3.2.P.5.5雜質(zhì)譜分析模板的整理

1、頁腳3.2.P.5.53.2.P.5.5 雜質(zhì)譜分析模板的整理格式模板首先列出產(chǎn)品的雜志譜列表，比如：雜質(zhì)譜分析模板的整理格式模板首先列出產(chǎn)品的雜志譜列表，比如：*產(chǎn)品雜質(zhì)情況分析表產(chǎn)品雜質(zhì)情況分析表分類名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)式(CHEMDRAW)控制限度雜質(zhì)來源備注1備注2藥物成品目標(biāo)化合物299.5%目標(biāo)產(chǎn)物有機(jī)雜質(zhì)雜質(zhì)A2克/天0.03%0.05%0.05%表ICH1訂的化學(xué)原料藥中有關(guān)物質(zhì)的鑒定、報(bào)告和質(zhì)控限度松定Ri啤0.05%0.10%戍】亦和啦射小但丨l,0mgf駅啟小KU03%o.d$%0,05%表ICH制訂的化學(xué)藥制劑雜質(zhì)限度虞10.1%005%曜1lOmgAlOmg亠2gID玄或C取

2、最小值0.5乜城t0.10%M大日村屆IOOmef2g20上疑或列Dp苦耽fit*値*衛(wèi)豁或取凰小值卜0.15%結(jié)合上述反應(yīng)過程對(duì)雜質(zhì)譜進(jìn)行分析，主要分起始物料引入雜質(zhì)，反應(yīng)雜質(zhì)，降解雜質(zhì)等。結(jié)合上述反應(yīng)過程對(duì)雜質(zhì)譜進(jìn)行分析，主要分起始物料引入雜質(zhì)，反應(yīng)雜質(zhì)，降解雜質(zhì)等。第一部分：起始物料引入的雜質(zhì)分析（比如頭孢克洛的起始物料第一部分：起始物料引入的雜質(zhì)分析（比如頭孢克洛的起始物料 7-ACCA7-ACCA 引入的雜質(zhì)）引入的雜質(zhì)）頁腳無機(jī)雜質(zhì)：說明引入情況和消除渠道；以及相關(guān)的控制方法和標(biāo)準(zhǔn)以及依據(jù)。比如上述列表中的鈀元素控制。2、普通有機(jī)雜質(zhì)。3、對(duì)映異構(gòu)體（根據(jù)品種的情況具體分析）；考察

3、不同的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響情況。4、非對(duì)映異構(gòu)體：比如ACCA的異構(gòu)體；還包括非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體自身的各種對(duì)映體。第二部分第二部分：反應(yīng)的每個(gè)步驟引入的雜質(zhì)反應(yīng)的每個(gè)步驟引入的雜質(zhì)：需要結(jié)合實(shí)際反應(yīng)監(jiān)控需要結(jié)合實(shí)際反應(yīng)監(jiān)控（HPLCHPLC，LC-MSLC-MS 為主為主）過程對(duì)雜質(zhì)消過程對(duì)雜質(zhì)消除過程以及對(duì)后續(xù)的影響進(jìn)行實(shí)際說明除過程以及對(duì)后續(xù)的影響進(jìn)行實(shí)際說明。這個(gè)容主要在工藝描述部分進(jìn)行這個(gè)容主要在工藝描述部分進(jìn)行，本部分引用工藝描述容本部分引用工藝描述容。1、步驟1引入的雜質(zhì)。2、步驟2引入的雜質(zhì)。3、步驟3引入的雜質(zhì)。以及后續(xù)的步驟產(chǎn)生的雜質(zhì)以及消除過程和簡(jiǎn)單的控制描述4、精制過

4、程引入的雜質(zhì)。第三部分：結(jié)合小試中試數(shù)據(jù)匯總列表、方法適用性、實(shí)際檢測(cè)結(jié)果等容說明各個(gè)有機(jī)雜質(zhì)的分布第三部分：結(jié)合小試中試數(shù)據(jù)匯總列表、方法適用性、實(shí)際檢測(cè)結(jié)果等容說明各個(gè)有機(jī)雜質(zhì)的分布情況。情況。第四部分：潛在雜質(zhì)在成品中的檢測(cè)結(jié)果第四部分：潛在雜質(zhì)在成品中的檢測(cè)結(jié)果雜質(zhì)名稱雜質(zhì)來源20170628批20170630批20170702批IMPT（對(duì)映體）原料引入N.D0.001%N.DN.D表示未檢出IMP-2（異構(gòu)體）原料引入，工藝雜質(zhì)N.DN.DN.DIMP-3中間體殘留N.DN.D0.002%OOKCM16WH:31772K.4N82O4SNO2DMF/CH2Cl2C7H6BrNO2M

5、W7:2166.032PAACH2Cl2CM2W3:H48235.N513OOJ_tolueneNOTsCl2n-methylmorpholinemorpholineHlpyrindineCH2。22)aq.HCl/MeOHCM2W6:H52262.N574O6SNO21)(PhO)3P/CHCI2/PynaineCl2)N,N-dimethylaniline,PCl5iBuOHOHNOOCM2W3:H46239.N513O6SO-、OOCMW23:4H5121.4N9Oacetone/HHClHClH2NC1M4WH:14206C.l0N03O5SNO2匚CH2。2/CH3OHO3,TMP*

6、5SNO2Na2S2O4NO22OHCM2W2:H45193.N473O6SHOOCM2W2:H46199.N473O7SOHC7H7ClN2O3SM7W:7234.6623NO2NO21、頁腳IMP-4工藝雜質(zhì)0.02%0.017%0.023%IMP-5工藝雜質(zhì)N.DN.DN.D第五部分：自制原料與原研片雜質(zhì)對(duì)比：第五部分：自制原料與原研片雜質(zhì)對(duì)比：對(duì)上述表格進(jìn)行綜述性總結(jié)。主要是用不同來源的樣品的液相圖譜和列表數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比性說明。對(duì)上述表格進(jìn)行綜述性總結(jié)。主要是用不同來源的樣品的液相圖譜和列表數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比性說明。第六部分：制劑中的特定雜質(zhì)：主要分析制劑與原料藥儲(chǔ)存過程中降解產(chǎn)生的雜質(zhì)，以及

7、因?yàn)檩o料第六部分：制劑中的特定雜質(zhì)：主要分析制劑與原料藥儲(chǔ)存過程中降解產(chǎn)生的雜質(zhì)，以及因?yàn)檩o料和原料藥相容性而產(chǎn)生的特定雜質(zhì)：比如纖維素類的曼德拉反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)等。和原料藥相容性而產(chǎn)生的特定雜質(zhì)：比如纖維素類的曼德拉反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)等。儲(chǔ)存降解產(chǎn)生的雜質(zhì)包括酸堿氧熱光降解雜質(zhì)，空氣中水分造成的水解雜質(zhì)，或者跟空氣中二氧化碳反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)。1.說明各雜質(zhì)的限度*雜質(zhì)閾值（舉例）每日最大劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度2g/天0.05%0.10%0.15%備注每日最大劑量由本品說明書用法用量獲得2.3.2.P.5.5.1潛在雜質(zhì)的推測(cè)由*公司提供*原料藥簡(jiǎn)單工藝路線，分析整理本品的雜質(zhì)見下表表3.2.P

8、.*,潛在雜質(zhì)推測(cè)雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源其他信息降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物反應(yīng)副產(chǎn)物3.潛在雜質(zhì)特征的鑒定頁腳a）原料合成過程帶入的相關(guān)雜質(zhì)特征的鑒定由廠家提供的原料藥合成過程中所用的起始原料及各步中間產(chǎn)物的色譜行為和紫外光譜特征進(jìn)行匯總分析，初步鑒定注射用頭孢地嗪鈉成品中原料合成過程中帶入的雜質(zhì)。起始原料及各步中間產(chǎn)物鑒定特征如下表：表3.2.P.5-X*原料合成過程相關(guān)雜質(zhì)特征鑒定紫外光譜特征（nm）b）注射用頭孢地嗪鈉強(qiáng)制降解試驗(yàn)中雜質(zhì)的特征鑒定試品與對(duì)照品強(qiáng)制降解試驗(yàn)表3.2.P.*熱破壞試驗(yàn)主要降解產(chǎn)物色譜信息名稱雜質(zhì)個(gè)數(shù)色譜行為特征紫外光譜特征（nm）峰號(hào)保留時(shí)間（min）相對(duì)保留時(shí)間與前

9、峰分離度純度指數(shù)最大吸收最小吸收1#1.725250.1241.0002121954#2.557100.1841.5420.857319267自制36#4.685580.3371.7790.99923221611#13.904451.0001.5871.000228、262219、2461#1.724650.1240.9992111964#2.556970.1841.3850.877319267對(duì)照36#4.684650.3361.7501.00023221611#13.927981.0001.5431.000228、262219、246備注色譜行為特征名稱峰號(hào)保留時(shí)間(min)相對(duì)保留時(shí)間與

10、前峰分離度純度指數(shù)最大吸收最小吸收2.681801.0003192653.316751.0002642184.963621.00027122313.493401.000228、246219、2623#4#5#6#2.647103.305204.9376513.563830.1950.2440.3641.0001.2032.3754.3321.0001.0001.0001.000319264271228、262265218223219、246頁腳表3.2.P.5-50酸破壞試驗(yàn)主要降解產(chǎn)物色譜信息名稱雜質(zhì)個(gè)數(shù)色譜行為特征紫外光譜特征（nm）峰號(hào)保留時(shí)間（min）相對(duì)保留時(shí)間與前峰分離度純度指數(shù)最

11、大吸收最小吸收1#2.540250.1891.0003192654#4.593870.3421.5050.988228217自制47#11.059380.8233.9530.9992942798#13.442371.0001.7031.000228、262219、2469#25.252921.8796.8971.0002342201#2.52610.1891.0003192654#4.593950.3441.1430.988228217對(duì)照48#11.064631.0005.0310.9992922779#13.368221.0001.6171.000228、262219、2461025.33

12、1231.8956.8240.999234217備注名稱雜質(zhì)個(gè)數(shù)自制5色譜行為特征紫外光譜特征（nm）峰號(hào)保留時(shí)間（min）相對(duì)保留時(shí)間與前峰分離度純度指數(shù)最大吸收最小吸收1#2.178150.1580.9822228、2882724#2.544670.1851.5761.000319266表表 3.2.P.5-513.2.P.5-51 堿破壞試驗(yàn)主要降解產(chǎn)物色譜信息堿破壞試驗(yàn)主要降解產(chǎn)物色譜信息頁腳7#7.347450.5332.5211.000226、289219、2768#13.773451.0001.9411.000228、262219、2469#23.966501.7405.3810

13、.99929627210#31.875322.3143.5980.999229、263217、2421#2.638070.1840.9993192664#4.787530.3342.3501.0002332167#7.695570.5361.7810.999231、287219、280對(duì)照69#11.548980.8052.7880.99929327710#14.352701.0001.8951.000228、262219、24611#25.229381.7585.4290.99929327112#33.595552.3413.6260.999233、263218、244備注表3.2.P.5-

14、52氧化破壞試驗(yàn)主要降解產(chǎn)物色譜信息色譜行為特征紫外光譜特征（nm）名稱峰號(hào)保留時(shí)間（min）相對(duì)保留時(shí)間與前峰分離度純度指數(shù)最大吸收最小吸收1#2.167730.1590.9992252172#2.928120.2152.8571.000261243自制43#4.929330.3625.6660.999287、261283、2424#5.973830.4382.0710.9872902666#13.635371.0004.3461.000228、262219、2461#2.167250.1610.9992242182#2.918830.2172.8501.000261243對(duì)照63#4.90

15、1830.3645.8050.9992612424#5.936050.4412.1900.9952912666#13.448231.0004.3161.000228、262219、246備注表3.2.P.5-53光照破壞試驗(yàn)主要降解產(chǎn)物名稱雜雜質(zhì)色譜行為紫外光譜（nm）頁腳質(zhì)個(gè)數(shù)峰號(hào)保留時(shí)間(min)相對(duì)保留時(shí)間與前峰分離度純度指數(shù)最大吸收最小吸收自制25#2.563370.1811.3120.9993192659#4.70960.3332.5960.98822921615#14.14191.0001.3011.000228、262219、245市售65#2.574130.1811.3100.

16、9993192669#4.729920.3332.6540.98923021613#14.197321.0001.2741.000228、262219、245備注4.制劑雜質(zhì)列表一雜質(zhì)分雜質(zhì)名稱結(jié)構(gòu)式雜質(zhì)來源是否控制控制限度原料藥引入雜質(zhì) A原料藥帶入制劑工藝雜質(zhì)雜質(zhì) H熱降解制劑降解雜質(zhì)金屬雜質(zhì)溶劑殘留說明：a)以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對(duì)于已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證資料，并提供控制限度。雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)和種類的鑒定在其他模塊或者附件中體現(xiàn)。按照以前慣例，自制雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確認(rèn)是通過工藝描述加氫譜確認(rèn)即可，特殊的需要提供其他佐證手段。外購雜

17、質(zhì)的結(jié)構(gòu)確認(rèn)一般是要提供完整的結(jié)構(gòu)鑒定譜圖。b)說明各雜質(zhì)在最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，并提供充分的依據(jù)。頁腳夷1新原料藥中的雜質(zhì)的值毎日就謔報(bào)告國(guó)值鑒定國(guó)值合理限度0.10或0.恥或豈天Q的1.Dm少天1.BQ#天咖爲(wèi)值；朗爲(wèi)值）A 丄駁天QOS%0.05%oth%表2新藥制刊屮的雜質(zhì)址限度直每日最櫛憧每日最櫛憧Htt報(bào)告閾值理0.1%005%鑒罡閾值2g一0呢或汴創(chuàng)口取較低值 2 勺庇或20“a天（:取較低值&2曉或2咤天f咫較低直電1%合理限度10mgIDmg100tug1002&2g1.0%50昭天（取丁訓(xùn)Efi0.5S?o.Z200臨天 取較低僅0.2%

18、3mg/天 （取較臃匹巧%報(bào)告閾值是指所有高于此閾值的雜質(zhì)及其含量均應(yīng)在每批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告中記錄,并在申報(bào)資料中反映;鑒定閾值是指所有高于此閾值的雜質(zhì)均應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證;合理限度是指只要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂的雜質(zhì)限度不高于此限度，就不需要提供該限度的制訂依據(jù),認(rèn)為該限度是合理的。c）提供詳細(xì)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究資料與圖譜。 應(yīng)在對(duì)原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物有充分了解的基礎(chǔ)上，進(jìn)行系統(tǒng)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究，明確說明本品的降解途徑與降解產(chǎn)物5.對(duì)比自制制劑片和原料藥雜質(zhì)譜以及純度數(shù)據(jù),相對(duì)保留時(shí)間雜質(zhì)峰（）原料制劑1607021605041605081607021607041607060.15

19、/0.01/0.80（雜質(zhì) A）0.030.030.020.030.020.031.300.010.010.020.040.030.04頁腳相對(duì)保留時(shí)間雜質(zhì)峰（）自制參比制劑1607021605041605081607021607041607060.15/0.01/0.80（雜質(zhì) A）0.030.030.020.030.020.031.300.010.010.020.040.030.047.對(duì)比自制制劑片和參比制劑強(qiáng)制降解和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察的雜質(zhì)譜變化、圖譜以及純度數(shù)據(jù)。類別RRT雜質(zhì)峰（）自制參比制劑160702160504160508160702160704160706酸降解0.15/0.0

20、1/0.800.030.030.020.030.020.03堿降解1.300.010.010.020.040.030.04氧化降解熱降解光降解長(zhǎng)期6 個(gè)月附件附件 1 1：CTD申報(bào)資料中雜質(zhì)研究的幾個(gè)問題這篇需要我們認(rèn)真研究一下：下面做了簡(jiǎn)單的抄錄。（ CMC各項(xiàng)研究，乃至藥理毒理及臨床安全性研究等環(huán)節(jié)關(guān)聯(lián)思考、綜合考慮，而不僅僅拘泥于提供準(zhǔn)確分析數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)思維，不是一項(xiàng)孤立的分析工作。1、雜質(zhì)控制要做到源頭控制、過程控制與終點(diǎn)控制相結(jié)合的雜質(zhì)控制理念：CTD 格式中雜質(zhì)控制的考慮要體現(xiàn)在 CMC 的各個(gè)環(huán)節(jié)， 而不是僅僅局限在“質(zhì)量控制”模塊。 比如原輔料首先要滿足制劑質(zhì)量要求；關(guān)鍵工藝步

21、驟及參數(shù)的確立、工藝開發(fā)過程等要考慮以雜質(zhì)是否得到有效控制為重點(diǎn)關(guān)注。制劑相關(guān)特性中要體現(xiàn)與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜等的對(duì)比情況；包材、貯藏條件以及有效期的確立等也要以雜質(zhì)是否處于安全合理的可控圍為核心。2、關(guān)注雜質(zhì)分析與控制的系統(tǒng)性與整體性，不能割裂各項(xiàng)容的必然聯(lián)系和有機(jī)統(tǒng)一：6.對(duì)比自制制劑片和參比制劑雜質(zhì)譜以及純度數(shù)據(jù),頁腳雜質(zhì)分析與控制的相關(guān)容會(huì)分布在分析方法(3.2.S.4.2)、方法學(xué)驗(yàn)證(3.2.S.4.3)、雜質(zhì)對(duì)比研究與雜質(zhì)譜分析(3.2.S.4.5)、雜質(zhì)情況分析總結(jié)(3.2.S.3.2)、樣品檢測(cè)與數(shù)據(jù)積累(3.2.S.4.4)、控制限度(2.3.S.4.1)等各模塊中，但雜質(zhì)研究

22、又是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，具有統(tǒng)一的整體性。因此，不要因?yàn)樯陥?bào)資料格式的模塊化而人為割裂各項(xiàng)研究容的相互聯(lián)系。3、從雜質(zhì)譜分析入手確立科學(xué)的雜質(zhì)研究基本思路。雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、來源及特性等信息。有針對(duì)性地選擇合適的雜質(zhì)分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)；通過與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜的對(duì)比研究，根據(jù)各相應(yīng)雜質(zhì)的一致性求證，或跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評(píng)估各雜質(zhì)的安全性風(fēng)險(xiǎn)和可接受水平；結(jié)合規(guī)?；a(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化情況，確立安全合理的雜質(zhì)控制水平。4、分析方法的驗(yàn)證應(yīng)具備針對(duì)性和全面性。5、雜質(zhì)限度的確定應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。在分析方法相同的情況下，各特定雜質(zhì)應(yīng)不超過同品種或同