(fù)制。一些病例報(bào)告顯示了利妥昔單抗治療后，使HBsAg陰性，anti-HBc陽性患者的乙肝病毒再激活，甚至發(fā)生爆發(fā)性肝炎致死 第二十四頁，共四十一頁。惡

16、性淋巴瘤伴乙肝HBsAgHBsAg陰性陰性(ynxng)(ynxng)、HBcAbHBcAb陽性患者的病毒再激活陽性患者的病毒再激活今年，ASCO會(huì)議上報(bào)道的前瞻性研究：121例接受RCHOP化療的HBsAg陽性的DLBCL，25例接受CHOP化療，無一例發(fā)生乙肝病毒再激活。21例接受RCHOP化療，5例發(fā)生乙肝病毒再激活，其中1例死于肝衰竭（p=0.0148）。不良預(yù)后因素：男性、anti-HBs陰性和應(yīng)用利妥昔單抗。接受RCHOP乙肝病毒再激活發(fā)生率為24%作者建議應(yīng)密切監(jiān)測患者(hunzh)至免疫化療后6個(gè)月，或預(yù)防性應(yīng)用抗病毒治療。 J Clin Oncol 2009, 27:605-

17、611.第二十五頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝HBsAgHBsAg陰性、陰性、HBcAbHBcAb陽性陽性(yngxng)(yngxng)患者的病毒再激活患者的病毒再激活 50thASH會(huì)議上的一項(xiàng)報(bào)告233例NHL患者中80例（34%）為HBsAg陰性，HBcAb陽性，提示僅檢測HBsAg是不夠的，還應(yīng)該(ynggi)檢測HBcAb。46例患者完成足療程RCHOP，僅1例發(fā)生病毒激活，發(fā)生率僅2%。 Targhetta等報(bào)告此類患者乙肝病毒再激活的發(fā)生率為2%。 第二十六頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝HBsAgHBsAg陰性陰性(ynxng)(ynxng)、HBcAbHBcAb陽性患者的

18、病毒再激活陽性患者的病毒再激活日本日本Fukushima等等HBsAgHBsAg陰性陰性, HBcAb, HBcAb陽性，占陽性，占37.8%37.8%（48/127)48/127)前瞻性分析前瞻性分析2424例（例（24/4824/48例簽署例簽署(qinsh)(qinsh)同意書），回顧性分析同意書），回顧性分析2424例例治療：單治療：單CTCT或或CT+RTCT+RT4.1%4.1%（2/482/48）發(fā)生）發(fā)生HBV HBV 激活激活恩替卡韋治療有效。恩替卡韋治療有效。Annals of Oncology 20: 20132017, 2009第二十七頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝*

19、R121例HBsAg陽性的DLBCL患者(hunzh)接受 R-CHOP 恩替卡韋恩替卡韋 拉米夫定拉米夫定 恩替卡韋預(yù)防性治療(zhlio) 第二十八頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝HBsAgHBsAg陰性、陰性、HBcAbHBcAb陽性陽性(yngxng)(yngxng)患者注意事項(xiàng)患者注意事項(xiàng)在免疫化療前應(yīng)檢測HBV DNA： 可檢測HBV DNA患者，其治療與HBsAg陽性患者相似(xin s) 檢測不到HBV DNA（不論抗HBs狀態(tài)），應(yīng)密切隨訪ALT和HBV DNA，一旦明確HBV復(fù)發(fā)，應(yīng)在ALT升高之前予以NA治療第二十九頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝 HBsAg陰性及ant

20、i-HBc陽性患者接受免疫化療后乙肝病毒再激活(j hu)風(fēng)險(xiǎn) 部分專家推薦：抗HBs陰性和/或不能保證密切監(jiān)測HBV DNA，所有接受利妥昔單抗和/或聯(lián)合方案治療的抗HBc陽性的HBsAg陰性患者，推薦預(yù)防性拉米夫定治療第三十頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝慢性慢性(mn xng)乙肝患者免疫化療前的檢查乙肝患者免疫化療前的檢查 在包括中國在內(nèi)的乙肝流行(lixng)區(qū)，所有惡性淋巴瘤患者在接受化療或免疫化療前都必需檢查 HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc HBsAg、HBeAg、anti-HBc陽性的患者還應(yīng)檢查HBV DNA。第三十一頁，

21、共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝預(yù)防性抗病毒治療(zhlio)持續(xù)時(shí)間？ 較多研究設(shè)計(jì)為拉米夫定持續(xù)用藥至化療結(jié)束后2個(gè)月，但已經(jīng)有延遲(ynch)性乙肝病毒再激活的報(bào)道。 對于接受利妥昔單抗加化療的患者，目前大多數(shù)專家的共識是抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至免疫化療結(jié)束后6個(gè)月。第三十二頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝20092009版版NCCNNCCN指南指南(zhnn)(zhnn) 新增加了乙肝患者接受免疫化療時(shí)的治療指南 HBsAg、HBeAg、anti-HBc和HBV DNA負(fù)荷陽性的患者，接受利妥昔單抗和化療時(shí)可選擇：應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定；或化療期間密切監(jiān)測乙肝病毒負(fù)荷的變化(binhu)，一旦病毒

22、負(fù)荷升高立即治療性給予拉米夫定。第三十三頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝2010 v12010 v1版版NCCNNCCN指南指南(zhnn)(zhnn)所有將接受利妥昔單抗治療的患者所有將接受利妥昔單抗治療的患者(hunzh)(hunzh)均應(yīng)檢測均應(yīng)檢測HBsAgHBsAg和和HBcAbHBcAb。如果如果HBsAgHBsAg和和HBcAbHBcAb任一項(xiàng)陽性，則用任一項(xiàng)陽性，則用PCRPCR法檢測病毒負(fù)荷。法檢測病毒負(fù)荷。高流行區(qū)域或人群，或高流行區(qū)域或人群，或HBVHBV流行情況不明，建議對將接受免流行情況不明，建議對將接受免疫治療、化療或免疫化療的所有患者進(jìn)行以上檢測。疫治療、化療或免

23、疫化療的所有患者進(jìn)行以上檢測。第三十四頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝2010 v12010 v1版版NCCNNCCN指南指南(zhnn)(zhnn)任何任何HBsAg+HBsAg+或或HBcAb+HBcAb+患者，在抗腫瘤治療同時(shí)給予患者，在抗腫瘤治療同時(shí)給予經(jīng)驗(yàn)性（經(jīng)驗(yàn)性（empiricempiric）抗病毒治療?？共《局委煛Ｓ糜肞CRPCR法監(jiān)測法監(jiān)測HBVHBV病毒負(fù)荷。在整個(gè)治療過程中，每月檢測一次，治療病毒負(fù)荷。在整個(gè)治療過程中，每月檢測一次，治療結(jié)束結(jié)束(jish)(jish)后每后每3 3個(gè)月檢測一次。個(gè)月檢測一次。 如果病毒持續(xù)未檢測到，抗病毒治療被認(rèn)為是預(yù)防性的。如果病毒持

24、續(xù)未檢測到，抗病毒治療被認(rèn)為是預(yù)防性的。 如病毒負(fù)荷未能降低，咨詢肝病專家。如病毒負(fù)荷未能降低，咨詢肝病專家。預(yù)防性抗病毒治療至少維持至抗腫瘤治療結(jié)束后預(yù)防性抗病毒治療至少維持至抗腫瘤治療結(jié)束后6 6個(gè)月。個(gè)月。對于對于HBVHBV有活性的患者，咨詢肝病專家抗病毒治療持續(xù)時(shí)間。有活性的患者，咨詢肝病專家抗病毒治療持續(xù)時(shí)間。第三十五頁，共四十一頁。惡性淋巴瘤伴乙肝抗病毒藥物(yow)的選擇拉米夫定長期應(yīng)用存在耐藥性病毒突變問題 應(yīng)用拉米夫定治療乙肝一年后32患者產(chǎn)生耐藥性病毒突變。（對于預(yù)期治療療程低于12月，或基線HBV-DNA載量低于檢測下限患者，可采用拉米夫定或替比夫定治療）預(yù)防性治療還可考慮新一代的抗病毒藥物阿德福韋或恩替卡韋。但目前(mqin)尚無臨床試驗(yàn)報(bào)告阿德福韋或恩替卡韋預(yù)防乙肝病毒再激活的研究。第三十六頁，共四十一頁。惡性淋