藥物控釋芯片

1、藥物控釋芯片背景藥物控釋芯片滲透壓驅(qū)動微型藥物釋放系統(tǒng)植入式智能藥物釋放系統(tǒng)背景 藥物控釋指控制化合物釋放的時間或釋放率。傳統(tǒng)藥物控釋系統(tǒng)的研究多集中于使用經(jīng)過化學(xué)修飾的特殊高分子材料實(shí)現(xiàn)藥物控釋效果 。微機(jī)電系統(tǒng) (microelectromechanical systems, MEMS)技術(shù)的進(jìn)步 ,使具有不同功能的微型元器件和顯微機(jī)電元件能夠規(guī)模化生產(chǎn)。將MEMS同藥物傳遞系統(tǒng) ( drug delivery system, DDS)結(jié)合 ,有助于改善現(xiàn)有多種藥物的臨床治療效果 ,并在新藥研發(fā)中扮演重要作用。MEMS用于藥物控釋系統(tǒng)主要包括藥物控釋芯片、滲透壓驅(qū)動微型藥物釋放系統(tǒng)、植入式

2、智能藥物釋放系統(tǒng)、遙控透皮給藥系統(tǒng)、微型泵、納米微粒包和系統(tǒng)、微型注射針管陣列給藥系統(tǒng)、微型藥物輸液給藥裝置、體腔內(nèi)微型監(jiān)測器械、高溫微型閥、用于微液流標(biāo)記的三維微陣列管道系統(tǒng)、皮下微型針刀等。藥物控釋芯片 英國Nature雜志于1999年公開發(fā)表 J. T. San2 tiniJr. ,等的的研究工作 。該芯片不包含任何可移動部件 ,藥物釋放通過對覆蓋于貯藥池和陰極上的陽極膜施加電壓實(shí)現(xiàn)。最初發(fā)表的芯片尺寸為 17mm 17mm,厚度 310m,芯片上分布有 34個貯藥池。視具體用途而定 ,分布在該芯片上的貯藥池可超過 1000個。該裝置使用硅片經(jīng)微電子加工技術(shù)順序加工而成 ,包括紫外光刻法

3、、化學(xué)蒸汽沉積法 (CVD )、電子束蒸發(fā)法和活性離子蝕刻法。裝置內(nèi)包括若干個矩形椎體狀的貯藥池 ,這些貯藥池橫穿過硅片 ,上下兩端為一大一小的矩形開口 ,體積為 25nl,小矩形開口處 (面積為 50m 50m)用 0. 3m厚的黃金薄膜陽極封閉。 薄膜材料選用易于沉積、易于成型、低反應(yīng)性以及在全 pH值范圍內(nèi)的多種溶液中不發(fā)生自然腐蝕的生物兼容性材料。在微量氯離子 的存在條件下 ,選用材料應(yīng)有利于形成可溶性氯化物的電位區(qū)。滿足這些條件的生物兼容性材料包括金、鈦-鎳夾層材料等。使用鈦-鎳夾層材料可以更快地形成電位區(qū),由于不受環(huán)境溶液的影響,可靠性更高。在電位區(qū)保持陽極電位可使金在電解區(qū)域形成

4、可逆性溶解。由于電位相當(dāng)?shù)?不足以引起腐蝕; 而陽極區(qū)域的電勢可導(dǎo)致氣體逸出和鈍化的氧化金或其他氧化物形成使腐蝕減緩或停止。其他金屬,如銅或鈦等,在以上條件下會發(fā)生自發(fā)溶解,或不能形成相關(guān)電位所需的可溶性物質(zhì)。 電極表面的一些部分使用粘性無孔涂層將電極材料和環(huán)境中的電解質(zhì)隔離,以防有害腐蝕發(fā)生。選用SiO2作為模式保護(hù)涂層材料,原因在于其物理性質(zhì)可以通過不同的處理方法而發(fā)生相應(yīng)改變。在350中等溫度條件下,使用等離子體加強(qiáng)的化學(xué)蒸汽沉積法,可獲得密度和粘性理想的SiO2膜,有效避免金膜上過多的空隙形成。貯藥池中化學(xué)物質(zhì)的注入可采用精度達(dá)0. 2 nl的與計算機(jī)控制的對準(zhǔn)裝置偶聯(lián)的噴墨印刷法或精

5、度為nl級的微注射泵。選用熒光素鈉和45 Ca2 + (存在于CaCl2中)作為模式化學(xué)物質(zhì)。輔料為相對分子量為200的聚乙二醇。注入聚乙二醇和模式化合物后,水份很快蒸發(fā)。隨后使用薄的粘性塑料塊覆蓋貯藥池并用金膜封裝。厚度為0. 3m的金膜可以承受20. 67kPa的壓強(qiáng)。計算顯示,陽極金膜上由毛細(xì)作用形成的壓強(qiáng)僅為該值的1 /3。 該裝置單種化合物的脈沖控釋釋放通過對貯藥池加入磷酸緩沖鹽溶液 ,使其獲得 + 0. 14V的電壓 (以甘汞參比電極為對照 )。使用熒光素鈉作為模型化合物 ,在電勢形成 12m in后 , 使用熒光分光光度儀即可探測到貯藥池開始釋藥。同時使用熒光素鈉和 45 Ca2

6、 + 作為模型化合物 ,向貯藥池加入鹽溶液 ,在不加入鹽酸緩沖液的情況下 ,在形成 + 0. 14V電壓條件下 ,可以實(shí)現(xiàn)熒光素鈉和 45 Ca2 +的脈沖釋放 ,表明單個芯片裝置能分別釋放多種化合物。該裝置可以完成多種復(fù)雜的藥物釋放 ,以同步或順序的方式 ,實(shí)現(xiàn)固態(tài)、液態(tài)、凝膠狀物質(zhì)的脈沖、連續(xù)釋放或脈沖 -連續(xù) 釋放交替釋放 ,具有低能耗、尺寸小、反應(yīng)敏捷等優(yōu)點(diǎn)。 由于所有的化學(xué)物質(zhì)均由芯片上的貯藥池釋放 ,該裝置具備開發(fā)成自動化裝置的潛力。將微型電池、多路電路和內(nèi)存等集成進(jìn)芯片內(nèi) ,將其置放于小型探頭頂部 ,可埋植或吞服 ,通過與微液流組件、生物傳感器交聯(lián),開發(fā)成芯片實(shí)驗(yàn)室( labor

7、a2 tory -on -a -chip ) ;或整合進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)電子組件( SEP)中,開發(fā)成為埋植用(數(shù)字化)芯片藥庫( pharmacy -on -a -chip)或智能藥片( smart tablets)。該裝置適用領(lǐng)域尚包括醫(yī)學(xué)診斷、分析化學(xué)、化學(xué)檢測、生產(chǎn)過程監(jiān)控、組合化學(xué)以及微生物學(xué)等 。 應(yīng)用：應(yīng)用： 開發(fā)的可埋植芯片已進(jìn)入長期動物試驗(yàn)階段?？陕裰残酒由想娫?,體積與轎車開門遙控器相仿 ,可以在門診局部麻醉下 ,埋植到腹部的脂肪和肌肉之間 ,可維持一年或更多的時間。釋放的藥物包括大分子藥物和小分子藥物。釋放速率可以在埋植前事先設(shè)定或在埋植后由臨床醫(yī)生使用無線編程儀器調(diào)節(jié)。該裝置最終

8、可成為對體內(nèi)病變作出自動監(jiān)測和反應(yīng)的智能體系的組件 ,與體內(nèi)其它儀器通過無線通訊方式互動于對充血性心力衰竭和糖尿病的治療。用于糖尿病治療時,可將其視為人工胰臟或內(nèi)分泌系統(tǒng)起博器。位于加利福尼亞州的M inimed公司已有監(jiān)測糖尿病人血糖水平的可埋植裝置進(jìn)入臨床研究,但尚不具備釋放大分子藥物(如胰島素 )的功能。2000年 , Langer研究小組在兔子眼內(nèi)完成埋植芯片釋藥 ,該過程對周圍組織不產(chǎn)生刺激作用 ;用大鼠進(jìn)行的試驗(yàn)表明 ,該裝置可以實(shí)現(xiàn)精確釋藥 。Micro CH IPS計劃于 2006年開始控釋芯片植入人體實(shí)驗(yàn) 。滲透壓驅(qū)動微型藥物釋放系統(tǒng) Yu -Chuan Su等報道根據(jù)滲透原

9、理制作的全塑料元件構(gòu)造的微等報道根據(jù)滲透原理制作的全塑料元件構(gòu)造的微型藥物傳遞系統(tǒng)型藥物傳遞系統(tǒng) ,該系統(tǒng)勿需電源驅(qū)動該系統(tǒng)勿需電源驅(qū)動 。水動力微型藥物釋放系統(tǒng)。水動力微型藥物釋放系統(tǒng)由兩個主要部分構(gòu)成由兩個主要部分構(gòu)成 :位于底部的位于底部的滲透微激勵器滲透微激勵器和位于頂部的和位于頂部的聚二聚二甲基硅氧烷甲基硅氧烷 ( PDMS)封裝封裝 ,結(jié)構(gòu)中包括一個貯藥池、一條藥物傳遞結(jié)構(gòu)中包括一個貯藥池、一條藥物傳遞微型通道、以及一個藥物傳遞端口微型通道、以及一個藥物傳遞端口 。微型滲透壓藥物傳遞系統(tǒng)制造過程：微型滲透壓藥物傳遞系統(tǒng)制造過程： 將厚度為 100m的帶負(fù)電荷的光致抗蝕劑(Micro

10、Chem SU -8100在清潔的硅片襯底上成模子 (圖 4 a),用于復(fù)制微液流元件。在成型的SU -8模頂部滴一小滴 SU -8,形成圖 4b所示的圓穹形貯藥池。由于 SU -8材料粘度較高 ,底部直徑達(dá)到 1mm時 ,圓穹的高度可達(dá) 1mm;實(shí)際高度也可以通過改變溫度調(diào)節(jié)。將成型的 SU -8模子放在紫外光下固化后 ,放置于真空干燥器內(nèi) 2h,當(dāng)中放入滴有數(shù)滴十三氟 -1, 1, 2, 2-四氫辛基 -1-三氯硅烷的管狀瓶對其表面進(jìn)行硅烷化處理 。制成的供 PDSM成模的 SU -8模子掃描電鏡圖片見圖 5a。將 10: 1 PDMS預(yù)聚合物和固化劑 (Dow Corning Sylga

11、rd 184)充分?jǐn)嚢韬笤谡婵罩忻摎狻?將預(yù)聚合物和固化劑混合物注入模子 , 75下固化 2h。 PDMS充分固化后 ,將一根針插入形成傳遞端口。完全固化后 ,將 PDMS倒模從模子上取下、取去制作傳遞端口留下的針 。由于 PDMS膜可以被蒸汽滲透 ,需在其表面加層防滲薄膜 ,以防止貯藥池中的液體擴(kuò)散或揮發(fā)至外部環(huán)境中。由于PDMS自身表面能較低 ,不能與用作防滲薄膜的 Du2 PontMylarM45材料緊密結(jié)合 ,需在結(jié)合前對 PDMS和 Mylar材料表面用等離子氧處理。為保證滲透壓微激勵器有較高的響應(yīng)率 ,保證藥物傳遞系統(tǒng)達(dá)到相應(yīng)的傳遞率 ,滲透壓微激勵器采用非對稱的半透膜結(jié)構(gòu) ,底層

12、為厚的多孔材料 ,上邊為薄的致密材料。非對稱膜將致密材料膜的高選擇性、加厚膜較高的剛性、多孔材料膜和薄膜的高滲透性融為一體 ,從而保證了微激勵器有較高的響應(yīng)率。 圖為制成的藥物控釋芯片橫截面掃描電鏡照片。該微型藥物傳遞系統(tǒng)的最大特點(diǎn)在于全塑料元件、無需電源驅(qū)動和所有制造過程均在室溫下完成。進(jìn)一步的改進(jìn)包括增加貯藥池攜藥量、增加 PDMS基質(zhì)使用空間、藥物封裝前 PDMS基質(zhì)的吸水飽和以及通過改變半透膜的面積、厚度和滲透性實(shí)現(xiàn)多個藥物傳遞速率的調(diào)節(jié)。在開發(fā)成為可供埋植的藥物傳遞系統(tǒng)之前 ,微型藥物傳遞系統(tǒng)的生物兼容性、耐用性、可靠性和與藥物之間的反應(yīng)性將成為重點(diǎn)考慮的問題。 植入式智能藥物釋放系

13、統(tǒng) Madou等報道一種帶有普通肌肉功能的植入式智能藥物釋放系統(tǒng)。該釋放系統(tǒng)體積與一根普通的等報道一種帶有普通肌肉功能的植入式智能藥物釋放系統(tǒng)。該釋放系統(tǒng)體積與一根普通的火柴棍相仿火柴棍相仿 ,中部有一個或多個貯藥池中部有一個或多個貯藥池 (圖圖 7)。該裝置的釋藥機(jī)制和上述微型藥物傳遞芯片大相徑庭。該裝置的釋藥機(jī)制和上述微型藥物傳遞芯片大相徑庭。該裝置。該裝置外覆有大量由水凝膠與聚合物構(gòu)成的、可收縮的微型環(huán)外覆有大量由水凝膠與聚合物構(gòu)成的、可收縮的微型環(huán) 。每個環(huán)的作用都與生物學(xué)上的肌。每個環(huán)的作用都與生物學(xué)上的肌肉相仿肉相仿 ,受電流刺激時發(fā)生收縮、在電壓消除時放松受電流刺激時發(fā)生收縮、在

14、電壓消除時放松 (圖圖 7a)。這些人工括約肌的可控性超過前述。這些人工括約肌的可控性超過前述 Langer模型中的金電極。模型中的金電極。 Madou的設(shè)計將水凝膠與生物傳感器、基因工程蛋白質(zhì)與藥物的靶分子結(jié)的設(shè)計將水凝膠與生物傳感器、基因工程蛋白質(zhì)與藥物的靶分子結(jié)合起來考慮。安裝了葡萄糖生物傳感器的該裝置可用于糖尿病人合起來考慮。安裝了葡萄糖生物傳感器的該裝置可用于糖尿病人 ,當(dāng)足量的葡萄糖分子和生物傳感器當(dāng)足量的葡萄糖分子和生物傳感器結(jié)合時結(jié)合時 ,傳感器發(fā)生變形傳感器發(fā)生變形 ,激活電流使人工括約肌收縮激活電流使人工括約肌收縮 ,同時打開充滿胰島素的貯藥腔。當(dāng)葡萄糖水平同時打開充滿胰島

15、素的貯藥腔。當(dāng)葡萄糖水平降至一定程度后降至一定程度后 ,該系統(tǒng)自動關(guān)閉該系統(tǒng)自動關(guān)閉。任何埋植物均會面臨的身體自然防御機(jī)制對外源物質(zhì)的對抗。解。任何埋植物均會面臨的身體自然防御機(jī)制對外源物質(zhì)的對抗。解決的方法在于將儀器的表面設(shè)計成與細(xì)胞和組織表面類似決的方法在于將儀器的表面設(shè)計成與細(xì)胞和組織表面類似 ,使得免疫系統(tǒng)不發(fā)生發(fā)應(yīng)。類似的解決方使得免疫系統(tǒng)不發(fā)生發(fā)應(yīng)。類似的解決方法已經(jīng)在人工心臟瓣膜和其它裝置中得到成功應(yīng)用。法已經(jīng)在人工心臟瓣膜和其它裝置中得到成功應(yīng)用。 除了來自于生物學(xué)方面的挑戰(zhàn)外 ,藥物傳遞芯片的開發(fā)還面臨來自于技術(shù)層面和法律層面的障礙 ,這些障礙的克服難度更大。裝置復(fù)雜程度的增加往往以犧牲可靠性為代價。前述 Langer和 chuan Su的開發(fā)思路在于棄繁從簡 ,通過減少可移動部件的使用最大程度地降低裝置發(fā)生故障的風(fēng)險。 Madou則采取相反的路徑 ,側(cè)重于備份系統(tǒng) ,該備份系統(tǒng)包括一個用于消除貯藥腔阻塞的“清淤 ”泵和在人工肌肉失效時產(chǎn)生作用的安全閥。對于不同的研發(fā)者 ,共同面臨的最大挑戰(zhàn)則在于如何避免智能埋植裝置誤開和釋放致命劑量的藥物。 藥物傳遞芯片技術(shù)還面臨來自其它藥物傳遞系統(tǒng)的挑戰(zhàn)。治療糖尿病和其它疾病的吸入式藥物的開發(fā)正方興未艾。