食品免疫學(xué) 免疫應(yīng)答

1、第六章第六章 免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答（immune responseimmune response，IrIr）第一節(jié)第一節(jié) 免疫應(yīng)答概述免疫應(yīng)答概述 免疫應(yīng)答（免疫應(yīng)答（immune responseimmune response，IRIR）是指免）是指免疫系統(tǒng)識別和清除抗原的整個(gè)過程。疫系統(tǒng)識別和清除抗原的整個(gè)過程。 在多數(shù)情況下對機(jī)體是保護(hù)性的生理反應(yīng)，在多數(shù)情況下對機(jī)體是保護(hù)性的生理反應(yīng)，但在一定條件下也可以導(dǎo)致免疫病理損傷但在一定條件下也可以導(dǎo)致免疫病理損傷特異性免疫應(yīng)答免疫系統(tǒng)識別和清除抗原過程特異性免疫應(yīng)答免疫系統(tǒng)識別和清除抗原過程功能功能生理性（有利）生理性（有利）病理性（有害）病理性

2、（有害）免疫防御免疫防御防御病原微生物侵害防御病原微生物侵害超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)/免疫缺陷免疫缺陷免疫自穩(wěn)免疫自穩(wěn)清除損傷或衰老細(xì)胞清除損傷或衰老細(xì)胞自身免疫病自身免疫病免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視清除復(fù)制錯(cuò)誤清除復(fù)制錯(cuò)誤/突變細(xì)胞突變細(xì)胞細(xì)胞癌變細(xì)胞癌變/持續(xù)感染持續(xù)感染一、免疫應(yīng)答的類型 固有免疫應(yīng)答（非特異性免疫應(yīng)答）機(jī)體在種系發(fā)生和漫長進(jìn)化過程中逐漸形成的一類可以遺傳的天然免疫功能，在識別和排除病原微生物的入侵過程中發(fā)揮固有免疫應(yīng)答的作用，最先形成1）先天固有，穩(wěn)定遺傳；2）作用無特異性；3）即刻發(fā)揮免疫效應(yīng)；4）維持時(shí)間短且無免疫記憶； 適應(yīng)性免疫應(yīng)答，又稱獲得性免疫應(yīng)答參與固有免疫的組分 組織屏障

3、 皮膚屏障、黏膜屏障、胎盤屏障和血-腦屏障 免疫細(xì)胞 吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、NKT細(xì)胞、T細(xì)胞和B1細(xì)胞等 免疫分子 補(bǔ)體、急性期蛋白、防御素、細(xì)胞因子、抗菌肽和溶菌酶等可溶性天然免疫分子可溶性天然免疫分子 天然免疫分子天然免疫分子 識識 別別 對對 象象 效效 應(yīng)應(yīng) 溶菌酶溶菌酶細(xì)菌胞壁的糖肽 消化細(xì)菌胞壁 甘露糖結(jié)合蛋白（甘露糖結(jié)合蛋白（MBPMBP） 富含甘露糖的糖 致敏微生物；蛋白及脂多糖 激活補(bǔ)體 C C反應(yīng)蛋白（反應(yīng)蛋白（CRPCRP） 細(xì)菌表面多糖及 致敏微生物；磷酯膽堿 激活補(bǔ)體 補(bǔ)體補(bǔ)體與細(xì)胞及微生物表 殺傷靶細(xì)胞；面的糖及蛋白質(zhì)共 趨化炎癥細(xì)胞等價(jià)結(jié)合 LPS

4、LPS結(jié)合蛋白（結(jié)合蛋白（LBPLBP）LPS 促進(jìn)LPS與CD14結(jié)合 可溶性可溶性CD14CD14 LPS 促進(jìn)細(xì)胞與LPS結(jié)合天然免疫細(xì)胞天然免疫細(xì)胞肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞 哨兵細(xì)胞哨兵細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 常駐邊防細(xì)胞常駐邊防細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞野戰(zhàn)細(xì)胞野戰(zhàn)細(xì)胞NKNK細(xì)胞細(xì)胞機(jī)動兵細(xì)胞機(jī)動兵細(xì)胞樹突細(xì)胞樹突細(xì)胞 工程兵細(xì)胞工程兵細(xì)胞適應(yīng)性免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答是抗原特異性免疫細(xì)胞受抗原刺激后活化、增殖、分化，并是抗原特異性免疫細(xì)胞受抗原刺激后活化、增殖、分化，并產(chǎn)生一系列免疫生物學(xué)效應(yīng)的過程。其包括：產(chǎn)生一系列免疫生物學(xué)效應(yīng)的過程。其包括： T T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免

5、疫應(yīng)答 B B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答 免疫耐受免疫耐受特異性免疫應(yīng)答的主要特征特異性免疫應(yīng)答的主要特征 高度特異性高度特異性 更有效地識別自我和非我抗原物質(zhì)更有效地識別自我和非我抗原物質(zhì) 有免疫記憶作用有免疫記憶作用 可形成免疫耐受可形成免疫耐受二、適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本過程二、適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本過程1.感應(yīng)階段感應(yīng)階段 是指是指APC攝取、加工、處理、提呈抗原；攝取、加工、處理、提呈抗原；T/B細(xì)胞的抗原受體特異性識別抗原，此階段又稱抗細(xì)胞的抗原受體特異性識別抗原，此階段又稱抗原識別階段原識別階段2.增殖和分化階段增殖和分化階段3.效應(yīng)階段效應(yīng)階段 是指免疫效應(yīng)細(xì)胞和效

6、應(yīng)分子共同發(fā)揮作用，是指免疫效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)分子共同發(fā)揮作用，產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫效應(yīng)的階段。其結(jié)果是產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫效應(yīng)的階段。其結(jié)果是清除非己抗原物質(zhì)或誘導(dǎo)免疫耐受，從而維持機(jī)清除非己抗原物質(zhì)或誘導(dǎo)免疫耐受，從而維持機(jī)體正常生理狀態(tài)，病理情況下也可能引發(fā)免疫相體正常生理狀態(tài)，病理情況下也可能引發(fā)免疫相關(guān)性疾病關(guān)性疾病 第二節(jié)第二節(jié) 抗原提呈抗原提呈 APC或靶細(xì)胞胞漿內(nèi)自身產(chǎn)生或攝入胞內(nèi)的抗或靶細(xì)胞胞漿內(nèi)自身產(chǎn)生或攝入胞內(nèi)的抗原消化降解為一定大小的抗原肽片斷，以適合原消化降解為一定大小的抗原肽片斷，以適合與胞內(nèi)與胞內(nèi)MHC分子結(jié)合，此過程稱為抗原加工分子結(jié)合，此過程稱為抗原加工（an

7、tigen processing）或抗原處理）或抗原處理 抗原肽與抗原肽與MHC分子結(jié)合稱抗原肽分子結(jié)合稱抗原肽-MHC分子復(fù)分子復(fù)合物，并表達(dá)在細(xì)胞表面，以供合物，并表達(dá)在細(xì)胞表面，以供T細(xì)胞識別，細(xì)胞識別，此過程稱為抗原提呈（此過程稱為抗原提呈（antigen presenting）第二節(jié)第二節(jié) 抗原提呈抗原提呈 根據(jù)被提呈抗原的來源不同，可將其分為根據(jù)被提呈抗原的來源不同，可將其分為外源性抗原和內(nèi)源性抗原；前者來源于細(xì)外源性抗原和內(nèi)源性抗原；前者來源于細(xì)胞外的抗原，如被吞噬或吞飲的細(xì)胞、細(xì)胞外的抗原，如被吞噬或吞飲的細(xì)胞、細(xì)菌、微生物蛋白分子或某些自身成分等。菌、微生物蛋白分子或某些自身

8、成分等。 后者是細(xì)胞內(nèi)合成的抗原，如病毒感染細(xì)后者是細(xì)胞內(nèi)合成的抗原，如病毒感染細(xì)胞所合成的病毒蛋白、腫瘤細(xì)胞合成的蛋胞所合成的病毒蛋白、腫瘤細(xì)胞合成的蛋白以及胞內(nèi)某些自身正常成分等。白以及胞內(nèi)某些自身正常成分等。第二節(jié)第二節(jié) 抗原提呈抗原提呈 外源性抗原可在局部或通過淋巴液和血液轉(zhuǎn)運(yùn)至外源性抗原可在局部或通過淋巴液和血液轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴組織，被該部位的抗原提呈細(xì)胞（淋巴組織，被該部位的抗原提呈細(xì)胞（APC）攝）攝取、加工、處理，并以抗原肽取、加工、處理，并以抗原肽-MHC-類分子復(fù)類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于合物的形式表達(dá)于APCAPC表面，供特異性表面，供特異性CD4+ThCD4+Th細(xì)胞細(xì)胞識別，

9、此為溶酶體途徑或識別，此為溶酶體途徑或MHC-類途徑類途徑 內(nèi)源性抗原在胞內(nèi)加工后形成的抗原肽則與內(nèi)源性抗原在胞內(nèi)加工后形成的抗原肽則與MHC-類分子結(jié)合，以抗原肽類分子結(jié)合，以抗原肽- -MHC-類分子類分子復(fù)合物的形式提呈給復(fù)合物的形式提呈給CD8+TCD8+T細(xì)胞，此為胞質(zhì)溶膠途細(xì)胞，此為胞質(zhì)溶膠途徑或徑或MHC-類途徑類途徑一、胞質(zhì)溶膠途徑（一、胞質(zhì)溶膠途徑（MHC-類途徑）類途徑）二、溶酶體途徑（MHC-類途徑）第三節(jié)第三節(jié) T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答 胸腺內(nèi)發(fā)育成熟的初始胸腺內(nèi)發(fā)育成熟的初始T細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)，穿細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)，穿越淋巴結(jié)的高內(nèi)皮靜脈到達(dá)外周淋巴器

10、官，轉(zhuǎn)越淋巴結(jié)的高內(nèi)皮靜脈到達(dá)外周淋巴器官，轉(zhuǎn)歸為初始?xì)w為初始T細(xì)胞，初始細(xì)胞，初始T細(xì)胞識別細(xì)胞識別APC所提呈所提呈的特異性抗原而產(chǎn)生免疫應(yīng)答。的特異性抗原而產(chǎn)生免疫應(yīng)答。 T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答通常由細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答通常由TD抗原引起，抗原引起，在多種免疫細(xì)胞協(xié)同下完成。參與細(xì)胞免疫應(yīng)在多種免疫細(xì)胞協(xié)同下完成。參與細(xì)胞免疫應(yīng)答的細(xì)胞主要包括答的細(xì)胞主要包括APC、具有免疫調(diào)節(jié)作用的、具有免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞等。細(xì)胞等。一、T細(xì)胞對抗原的識別 未接受抗原刺激的未接受抗原刺激的T細(xì)胞被稱為初始細(xì)胞被稱為初始T細(xì)胞細(xì)胞（naive T cell）。初始）。初始T細(xì)胞

11、表面的細(xì)胞表面的TCR在特異性識別在特異性識別APC所提呈抗原肽時(shí)，須同所提呈抗原肽時(shí)，須同時(shí)識別與抗原肽形成復(fù)合物的時(shí)識別與抗原肽形成復(fù)合物的MHC分子，分子，此即此即T細(xì)胞雙識別。這種特性稱為細(xì)胞雙識別。這種特性稱為MHC限限制性（制性（MHC restriction） APC將抗原提呈給特異性將抗原提呈給特異性T細(xì)胞，該過程涉細(xì)胞，該過程涉及兩種細(xì)胞表面多種分子間的相互作用，及兩種細(xì)胞表面多種分子間的相互作用，形成免疫突觸（形成免疫突觸（immune synapse）一、一、T細(xì)胞對抗原的識別細(xì)胞對抗原的識別 T細(xì)胞細(xì)胞TCR特異性識別抗原特異性識別抗原 初始初始T細(xì)胞與細(xì)胞與APC隨機(jī)

12、接觸，通過某些黏附分子隨機(jī)接觸，通過某些黏附分子相互作用發(fā)生短暫而可逆性的結(jié)合，相互作用發(fā)生短暫而可逆性的結(jié)合，TCR從從APC表表面大量抗原肽面大量抗原肽-MHC分子復(fù)合物中篩選特異性抗原肽。分子復(fù)合物中篩選特異性抗原肽。識別后傳導(dǎo)第一活化信號識別后傳導(dǎo)第一活化信號 T細(xì)胞共受體參與細(xì)胞共受體參與T細(xì)胞的抗原識別細(xì)胞的抗原識別 T細(xì)胞表面細(xì)胞表面CD4或或CD8分子是分子是TCR識別抗原的共識別抗原的共受體。二者分別與受體。二者分別與APC表面表面MHC類或類或類分子結(jié)類分子結(jié)合，可提高合，可提高TCR與特異性與特異性p-MHC的親和力，從而明的親和力，從而明顯增強(qiáng)顯增強(qiáng)T細(xì)胞對抗原刺激的敏

13、感性。細(xì)胞對抗原刺激的敏感性。二、二、T細(xì)胞活化、增殖和分化細(xì)胞活化、增殖和分化（一）（一）T細(xì)胞活化細(xì)胞活化 T細(xì)胞接受抗原刺激后，需要雙信號和細(xì)胞接受抗原刺激后，需要雙信號和細(xì)胞因子的作用才能夠完全活化。細(xì)胞因子的作用才能夠完全活化。第二節(jié)第二節(jié) T細(xì)胞活化的過程細(xì)胞活化的過程 T細(xì)胞的完全活化有賴于雙信號和細(xì)胞因子細(xì)胞的完全活化有賴于雙信號和細(xì)胞因子的作用。的作用。 T細(xì)胞活化的第一信號來自其受體細(xì)胞活化的第一信號來自其受體TCR與抗與抗原的特異性結(jié)合，即原的特異性結(jié)合，即T細(xì)胞對抗原識別細(xì)胞對抗原識別 T細(xì)胞活化的第二信號來自協(xié)同刺激分子，細(xì)胞活化的第二信號來自協(xié)同刺激分子，即即APC

14、上的協(xié)同刺激分子與上的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相細(xì)胞表面的相應(yīng)受體的相互作用應(yīng)受體的相互作用 兩個(gè)信號的介導(dǎo)，涉及到一系列免疫分子兩個(gè)信號的介導(dǎo)，涉及到一系列免疫分子協(xié)同刺激初始初始T細(xì)胞的完全活化需要兩細(xì)胞的完全活化需要兩種活化信號的協(xié)同作用。種活化信號的協(xié)同作用。第一信號由第一信號由TCR識別抗原產(chǎn)生，識別抗原產(chǎn)生，經(jīng)經(jīng)CD3分子將信號傳導(dǎo)到細(xì)胞分子將信號傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)。由于接受抗原刺激的是抗內(nèi)。由于接受抗原刺激的是抗原特異性原特異性T細(xì)胞克隆，第一信細(xì)胞克隆，第一信號的基本作用是使號的基本作用是使T細(xì)胞克隆細(xì)胞克隆被抗原活化后產(chǎn)生的適應(yīng)性免被抗原活化后產(chǎn)生的適應(yīng)性免疫應(yīng)答疫應(yīng)答,具有嚴(yán)格

15、的特異性。具有嚴(yán)格的特異性。第二信號（或稱為協(xié)同刺激信第二信號（或稱為協(xié)同刺激信號）則由抗原提呈細(xì)胞（號）則由抗原提呈細(xì)胞（APC）或靶細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子或靶細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子與與T細(xì)胞表面的相應(yīng)協(xié)同刺激細(xì)胞表面的相應(yīng)協(xié)同刺激分子受體相互作用而產(chǎn)生分子受體相互作用而產(chǎn)生初始初始T細(xì)胞激活的第一信號和第二信號細(xì)胞激活的第一信號和第二信號1.T1.T細(xì)胞活化的第一信號細(xì)胞活化的第一信號 APC APC將抗原肽將抗原肽-MHC-MHC分子復(fù)合物遞呈給分子復(fù)合物遞呈給T T細(xì)胞，細(xì)胞，TCRTCR特異性識別于特異性識別于MHCMHC分子凹槽中的分子凹槽中的抗原肽，引起抗原肽，引起TCRTCR交

16、聯(lián)并啟動抗原識別信號，交聯(lián)并啟動抗原識別信號，即第一信號，導(dǎo)致即第一信號，導(dǎo)致CD3CD3和共受體（和共受體（CD4CD4或或CD8CD8）分子的胞漿段尾部相聚，激活與胞漿段尾分子的胞漿段尾部相聚，激活與胞漿段尾部相聯(lián)的酪氨酸激素，促使含酪氨酸的蛋部相聯(lián)的酪氨酸激素，促使含酪氨酸的蛋白磷酸化，啟動激酶活化的級聯(lián)反應(yīng)，最白磷酸化，啟動激酶活化的級聯(lián)反應(yīng)，最終通過激活轉(zhuǎn)錄因子二導(dǎo)致編碼細(xì)胞因子終通過激活轉(zhuǎn)錄因子二導(dǎo)致編碼細(xì)胞因子及其受體的基因轉(zhuǎn)錄和產(chǎn)物合成及其受體的基因轉(zhuǎn)錄和產(chǎn)物合成2.T細(xì)胞激活的第二信號細(xì)胞激活的第二信號 APC和和T細(xì)胞表面黏附分子對（如細(xì)胞表面黏附分子對（如B7/CD28、

17、LFA-1/ICAM-1或或ICAM-2、CD2/LFA-3等）結(jié)合，可向等）結(jié)合，可向T細(xì)胞細(xì)胞提供第二激活信號，即共刺激信號，從而是提供第二激活信號，即共刺激信號，從而是T細(xì)胞完全活細(xì)胞完全活化?；?B7/CD28是重要的共刺激分子，其主要作用是促進(jìn)是重要的共刺激分子，其主要作用是促進(jìn)IL-2合成受阻，則抗原刺激不能激活特異性合成受阻，則抗原刺激不能激活特異性T細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞失能（細(xì)胞失能（anergy）。激活的專職）。激活的專職APC高表達(dá)共刺激分高表達(dá)共刺激分子，而正常組織及精制的子，而正常組織及精制的APC則不表達(dá)或僅表達(dá)共刺激分則不表達(dá)或僅表達(dá)共刺激分子。由于缺乏共刺

18、激信號使自身反應(yīng)性子。由于缺乏共刺激信號使自身反應(yīng)性T細(xì)胞處于無能狀細(xì)胞處于無能狀態(tài)，從而有利于維持自身耐受。態(tài)，從而有利于維持自身耐受。 CTLA4與與CD28具有高度同源性，但該分子與具有高度同源性，但該分子與B7的親和力的親和力比比CD28高約高約20倍。倍。CD28 / B7參與參與T細(xì)胞的激活，但在細(xì)胞的激活，但在T細(xì)胞激活至峰值后細(xì)胞激活至峰值后CTLA4表達(dá)則增加，后者與表達(dá)則增加，后者與B7結(jié)合可結(jié)合可啟動抑制性信號，從而有效制約特異性啟動抑制性信號，從而有效制約特異性T細(xì)胞克隆的過度細(xì)胞克隆的過度增殖。增殖。3.細(xì)胞因子參與細(xì)胞因子參與T細(xì)胞活化細(xì)胞活化 除上述雙信號外，除上

19、述雙信號外，T細(xì)胞的充分活化還有賴細(xì)胞的充分活化還有賴于細(xì)胞因子參與。活化的于細(xì)胞因子參與?；罨腁PC和和T細(xì)胞可分細(xì)胞可分泌泌IL-1、IL-2、IL-2、IL-12等多種細(xì)胞因子，等多種細(xì)胞因子，它們在它們在T細(xì)胞激活中發(fā)揮重要作用細(xì)胞激活中發(fā)揮重要作用（二）T細(xì)胞增殖和分化 激活的激活的T細(xì)胞迅速進(jìn)入細(xì)胞周期，通過有絲分裂細(xì)胞迅速進(jìn)入細(xì)胞周期，通過有絲分裂而大量增殖，并分化為效應(yīng)而大量增殖，并分化為效應(yīng)T細(xì)胞，然后離開淋細(xì)胞，然后離開淋巴細(xì)胞隨血循環(huán)到達(dá)感染部位。多種細(xì)胞因子參巴細(xì)胞隨血循環(huán)到達(dá)感染部位。多種細(xì)胞因子參與與T細(xì)胞增殖和分化過程，其中最重要者為細(xì)胞增殖和分化過程，其中最重

20、要者為IL-2。 靜止靜止T細(xì)胞僅表達(dá)低親和力細(xì)胞僅表達(dá)低親和力IL-2R（）；激活的）；激活的T細(xì)胞可高表達(dá)細(xì)胞可高表達(dá)IL-2R （）并分泌）并分泌IL-2。通過。通過自分泌及旁分泌作用，自分泌及旁分泌作用，IL-2與與T細(xì)胞表面細(xì)胞表面IL-2R集集合，介導(dǎo)合，介導(dǎo)T細(xì)胞增殖和分化。此外，細(xì)胞增殖和分化。此外，IL-4、IL-12、IL-15等細(xì)胞因子也在等細(xì)胞因子也在T細(xì)胞增殖和分化中發(fā)揮重細(xì)胞增殖和分化中發(fā)揮重要作用要作用1.CD4+T細(xì)胞的增殖分化細(xì)胞的增殖分化 局部微環(huán)境中存在的細(xì)胞因子種類是調(diào)控局部微環(huán)境中存在的細(xì)胞因子種類是調(diào)控Th0細(xì)胞分化的關(guān)鍵因素，例如細(xì)胞分化的關(guān)鍵因素

21、，例如IL-12可促可促進(jìn)進(jìn)Th0細(xì)胞分化為細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞；細(xì)胞；IL-4可促進(jìn)可促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，細(xì)胞， Th0細(xì)胞的分化細(xì)胞的分化方向是決定機(jī)體免疫應(yīng)答類型的重要因素：方向是決定機(jī)體免疫應(yīng)答類型的重要因素： Th1細(xì)胞主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，細(xì)胞主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答， Th2細(xì)胞細(xì)胞主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答2.CD8+T細(xì)胞的增殖分化細(xì)胞的增殖分化初始初始CD8+T細(xì)胞的激活主要有兩種方式：細(xì)胞的激活主要有兩種方式： Th細(xì)胞非依賴性：如病毒感染的細(xì)胞非依賴性：如病毒感染的DC，由于，由于其高表達(dá)共刺激分子，可直接刺激其高表達(dá)共刺激分子，可直接刺

22、激CD8+T細(xì)胞合成細(xì)胞合成IL-2，促使，促使CD8+T細(xì)胞自身增殖細(xì)胞自身增殖并分化為細(xì)胞毒并分化為細(xì)胞毒T細(xì)胞，而無需細(xì)胞，而無需Th細(xì)胞輔助細(xì)胞輔助 Th細(xì)胞依賴性：細(xì)胞依賴性：CD8+T細(xì)胞作用的靶細(xì)胞細(xì)胞作用的靶細(xì)胞一般僅低于表達(dá)或不表達(dá)共刺激分子，不一般僅低于表達(dá)或不表達(dá)共刺激分子，不能刺激初始能刺激初始CD8+T細(xì)胞，而需要細(xì)胞，而需要APC及及CD4+T細(xì)胞的輔助細(xì)胞的輔助2、CD8+T細(xì)胞的增殖分化2.CD8+T細(xì)胞的增殖分化細(xì)胞的增殖分化 機(jī)體對特定抗原長生初次免疫應(yīng)答后，部機(jī)體對特定抗原長生初次免疫應(yīng)答后，部分活化的分活化的T細(xì)胞可轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃浖?xì)胞可轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃汿細(xì)胞（細(xì)胞

23、（Tm），），參與再次免疫應(yīng)答。當(dāng)抗原再次進(jìn)入機(jī)體，參與再次免疫應(yīng)答。當(dāng)抗原再次進(jìn)入機(jī)體，少量抗原即可刺激少量抗原即可刺激Tm，并迅速產(chǎn)生強(qiáng)烈、，并迅速產(chǎn)生強(qiáng)烈、持久的應(yīng)答。持久的應(yīng)答。三、三、T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機(jī)制細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機(jī)制 初始初始T細(xì)胞接受抗原刺激后增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞接受抗原刺激后增殖、分化為效應(yīng)T細(xì)細(xì)胞，其細(xì)胞表面高表達(dá)胞，其細(xì)胞表面高表達(dá)FasL，可介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡；，可介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡；效應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞可分泌多種活性分子，如細(xì)胞毒素細(xì)胞可分泌多種活性分子，如細(xì)胞毒素（穿孔素、顆粒酶等）、各種蛋白酶、細(xì)胞因子（穿孔素、顆粒酶等）、各種蛋白酶、細(xì)胞因子等發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)等

24、發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng) 不同類型效應(yīng)不同類型效應(yīng)T細(xì)胞作用與不同靶細(xì)胞，其生物細(xì)胞作用與不同靶細(xì)胞，其生物學(xué)效應(yīng)及機(jī)制各異。學(xué)效應(yīng)及機(jī)制各異。 主要介紹主要介紹CD8+T細(xì)胞和細(xì)胞和CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)免疫效應(yīng)（一）（一）CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng) CTL主要?dú)麅?nèi)寄生病原體（病毒、某主要?dú)麅?nèi)寄生病原體（病毒、某些胞內(nèi)寄生菌等）的宿主細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞些胞內(nèi)寄生菌等）的宿主細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等。等。CTL多為多為CD8+T細(xì)胞，可識別細(xì)胞，可識別MHC-類分子遞呈的抗原；約類分子遞呈的抗原；約10%10%的的CTLCTL為為CD4+TCD4+T細(xì)細(xì)胞，可識

25、別胞，可識別MHC-MHC-類分子遞呈的抗原。類分子遞呈的抗原。CTLCTL可高效、連續(xù)特異性地殺傷靶細(xì)胞，而不可高效、連續(xù)特異性地殺傷靶細(xì)胞，而不損害正常組織。損害正常組織。（一）致死性攻擊（一）致死性攻擊 穿孔素穿孔素/顆粒酶途徑顆粒酶途徑 Fas/FasL途徑途徑1.效效-靶細(xì)胞結(jié)合靶細(xì)胞結(jié)合 效應(yīng)效應(yīng)CTL高表達(dá)黏附分子（如高表達(dá)黏附分子（如LFA-1、CD2等），可有效結(jié)合表達(dá)相應(yīng)配體（等），可有效結(jié)合表達(dá)相應(yīng)配體（ICAM、LFA-3等）的靶細(xì)胞。一旦等）的靶細(xì)胞。一旦TCR遭遇特異性遭遇特異性抗原，抗原，TCR的激活信號可增強(qiáng)效的激活信號可增強(qiáng)效-靶細(xì)胞表靶細(xì)胞表面黏附分子對的親

26、和力，并在細(xì)胞接觸部面黏附分子對的親和力，并在細(xì)胞接觸部位形成緊密、狹小的空間，使位形成緊密、狹小的空間，使CTL分泌的分泌的非特異性效應(yīng)分子集中于此，從而選擇性非特異性效應(yīng)分子集中于此，從而選擇性殺傷所接觸的靶細(xì)胞，但不影響臨近正常殺傷所接觸的靶細(xì)胞，但不影響臨近正常細(xì)胞。細(xì)胞。2.致死性攻擊致死性攻擊CTL主要通過兩條途徑殺傷靶細(xì)胞主要通過兩條途徑殺傷靶細(xì)胞 穿孔素穿孔素/顆粒酶途徑：顆粒酶途徑： TNF與與FasL途徑：途徑：（二）（二）Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)應(yīng) 某些胞內(nèi)寄生的病原體（如分枝桿菌屬的某些胞內(nèi)寄生的病原體（如分枝桿菌屬的結(jié)核桿菌和麻風(fēng)桿菌）可在巨噬

27、細(xì)胞的吞結(jié)核桿菌和麻風(fēng)桿菌）可在巨噬細(xì)胞的吞噬小體內(nèi)生長，并逃避特異性抗體和噬小體內(nèi)生長，并逃避特異性抗體和CTL攻擊。針對此類胞內(nèi)寄生病原體，攻擊。針對此類胞內(nèi)寄生病原體，Th1細(xì)胞細(xì)胞可通過活化巨噬細(xì)胞及釋放各種活性因子可通過活化巨噬細(xì)胞及釋放各種活性因子而攻擊之。而攻擊之。1.Th1 細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的作用細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的作用 Th1細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，通過多途徑細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，通過多途徑作用與巨噬細(xì)胞作用與巨噬細(xì)胞（1）激活巨噬細(xì)胞）激活巨噬細(xì)胞（2）誘生并募集巨噬細(xì)胞）誘生并募集巨噬細(xì)胞2.Th1細(xì)胞對細(xì)胞對T細(xì)胞的作用細(xì)胞的作用 Th1細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生IL-2等細(xì)胞因子，

28、可促進(jìn)等細(xì)胞因子，可促進(jìn)Th1細(xì)胞、細(xì)胞、CTL等增殖，從而放大免疫效應(yīng)等增殖，從而放大免疫效應(yīng)3.Th1細(xì)胞對中性粒細(xì)胞的作用細(xì)胞對中性粒細(xì)胞的作用 Th1細(xì)胞產(chǎn)生淋巴毒素和細(xì)胞產(chǎn)生淋巴毒素和THF-，可活化中，可活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其殺傷病原體的作用性粒細(xì)胞，促進(jìn)其殺傷病原體的作用第四節(jié)第四節(jié) B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答 成熟的成熟的B細(xì)胞離開骨髓進(jìn)入外周循環(huán)，這些細(xì)胞離開骨髓進(jìn)入外周循環(huán)，這些細(xì)胞若未遭遇相應(yīng)抗原，即在數(shù)周內(nèi)死亡；細(xì)胞若未遭遇相應(yīng)抗原，即在數(shù)周內(nèi)死亡； 若遭遇特異性抗原，則活化、增殖，并分化若遭遇特異性抗原，則活化、增殖，并分化為漿細(xì)胞，通過產(chǎn)生和分泌

29、抗體而發(fā)揮清除為漿細(xì)胞，通過產(chǎn)生和分泌抗體而發(fā)揮清除病原體的作用。在病原體的作用。在B細(xì)胞應(yīng)答，由漿細(xì)胞所細(xì)胞應(yīng)答，由漿細(xì)胞所產(chǎn)生的抗體（存在于體液中）是主要的效應(yīng)產(chǎn)生的抗體（存在于體液中）是主要的效應(yīng)分子，故將此類應(yīng)答稱為體液免疫應(yīng)答分子，故將此類應(yīng)答稱為體液免疫應(yīng)答（humoral immune response） B淋巴細(xì)胞的顯微結(jié)構(gòu)淋巴細(xì)胞的顯微結(jié)構(gòu)（一）（一）B細(xì)胞對細(xì)胞對TD抗原的識別抗原的識別 B細(xì)胞針對細(xì)胞針對TD抗原的應(yīng)答需抗原特異性抗原的應(yīng)答需抗原特異性T細(xì)胞輔助。與細(xì)胞輔助。與TCR不同，不同，BCR分子可變區(qū)分子可變區(qū)能直接識別天然抗原決定基，而無需能直接識別天然抗原決

30、定基，而無需APC對抗原的處理和遞呈，也無對抗原的處理和遞呈，也無MHC限制性。限制性。 必須指出的是，雖然抗原特異性必須指出的是，雖然抗原特異性B細(xì)胞與細(xì)胞與Th細(xì)胞所識別的表位不同，但二者須識別細(xì)胞所識別的表位不同，但二者須識別同一抗原分子的不同表位，才能相互作用。同一抗原分子的不同表位，才能相互作用。（二）特異性（二）特異性B細(xì)胞的活化細(xì)胞的活化 與與T細(xì)胞相似，細(xì)胞相似，B細(xì)胞活化也需要雙信號和細(xì)胞活化也需要雙信號和細(xì)胞因子參與。細(xì)胞因子參與。第一活化信號經(jīng)由第一活化信號經(jīng)由Ig/Ig傳導(dǎo)入胞內(nèi)傳導(dǎo)入胞內(nèi)活性封閉活性封閉第第1信號信號第第2信號信號B細(xì)胞活化的雙信號模型細(xì)胞活化的雙信號

31、模型CD40 CD40LTh沒有沒有Th細(xì)胞的幫助細(xì)胞的幫助BBIFN-g g , IL-4, IL-5第第1信號信號MHC-II/抗原肽抗原肽 / TCRCD4二、二、B細(xì)胞活化、增殖和分化細(xì)胞活化、增殖和分化 B細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的BCR共受體復(fù)合物（共受體復(fù)合物（CD21-CD19-CD81）在）在B細(xì)胞活化中發(fā)揮如下重要作用：細(xì)胞活化中發(fā)揮如下重要作用：可使可使B B細(xì)胞對抗原刺激的敏感性增強(qiáng)；細(xì)胞對抗原刺激的敏感性增強(qiáng)；對結(jié)合又補(bǔ)體片斷的免疫復(fù)合物或抗原，對結(jié)合又補(bǔ)體片斷的免疫復(fù)合物或抗原，BCRBCR可特可特異性識別其中的抗原組分，而異性識別其中的抗原組分，而BCRBCR共受體的共

32、受體的CD21CD21可可與補(bǔ)體片斷（如與補(bǔ)體片斷（如C3dC3d）結(jié)合，通過受體）結(jié)合，通過受體/ /共受體交共受體交聯(lián)，使聯(lián)，使CD19CD19胞內(nèi)段相聯(lián)的酪氨酸激酶和胞內(nèi)段相聯(lián)的酪氨酸激酶和IgIg/Ig/Ig相關(guān)的酪氨酸激酶發(fā)生磷酸化，通過一系列級聯(lián)相關(guān)的酪氨酸激酶發(fā)生磷酸化，通過一系列級聯(lián)反應(yīng)，促使相關(guān)基因表達(dá)，使反應(yīng)，促使相關(guān)基因表達(dá)，使B B細(xì)胞激活和增殖細(xì)胞激活和增殖B細(xì)胞的發(fā)育過程細(xì)胞的發(fā)育過程抗原非依賴階段：在胚肝或骨髓抗原非依賴階段：在胚肝或骨髓淋巴干細(xì)胞淋巴干細(xì)胞原原B細(xì)胞細(xì)胞前前B細(xì)胞細(xì)胞未成熟細(xì)胞未成熟細(xì)胞成熟成熟B細(xì)胞細(xì)胞Ig 基基 因因 重重 排排胞漿胞漿+sI

33、gM+抗原依賴階段：外周淋巴器官抗原依賴階段：外周淋巴器官成熟成熟B細(xì)胞細(xì)胞sIgM+sIgD+sIgM+sIgD+活化活化B細(xì)胞細(xì)胞sIgM+sIgD+抗原抗原記憶記憶B細(xì)胞細(xì)胞sIgG+sIgA+漿細(xì)胞漿細(xì)胞胞漿胞漿Ig B B細(xì)胞的抗原呈遞功能細(xì)胞的抗原呈遞功能2.B細(xì)胞激活的同刺激信號細(xì)胞激活的同刺激信號 B細(xì)胞激活有賴于細(xì)胞激活有賴于T細(xì)胞輔助，通過細(xì)胞輔助，通過B細(xì)胞與細(xì)胞與Th細(xì)細(xì)胞間復(fù)雜的相互作用，胞間復(fù)雜的相互作用，B細(xì)胞獲得其活化所必需的細(xì)胞獲得其活化所必需的共刺激信號。初始共刺激信號。初始Th細(xì)胞特異性識別細(xì)胞特異性識別APC（主要（主要是是DC）所遞呈的抗原肽）所遞呈的

34、抗原肽-MHC-類分子復(fù)合物而類分子復(fù)合物而被激活，在外周淋巴組織（如淋巴結(jié)等）的被激活，在外周淋巴組織（如淋巴結(jié)等）的T T細(xì)胞細(xì)胞區(qū)增殖，并分化為效應(yīng)區(qū)增殖，并分化為效應(yīng)ThTh細(xì)胞。效應(yīng)細(xì)胞。效應(yīng)ThTh細(xì)胞識別細(xì)胞識別 B B細(xì)胞遞呈的特異性抗原，誘導(dǎo)表達(dá)多種膜分子，細(xì)胞遞呈的特異性抗原，誘導(dǎo)表達(dá)多種膜分子，其中最重要者為其中最重要者為CD40LCD40L。ThTh細(xì)胞表面細(xì)胞表面CD4OLCD4OL可與可與B B細(xì)細(xì)胞表面胞表面CD40CD40結(jié)合，向結(jié)合，向B B細(xì)胞提供共刺激信號。其主細(xì)胞提供共刺激信號。其主要效應(yīng)為：促進(jìn)要效應(yīng)為：促進(jìn)B B細(xì)胞進(jìn)入增殖周期；使細(xì)胞進(jìn)入增殖周期；

35、使B B細(xì)胞表細(xì)胞表達(dá)達(dá)B7B7分子增加，以增強(qiáng)分子增加，以增強(qiáng)B細(xì)胞的激活需要第一信號和第二信號的協(xié)同刺激細(xì)胞的激活需要第一信號和第二信號的協(xié)同刺激(二二)B細(xì)胞的增殖、分化細(xì)胞的增殖、分化 抗原特異性抗原特異性B細(xì)胞的增殖和分化細(xì)胞的增殖和分化 B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟與轉(zhuǎn)歸細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟與轉(zhuǎn)歸漿細(xì)胞 B記憶 細(xì)胞暗區(qū)明區(qū)生 發(fā) 中 心樹突細(xì)胞初級淋巴小結(jié)早期生發(fā)中心生發(fā)中心（三）B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟Th B7MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1APCThThBCD40L CD40分泌細(xì)胞因子ThBBBTh 細(xì)胞活化、增殖B 細(xì)胞擴(kuò)增漿細(xì)胞BCR抗原TDTD

36、 抗 原 誘 導(dǎo) 體 液 免 疫 應(yīng) 答 的 過 程Bm CD28二、體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律二、體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律 病原體初次侵入機(jī)體所引發(fā)的應(yīng)答稱為初次免病原體初次侵入機(jī)體所引發(fā)的應(yīng)答稱為初次免疫應(yīng)答（疫應(yīng)答（primary immune response）。在初次）。在初次應(yīng)答的晚期，隨著抗原被清除，多數(shù)效應(yīng)應(yīng)答的晚期，隨著抗原被清除，多數(shù)效應(yīng)T細(xì)胞細(xì)胞和漿細(xì)胞均發(fā)生死亡，同時(shí)抗體濃度下降。和漿細(xì)胞均發(fā)生死亡，同時(shí)抗體濃度下降。 但是，應(yīng)答過程中所形成的記憶性但是，應(yīng)答過程中所形成的記憶性T細(xì)胞和細(xì)胞和B細(xì)胞具有長壽命而得以保存，一旦再次遭遇同樣細(xì)胞具有長壽命而得以保存，一旦再次遭遇同

37、樣的抗原刺激，記憶性淋巴細(xì)胞可迅速、高效、特的抗原刺激，記憶性淋巴細(xì)胞可迅速、高效、特異地產(chǎn)生應(yīng)答，此即為再次免疫應(yīng)答異地產(chǎn)生應(yīng)答，此即為再次免疫應(yīng)答（secondary immune respone）（一）初次免疫應(yīng)答 機(jī)體初次接受抗原刺激后，抗體產(chǎn)生的過機(jī)體初次接受抗原刺激后，抗體產(chǎn)生的過程可人為劃分為若干階段：程可人為劃分為若干階段： 潛伏期潛伏期 對數(shù)期對數(shù)期 平臺期平臺期 下降期下降期 初次應(yīng)答主要產(chǎn)生初次應(yīng)答主要產(chǎn)生IgM類抗體，后期可產(chǎn)生類抗體，后期可產(chǎn)生IgG，所產(chǎn)生的抗體總量及其與抗原的親和，所產(chǎn)生的抗體總量及其與抗原的親和力均較低力均較低（二）再次免疫應(yīng)答 相同抗體再次侵入

38、機(jī)體，免疫系統(tǒng)可迅速、高效相同抗體再次侵入機(jī)體，免疫系統(tǒng)可迅速、高效地產(chǎn)生特異性應(yīng)答。由于記憶性地產(chǎn)生特異性應(yīng)答。由于記憶性B細(xì)胞表達(dá)高親細(xì)胞表達(dá)高親和力和力BCR，可競爭性結(jié)合低劑量抗原而被激活，可競爭性結(jié)合低劑量抗原而被激活，故僅需很低抗原量即可有效啟動再次免疫應(yīng)答。故僅需很低抗原量即可有效啟動再次免疫應(yīng)答。 再次免疫應(yīng)答過程中，記憶性再次免疫應(yīng)答過程中，記憶性B細(xì)胞作為細(xì)胞作為APC攝攝取、處理抗原，并將抗原遞呈給記憶性取、處理抗原，并將抗原遞呈給記憶性Th細(xì)胞。細(xì)胞。激活的激活的Th細(xì)胞所表達(dá)的多種膜分子和大量分泌型細(xì)胞所表達(dá)的多種膜分子和大量分泌型細(xì)胞因子又作用于記憶性細(xì)胞因子又作用

39、于記憶性B細(xì)胞，使之迅速增殖細(xì)胞，使之迅速增殖并分化為漿細(xì)胞，合成和分泌抗體。并分化為漿細(xì)胞，合成和分泌抗體。 由于記憶性由于記憶性B細(xì)胞在初次應(yīng)答的生發(fā)中心已細(xì)胞在初次應(yīng)答的生發(fā)中心已經(jīng)歷增殖、突變、選擇及抗體類別轉(zhuǎn)換、經(jīng)歷增殖、突變、選擇及抗體類別轉(zhuǎn)換、親和力成熟，故其應(yīng)答過程及所產(chǎn)生的抗親和力成熟，故其應(yīng)答過程及所產(chǎn)生的抗體具有如下特征：體具有如下特征：應(yīng)答迅速而持久，其潛伏期明顯縮短，迅應(yīng)答迅速而持久，其潛伏期明顯縮短，迅速到達(dá)平臺期，下降期平緩；速到達(dá)平臺期，下降期平緩；應(yīng)答強(qiáng)度高，其平臺區(qū)抗體水平比初次應(yīng)應(yīng)答強(qiáng)度高，其平臺區(qū)抗體水平比初次應(yīng)答高答高1010倍以上，且持續(xù)時(shí)間長；倍以

40、上，且持續(xù)時(shí)間長；再次應(yīng)答的抗體類別主要使再次應(yīng)答的抗體類別主要使IgGIgG；再次免疫；再次免疫應(yīng)答產(chǎn)生的抗體親和力明顯高于初次應(yīng)答。應(yīng)答產(chǎn)生的抗體親和力明顯高于初次應(yīng)答。體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律 _ 初次應(yīng)答初次應(yīng)答 再次應(yīng)答再次應(yīng)答 _ 潛伏期潛伏期 長長 短短 高峰濃度高峰濃度 低低 高高 維持時(shí)間維持時(shí)間 短短 長長 AbAb類型類型 主要為主要為IgM IgM 主要為主要為IgGIgG Ab Ab效價(jià)效價(jià) 低低 高高 親和力親和力 低低 高高 _三、三、 B細(xì)胞對細(xì)胞對TI抗原的免疫識別抗原的免疫識別 某些抗原，如某些細(xì)菌多糖、多聚蛋白質(zhì)某些抗原，如某些細(xì)菌多糖、多聚蛋白質(zhì)及脂多糖等

41、，能刺激初始及脂多糖等，能刺激初始B細(xì)胞，而無需抗細(xì)胞，而無需抗原特異性原特異性T細(xì)胞的輔助，稱為細(xì)胞的輔助，稱為TI-Ag。能在。能在無胸腺動物誘導(dǎo)強(qiáng)的抗體應(yīng)答無胸腺動物誘導(dǎo)強(qiáng)的抗體應(yīng)答 TI抗原分為抗原分為TI-1和和TI-2，以不同機(jī)制刺激，以不同機(jī)制刺激B細(xì)胞細(xì)胞 TI-1常稱為常稱為B細(xì)胞絲裂原細(xì)胞絲裂原 TI-2為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，只能刺激成熟為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，只能刺激成熟B細(xì)胞細(xì)胞第二節(jié)第二節(jié) B細(xì)胞對細(xì)胞對TI抗原的免疫識別抗原的免疫識別B細(xì)胞對TI-2抗原的應(yīng)答作用 為機(jī)體提供了一種抗一類重要病原體的快速為機(jī)體提供了一種抗一類重要病原體的快速而特殊的反應(yīng)。而特殊的反應(yīng)。 大多數(shù)胞外菌有胞壁多糖，它能使細(xì)菌抵抗大多數(shù)胞外菌有胞壁多糖，它能使細(xì)菌抵抗吞噬細(xì)胞的吞噬消化吞噬細(xì)胞的吞噬消化 在沒有抗原特異性在沒有抗原特異性T細(xì)胞輔助下，迅速產(chǎn)生細(xì)胞輔助下，迅速產(chǎn)生的抗莢膜多糖抗體能包被有莢膜的化膿菌，的抗莢膜多糖抗體能包被有莢膜的化膿菌，使之易被吞噬消化使之易被吞噬消化TI-2抗原