注射用雷替曲塞說明書

1、注射用雷替曲塞說明書說明書來源：南京正大天晴制藥有限公司【藥品名稱】通用名稱：注射用雷替曲塞英文名稱：RaltitrexedforInjection商品名稱：賽維健【成份】本品活性成份為雷替曲塞輔料：甘露醇、磷酸氫二鈉及氫氧化鈉?！拘誀睢勘酒窞榘咨蝾惏咨杷蓧K狀物或粉末?！具m應癥】在患者無法接受聯(lián)合化療時，本品可單藥用于治療不適合5-Fu/亞葉酸鈣的晚期結(jié)直腸加思百。【規(guī)格】2mg?！居梅ㄓ昧俊砍扇耍和扑]劑量為3mg/m2,用50-250ml0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀釋后靜脈輸注，給藥時間15分鐘，如果未出現(xiàn)毒性，可考慮按上述治療每3周重復給藥1次。本藥應避免與其它藥物混合

2、輸注。增加劑量會致使危及生命或致死性毒性反應的發(fā)生率升高，所以不推薦劑量大于3mg/m2。每次用藥治療前需檢查全血細胞計數(shù)（包括白細胞分類計數(shù)和血小板計數(shù)）和肝、腎功能。治療前應該白細胞計數(shù)4.0X108/L、中性粒細胞計數(shù)2.0X109/L和血小板計數(shù)1.0X1011/L。出現(xiàn)毒性反應時，下一周期用藥需延遲至不良反應消退；尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）及血液學毒性（中性粒細胞減少或血小板減少）需完全恢復才可進行后續(xù)治療，出現(xiàn)胃腸道毒性者應至少每周檢查一次全血細胞計數(shù)以監(jiān)測血液學毒性。根據(jù)前一治療周期觀察到的最嚴重的胃腸道及血液學毒性等級，如果此類毒性已完全緩解，推薦按前一周期最嚴重的胃腸道

3、、血液學毒性（以下毒性均按WHO標準分級）進行劑量調(diào)整：劑量減少25%:血液學毒性（中性粒細胞減少或者血小板減少）3級或胃腸道毒性2級（腹瀉或粘膜炎）；劑量減少50%:血液學毒性（中性粒細胞減少或者血小板減少）4級或胃腸道毒性3級（腹瀉或粘膜炎）。一旦減量，后續(xù)治療的劑量也須按減量后給藥。出現(xiàn)4級胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎），或3級胃腸道毒性伴4級血液學毒性時必須中止治療；同時迅速給予標準支持治療，包括靜脈補水和造血功能支持。臨床前研究提示可以使用亞葉酸治療，按照臨床經(jīng)驗需每6小時靜脈注射25mg/m2亞葉酸直至癥狀緩解。對于此類患者建議停用本藥。腎功能不全：血清肌酊異常者，每次用藥治療前應監(jiān)測

4、肌酊清除率。對于因年齡或體重下降等因素使血清肌酊可能與肌酊清除率相關(guān)性不好而血清肌酊正常的患者，應按相同程序操作。如果肌酊清除率v65ml/min,作如下劑量調(diào)整：肝功能不全：對于輕到中度的肝功能損害患者不需調(diào)整劑量，但是因為部分藥物經(jīng)糞便排出（見藥代動力學），且這些患者預后較差，故應慎用本藥。本藥未在重度肝功能損害患者中進行研究，因此對于顯性黃疸或肝功能失代償?shù)幕颊卟煌扑]使用?！静涣挤磻繃馀R床試驗信息與其他細胞毒性藥物相似，雷替曲塞的主要不良反應包括對胃腸道、血液系統(tǒng)及肝酶的可逆性影響。胃腸道系統(tǒng)最常見的不良反應為惡心（58%）、嘔吐（37%）、腹瀉（38%）和食欲不振（28%）。較少見

5、的不良反應包括粘膜炎、口炎（包括口腔潰瘍）、消化不良和便秘，有報道胃腸道出血可能與粘膜炎和/或血小板減少有關(guān)。腹瀉通常為輕或中度（WH01/2級），可發(fā)生于雷警曲塞給藥后任何時間，也有可能發(fā)生重度腹瀉（WHO3/4級），且可能與并發(fā)的骨髓毒性尤其是白細胞減少（特別是中性粒細胞減少）有關(guān)?？赏Ｖ菇o藥或根據(jù)毒性反應的等級降低劑量（見用法用量）。惡心和嘔吐通常為輕度（WHO1/2級），常于用藥一周內(nèi)發(fā)生，可用止吐藥治療。造血系統(tǒng)可能與藥物有關(guān)的不良反應為白細胞減少（特別是中性粒細胞減少）、貧血和血小板減少（發(fā)生率分別為22%、18%和5%）,可單獨發(fā)生或同時發(fā)生，這些反應通常為輕到中度（WHO1/2

6、），于用藥后第1或2周內(nèi)發(fā)生，第3周前恢復。也有可能發(fā)生重度（WHO3/4級，白細胞減少（特別是中性粒細胞減少）和WHO4級的血小板減少，可能會危及生命或致命，尤其與胃腸道毒性反應同時發(fā)生時。肝臟常見AST和ALT的可逆性升高（發(fā)生率分別為16%和14%）,當這些變化與潛在的惡性腫瘤的進展無關(guān)時，通常表現(xiàn)為無癥狀和自限性。其他較少見的不良反應包括體重下降、脫水、外周性水腫、高膽紅素血癥和堿性磷酸酶升高。心血管系統(tǒng)據(jù)報道，在治療晚期結(jié)直腸癌臨床試驗中一些患者出現(xiàn)心律和心功能異常，包括竇性心動過速、室上性心動過速到房顫和充血性心衰。使用雷替曲塞治療的患者心律及心功能異常的發(fā)生率分別為2.8%和1.

7、8%,而對照組患者的發(fā)生率分別為1.9%和1.4%。由于多數(shù)異常與潛在的情狀如敗血癥及脫水同時發(fā)生，且治療前超過三分之一的患者已發(fā)生心血管異常，故不能確定與給藥間的因果關(guān)系。肌肉骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)小于2%的患者可發(fā)生關(guān)節(jié)痛和張力過強（通常為肌痙攣）等不良反應。皮膚、附件和特殊感官皮疹較為常見（發(fā)生率14%）,有時伴有瘙癢，其他較少見的反應有脫皮、脫發(fā)、出汗、味覺異常和結(jié)膜炎。全身乏力最為常見（發(fā)生率49%）和發(fā)熱（發(fā)生率22%）,通常為輕到中度，在用藥一周內(nèi)發(fā)生，且可逆。有可能發(fā)生重度乏力并伴有身體不適和流感樣癥狀，其他較少見的反應為腹痛、疼痛、頭痛、蜂窩織炎和敗血癥。以下為臨床試驗中結(jié)直腸癌患者

8、使用雷替曲塞治療時發(fā)生率為2%或以上可能與藥物有關(guān)的不良反應。下表列出在4項結(jié)直腸癌臨床試驗中報道的嚴重不良事件數(shù)量，包括將住院治療作為嚴重不良事件的標準。參加這些臨床試驗的患者中總計有37%的患者經(jīng)歷過1次包括住院治療的嚴重不良事件。國內(nèi)臨床試驗信息在國內(nèi)進行了一項多中心，隨機盲法、陽性藥物平行對照的臨床研究，評價注射用雷替曲塞(3mg/m2)聯(lián)合奧沙利粕(130mg/m2)(21天重復)與5-FU/CF(375mg/m2/200mg/m2)聯(lián)合奧沙利粕(130mg/m2)(21天重復)比較治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)盲腸癌患者的療效和安全性。本試驗入組患者216例，試驗組113例。分析安全集(S

9、S)214例，試驗組112例。國內(nèi)臨床試驗顯示本品聯(lián)合奧沙利粕的不良反應主要包括惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等。試驗組粒細胞減少的發(fā)生率高于對照組，但兩組因粒細胞缺乏所致的劑量調(diào)整無明顯差別，兩組使用升白藥物患者的比例相當，未發(fā)生與粒細胞減少相關(guān)的嚴重不良事件。轉(zhuǎn)氨酶升高多為I/II度，無癥狀且可逆。與對照組相比III/IV度轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率兩組間無明顯差別。試驗組與對照組相比，惡心(57.1%/75.5%,P=0.006)、嘔吐(37.5%/60.8%,P=O.O01)的發(fā)生率明顯降低。國內(nèi)臨床試驗中本品聯(lián)合奧沙利粕用藥所產(chǎn)生的不良事件及發(fā)生率見下表

10、。【禁忌】孕婦、治療期間妊娠或哺乳期婦女禁用。在使用本藥之前，應排除妊娠可能。(見孕婦哺乳期婦女用藥)重度腎功能損害者禁用?！咀⒁馐马棥勘酒讽氂烧莆漳[瘤化療并能熟練處理化療相關(guān)的毒性反應的臨床醫(yī)師給藥或在其指導下使用。接受治療的患者應配合監(jiān)護，以便及時發(fā)現(xiàn)可能的不良反應(尤其是腹瀉)并處理。與其他細胞毒性藥物一樣，造血功能低下、一般狀況差、既往經(jīng)放療者慎用。老年患者更易出現(xiàn)毒性反應，尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎），應嚴格監(jiān)護。本藥部分經(jīng)由糞便排泄（見藥代動力學），因此輕度到中度的肝功能損害者應慎用，而重度肝功能損害者不推薦使用。夫妻任何一方接受本藥治療期間以及停藥后至少6個月內(nèi)應避孕。無藥液

11、外滲的臨床經(jīng)驗，但動物試驗時藥液外滲無明顯刺激性反應。雷替曲塞系細胞毒性藥物，藥物配制及操作按同類藥物常規(guī)進行。此前使用5-氟尿喀咤治療方案疾病仍然進展患者可能會對雷替曲塞產(chǎn)生耐藥?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】夫妻任何一方接受本藥治療期間以及停藥后至少6個月內(nèi)應避孕。孕婦、哺乳期婦女或治療期間妊娠者禁用。用藥前需排除妊娠。生殖試驗顯示雷替曲塞可損害雄性大鼠生殖力，停藥3個月后恢復。雷替曲塞可致孕鼠出現(xiàn)死胎和胚胎畸形?！緝和盟帯勘舅幵趦和惺褂玫陌踩院陀行陨形创_立，暫不推薦?！纠夏暧盟帯繀⒄粘扇说挠梅ㄓ昧浚渌毎舅幬镆粯?，本藥應慎用。老年患者更容易出現(xiàn)毒性反應。應對不良反應尤其是胃腸道

12、毒性（腹瀉或粘膜炎）進行嚴格監(jiān)護。【藥物相互作用】臨床尚未發(fā)現(xiàn)特殊的藥物相互作用，與葉酸、亞葉酸及包含這些成分的維生素制劑合用會降低藥物作用。所以在使用本藥前和使用本藥期間禁用此類藥物。雷替曲塞的蛋白結(jié)合率為93%,有可能與其他蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用。但體外試驗末發(fā)現(xiàn)與華法令有相互作用。研究顯示，腎小管主動分泌能促進雷替曲塞經(jīng)腎排泄，提示本藥有可能與其他主動分泌的藥物如非留體抗炎藥（NSAIDS）發(fā)生相互作用。但目前臨床安全性試驗未發(fā)現(xiàn)接受雷替曲塞治療并伴隨使用NSAIDS、華法令及其他常用藥物時出現(xiàn)明顯相互作用?！舅幬镞^量】目前尚無確切有效解毒劑。一旦超量使用可考慮使用亞葉酸治療。根

13、據(jù)經(jīng)驗，每6小時靜脈注射25mg/m2亞葉酸，越晚使用亞葉酸效果越差。超量用藥預期不良反應容易擴大。應仔細監(jiān)測有關(guān)胃腸道和血液學的毒性征兆并有針對性采取措施治療。【藥理作用】雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸甘酸合酶（TS）。與5-FU或氨甲喋吟相比，霍替曲塞是直接的和特異性的TS抑制劑。TS是胸腺喀咤脫氧核甘三磷酸鹽（TTP）合成過程的關(guān)鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核甘酸。抑制TS可導致DNA斷裂和細胞凋亡。雷替曲塞經(jīng)還原葉酸載體攝入細胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式貯存細胞中，發(fā)揮更強TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸鹽通過增強TS抑制能力、延長抑制時間而提高其抗腫瘤

14、活性。但其在正常組織中的貯留可能會使毒性增加。【毒理研究】急性毒性：小鼠和大鼠的LD50分別為500mg/kg和875-1249mg/kg。小鼠在750mg/kg劑量時可導致中毒死亡。重復給藥毒性：大鼠連續(xù)1個月及6個月間隔給藥研究發(fā)現(xiàn)其毒性完全與藥物的細胞毒作用有關(guān)。主要靶器官為胃腸遒、骨髓和睪丸。在犬中進行了相同的試驗研究，犬的靶器官與大鼠相同，但出現(xiàn)毒性反應的血漿藥物水平明顯低于預期臨床水平。劑量蓄枳現(xiàn)象與臨床使用相似，僅誘發(fā)藥理作用相關(guān)的組織增生。止匕外，在犬30天重復給藥實驗中觀察到了心血管變化（心動過緩）.該反應機制尚不清楚。遺傳毒性：在細菌回復突變試驗（Ames）、E.coli或

15、中國倉鼠卵巢細胞基因突變試驗中，雷替曲塞無誘導突變作用，在體外人淋巴細胞試驗中，雷替曲塞引起染DNA斷裂增加色體受損增加，在體外的人結(jié)腸（HCT-8）癌細胞試驗中可引起單鍵經(jīng)加入胸腺喀咤脫氧核昔可得到改善，說明雷替曲塞為抗代謝藥物。大鼠體內(nèi)微核試驗顯示雷替曲塞在細胞毒劑量水平可引起骨髓的染色體損傷。生殖毒性：試驗顯示蓄替曲塞可損害雄性大鼠生殖力，停藥3個月后恢復。雷替曲塞可引起孕鼠出現(xiàn)死胎和胚胎畸形。致癌性：雷營曲塞的致癌性尚未進行評價?！舅幋鷦恿W】國外臨床研究資料顯示，患者注射3mg/m2雷替曲塞，藥物濃度與時間呈三室模型。注射結(jié)束時濃度達最高峰，然后迅速下降，之后進入慢消除相。靜脈注射3

16、mg/m2雷替曲塞主要藥代動力學參數(shù)如下，根據(jù)27名腫瘤患者靜脈輸注雷替曲塞15分鐘進行計算：最初分布相（a）的t1/2a約為10分鐘，反映雷替曲塞在體內(nèi)的分布變化非常迅速，由于時間短，這項測定結(jié)果的可靠性不如t1/2§和t1/2丫，消除相半衰期t1/2丫也即最長半衰期代表了藥物從體內(nèi)清除的速率。雖然患者間存在一些差異，雷替曲塞的平均最大濃度在1.6-3mg/m2劑量范圍內(nèi)成比例地增加。在臨床劑量范圍內(nèi)雷替曲塞的Cmax與用藥劑量呈線性關(guān)系。腎功能正常者3周間期連續(xù)用藥血漿中無明顯藥物蓄積。除在細胞內(nèi)被聚谷氨酸化外，雷替曲塞不被代謝，主要以原形經(jīng)尿排出（40%-50%）。10天約15%雷提曲塞經(jīng)糞便排泄。觀察期間碳-14標識的雷替曲塞約一半沒有回收到，即部分（以聚谷氨酸鹽的形式）貯留于組織中。29天紅血球中檢測到微量放射標記。性別、年齡對雷替曲