第八章降血脂藥物

1、降血脂藥物降血脂藥物(Antihyperlipidemic Agents)(Antihyperlipidemic Agents)p 降血脂藥物又稱之為抗動脈粥樣硬化藥。降血脂藥物又稱之為抗動脈粥樣硬化藥。p 動脈粥樣硬化：指動脈內(nèi)膜有脂質(zhì)沉積，動脈粥樣硬化：指動脈內(nèi)膜有脂質(zhì)沉積，并伴有平滑肌細胞及纖維成分的增生，逐漸并伴有平滑肌細胞及纖維成分的增生，逐漸發(fā)展成為局限性斑塊，動脈血管因而增厚、發(fā)展成為局限性斑塊，動脈血管因而增厚、變硬，形成變硬，形成“粥樣粥樣”物質(zhì)，它是缺血性心腦物質(zhì)，它是缺血性心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)。血管疾病的病理基礎(chǔ)。高血脂癥高血脂癥 指血液中指血液中膽膽固醇固醇或或甘油三

2、酯甘油三酯增加，增加， 或或脂蛋白脂蛋白增加增加 高血脂癥的分高血脂癥的分類類高高膽膽固醇血固醇血脂脂癥癥 HMG-CoA(HMG-CoA(羥甲基戊二酰羥甲基戊二酰輔酶輔酶A)A)還原酶抑制劑類藥物還原酶抑制劑類藥物高高甘油三酯甘油三酯血血脂脂癥癥 纖維酸衍生物類藥物纖維酸衍生物類藥物混合型高血脂癥混合型高血脂癥CH2OSCoACCH3HOCH2COOHHMG-CoA還原 酶CH2OHCCH3HOCH2COOH膽固醇乙酰CoA乙酰乙酰CoA+HMG-CoA合成 酶內(nèi)源性膽固醇的生物合成途徑內(nèi)源性膽固醇的生物合成途徑HMGCoA 還原酶抑制劑還原酶抑制劑作用機制作用機制 酶的競爭性抑制劑酶的競爭

3、性抑制劑 抑制內(nèi)源性膽固醇的合成抑制內(nèi)源性膽固醇的合成 刺激低密度脂蛋白刺激低密度脂蛋白(LDL)(LDL)受體將血液中的受體將血液中的LDLLDL轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運到肝臟中，降低血清運到肝臟中，降低血清LDLLDL含量含量OHOCH3OHSCoAOOMOOHOH碳鏈母環(huán)HMGCoA HMGCoA 還原酶抑制劑還原酶抑制劑 HMG-CoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑 纖維酸衍生物纖維酸衍生物 其它降血脂藥物其它降血脂藥物降血脂藥物分類降血脂藥物分類OHCH3OH3CCH3OHOOOHCH3OH3CCH3OHOOOHCH3OH3CCH3OHOOOHCH3OH3CCH3OHOOHOH3COHNaRRRRRRRR1

4、976年，美伐他?。╩evastatin）青霉菌培養(yǎng)液抑制HMGCoA還原酶降低狗、獼猴的血漿膽固醇水平狗試驗中引起腸形態(tài)學，停止臨床洛伐他?。↙ovastatin）土曲霉菌培養(yǎng)液1987年，第一個上市藥物，普伐他汀鈉（Pravastatin）自營諾卡菌培養(yǎng)液H3C新伐他?。⊿imvastatin）半合成藥物藥效比洛伐他汀增強1倍他汀類藥物他汀類藥物發(fā)現(xiàn)及臨床藥物發(fā)現(xiàn)及臨床藥物他汀類藥物他汀類藥物發(fā)現(xiàn)及臨床藥物發(fā)現(xiàn)及臨床藥物OHOOOHNaRSNFOHOOOHNaRSNFHNOCa阿托伐他汀鈣（Atorvastatin Calcium）NOFOHOOOHRROHOOOHRSNNNCH3SFCa

5、OOH3C22OHOOOHRSNFCa2氟伐他?。‵luvastatin Sodium）西立伐他?。–erivastatin Sodium）與貝特類藥物合用，發(fā)生橫紋肌溶解癥，被撤銷瑞舒伐他?。≧osuvastatin Calcium）匹伐他?。≒itavastatin Calcium）q 能非常有效地降低血漿膽固醇，廣泛應(yīng)用于血脂異能非常有效地降低血漿膽固醇，廣泛應(yīng)用于血脂異常及其它各類心血管高危人群。常及其它各類心血管高危人群。q 他汀類藥物他汀類藥物, 屬于屬于羥甲基戊二酰輔酶羥甲基戊二酰輔酶A (HMGGoA ) 還原酶抑制劑。還原酶抑制劑。q 他汀類藥物是目前治療高膽固醇血癥的首選藥

6、物。他汀類藥物是目前治療高膽固醇血癥的首選藥物。q 20世紀世紀80年代末起，降血脂藥物大量推出，其中他年代末起，降血脂藥物大量推出，其中他 汀類藥物受到人們好評，作為預(yù)防和治療心血管疾病的汀類藥物受到人們好評，作為預(yù)防和治療心血管疾病的1級及級及2級藥物。級藥物。 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系OHOCH3OHSCoAOOMOOHOH碳鏈母環(huán)HMG CoAstatins母環(huán)母環(huán)碳鏈碳鏈側(cè)鏈側(cè)鏈側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)改造側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)改造3,5-3,5-二羥基戊酸或其內(nèi)酯基是藥效團二羥基戊酸或其內(nèi)酯基是藥效團，手性碳原子絕對構(gòu)型，手性碳原子絕對構(gòu)型需與洛伐他汀的構(gòu)型一致需與洛伐他汀的構(gòu)型一致; ;氟伐他汀氟伐他汀(3(3R

7、 R,5,5S S) )型有藥理活性，型有藥理活性，(3(3S S,5,5R R) )無藥理活性無藥理活性開環(huán)形式的活性比內(nèi)酯好開環(huán)形式的活性比內(nèi)酯好OHOHCOOMOOOH碳鏈母環(huán)碳鏈母環(huán)12345連接鏈的結(jié)構(gòu)改造連接鏈的結(jié)構(gòu)改造O H O HC O O M碳鏈母 環(huán)p 必須必須兩個碳兩個碳連接，增加或減少活性下降連接，增加或減少活性下降p CH2CH2, CH=CH, 有活性有活性p CC或或OCH2沒有活性沒有活性p CH=CH，trans-活性優(yōu)于活性優(yōu)于cis-活性活性母環(huán)結(jié)構(gòu)改造母環(huán)結(jié)構(gòu)改造六氫萘環(huán)不是必需基六氫萘環(huán)不是必需基團團，芳雜環(huán)同樣具有，芳雜環(huán)同樣具有活性活性對氟苯基和異

8、丙基或?qū)Ψ交彤惐颦h(huán)丙基環(huán)丙基等基團有利于等基團有利于親合力，選擇性地抑親合力，選擇性地抑制制HMGHMGCoACoA還原還原酶，減少副作用酶，減少副作用OHOHCOOM碳鏈母環(huán)HCH3CH3OOOOHOCH3CH3NCH3CH3OOOHFOHNa+NFONHCH3CH3OOOHOHOOOHOHNNFCH3CH3NCH3SOOCH3NOOOHOHFq 辛伐他汀辛伐他汀(Simvastatin)(Simvastatin)， 商品名舒降之，是由美商品名舒降之，是由美 國默克公司研制的新一類降血脂藥物國默克公司研制的新一類降血脂藥物, ,能有效降低能有效降低 冠心病的發(fā)病率和死亡率冠心病的發(fā)病

9、率和死亡率. .q 列入國家基本藥物列入國家基本藥物, ,在冠心病的一級和二級預(yù)防中在冠心病的一級和二級預(yù)防中 作為治療高膽固醇血癥的首選藥物作為治療高膽固醇血癥的首選藥物. .q 該藥該藥19881988年上市，年上市，19921992年進入世界銷售最好的心血年進入世界銷售最好的心血 管藥的第管藥的第1010位位. .辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀的合成工藝路線辛伐他汀的合成工藝路線OOOHOO洛伐他汀n-BuNH2OOOHHOONHBu-nTBSCl, 咪唑, DMFOOOTBSTBSOONHBu-n1) n-BuLi / THF,2) MeINHOOOTBSTBSOONHBu-n1) CH3S

10、O3H2) NaOH / H2O3) HCl / H2OOOOHHOOOHNH3 (g)OOOHHOOO- NH4+OOOHOO辛伐他汀甲苯， 回流氟伐他汀鈉氟伐他汀鈉第一個全合成的第一個全合成的HMG-CoAHMG-CoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑消旋體消旋體（syn-syn-構(gòu)型）構(gòu)型）上市上市19941994年膠囊上市，年膠囊上市，20012001年緩釋片劑上市年緩釋片劑上市NCH3CH3FOHOHCOONa+- 全球降血脂藥物中增幅最快、銷售額最高的藥物。全球降血脂藥物中增幅最快、銷售額最高的藥物。 2005年，阿托伐他汀鈣（立普妥）全球降血脂市場份年，阿托伐他汀鈣（立普妥）全球降血脂市

11、場份額為額為121.87億美元。億美元。 阿伐他汀概況阿伐他汀概況NFONHOHOONFONHOHOOAtorvastatinNH2FONHOHOOOO+H2NOOOOtBu12Paal-Knorr 反應(yīng)FONHOOFONHOCHO+stetter 反應(yīng)CHOONHO+ONH2OOEt+1H2NOOOOtBu2NCOOOOtBuNCOH OHOOtBuNCOH OOOtBuNCOHCH3OOBuOtOMe+NCOH OOHNCOHCNnitrilaseClONaCN+ 纖維酸衍生物纖維酸衍生物又叫苯氧乙酸類或貝特類又叫苯氧乙酸類或貝特類顯著的顯著的降低降低TGTG，達達202050%50%，被

12、建議用作治療高甘油三酯血癥的一被建議用作治療高甘油三酯血癥的一線藥物。線藥物。臨床藥物臨床藥物CH3CH3OCH3CH3OHOClOCH3CH3OOCH3OCH3CH3OHONHOClOCH3CH3OOOClCH3CH3OCH3CH3OHOClCl吉 非貝齊 (Gemfibrozil)氯 貝 特(Clofibrate)非諾 貝特(Fenofibrate)苯 扎 貝 特(Bezafibrate)環(huán) 丙貝 特(Ciprofibrate)其它降血脂藥物其它降血脂藥物乙酰膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶（乙酰膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶（ACATACAT）抑制劑）抑制劑 微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（MTPMT

13、P）抑制劑）抑制劑多烯脂肪酸類多烯脂肪酸類膽固醇吸收抑制劑：膽固醇吸收抑制劑：依澤替米貝依澤替米貝(Ezetimibe(Ezetimibe) )膽酸螯合劑：考來烯胺膽酸螯合劑：考來烯胺(Cholestyramine)(Cholestyramine)煙酸煙酸(Nicotinic Acid)(Nicotinic Acid) 膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETPCETP）抑制劑）抑制劑 膽固醇吸收抑制劑：膽固醇吸收抑制劑：依澤替米貝依澤替米貝(Ezetimibe)(Ezetimibe)適應(yīng)癥：治療高膽固醇血癥適應(yīng)癥：治療高膽固醇血癥可單獨治療或與他汀藥物聯(lián)合治療可單獨治療或與他汀藥物聯(lián)合治療

14、嚴重不良事件發(fā)生率與安慰劑相近嚴重不良事件發(fā)生率與安慰劑相近NOFFOHOH2002年 底上市 ， 10mg 片 劑依澤替米貝的發(fā)現(xiàn)依澤替米貝的發(fā)現(xiàn)NOMeOMeONOOHMeONOMeOOOHOHOHHO2CONOFFOHOH乙 酰輔 酶 A 膽 固 醇 乙 酰轉(zhuǎn)移酶（ACAT，小腸 吸 收 膽 固 醇重 要的 酶）抑 制劑設(shè) 計目 的 ：Sch48461Sch53695構(gòu) 效 關(guān)系 研 究 ：體 外 對 ACAT作用 較弱 但體 內(nèi) 可 有 效 的 抑 制膽固 醇的 吸 收Sch48461在 小腸 壁 起 作用 ，相 和 相 代 謝 形 成 許 多極 性 化合 物 代 謝與 葡 糖苷 酸

15、結(jié) 合 活 性 代 謝 物 1234阻止 其 它 位 點的 代 謝抑 制腸 吸 收 膽 固 醇 是 Sch48461的 33倍依 替 米 貝依澤替米貝構(gòu)效關(guān)系依澤替米貝構(gòu)效關(guān)系2-2-氮雜環(huán)丁酮環(huán)是保氮雜環(huán)丁酮環(huán)是保持活性的必需基團持活性的必需基團4 4位碳上單取代活性位碳上單取代活性優(yōu)于雙取代優(yōu)于雙取代1- 1-位芳基是必需的位芳基是必需的3-3-位烴基鏈縮短或延位烴基鏈縮短或延長活性都下降，苯基長活性都下降，苯基被烷基取代活性也下被烷基取代活性也下降降 NOOHRFOHR=F, OMe1234必 需 的 立 體 構(gòu) 型氮 雜 環(huán) 丁 酮 是 必 需 基團立 體 構(gòu) 型 不 是 必 需 的碳

16、 鏈 是 必 需 的依澤替米貝的合成路線解析依澤替米貝的合成路線解析FOHOOAcNFSSR1FNOOOHOLDAHOOOBnNFOHNaIO4HOOBnNFOOTMSFBF3.OEt2OOBnNFOFH2OOHNFOFNB OPhPhHOOHNFOHF路線之一：路線之一：FNOAcOOOPhOAcNFTiCl4i-Pr2NEtFOOAcONOAcONHFPh423FOAcOOAcNFFOHOOAcNFLiOHSSR15路線之二：路線之二：FNOHOOOPh1FOHHNOOPhClOFOOMeOFNOAcOOOPhNHPhPhOH/ BH3FOHOMeOFOHOHOSOCl2Ac2ONaOH / H2OH2, Rh-L* 不對稱催化氫化不對稱還原復方制劑復方制劑 復方復方 適應(yīng)癥適應(yīng)癥上市上市阿托伐他汀鈣阿托伐他汀鈣/ /磺酸氨氯地平磺酸氨氯地平(Atorvastatin calcium (Atorvastatin calcium /Amlodipine besyla