鹽敏感性高血壓藥物治療選擇

1、鹽敏感性高血壓藥物治療選擇作者：牟建軍1單位：西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院1文章號(hào)：W1098002015-10-151:14:16“咸者，脈弦也”，我們的祖先很早就認(rèn)識(shí)到鹽的過多攝入與疾病間的關(guān)系。近代研究進(jìn)一步證明，鹽攝入過多與高血壓及心血管疾患危險(xiǎn)直接相關(guān)，而且減少鹽的攝入能夠降低血壓，也能相應(yīng)降低人群心血管病的發(fā)生和死亡率。與此同時(shí)，人群中不同個(gè)體間鹽與血壓的關(guān)系還存在鹽敏感性（Saltsensitivity）問題。一、鹽、鹽敏感性與高血壓365在人類進(jìn)化過程中，促使機(jī)體保存電解質(zhì)的自然選擇性壓力一直持續(xù)性地存在著，其重疊效應(yīng)是強(qiáng)化保留從食物獲得的鈉。隨著鹽作為食品的保存手段和現(xiàn)代快餐食品

2、的廣泛應(yīng)用，人類鹽的攝入成倍增加。鹽的攝入過多促進(jìn)和維持高血壓的發(fā)生及發(fā)展。近百年來，流行病學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究證明了鈉鹽是原發(fā)性高血壓重要的易患因素，且鹽與血壓存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。我國人群食鹽攝入量普遍偏高，北方地區(qū)平均約為12-16克/天，南方地區(qū)約8-12克/天，且青少年與兒童鹽攝入量也顯著超標(biāo)。與此同時(shí)，膳食中鉀攝入量或鉀：鈉比值明顯偏低。可以說，鈉鹽攝入過多和/或鉀攝入偏低，鉀：鈉比值偏低一直是我國人群傳統(tǒng)的高血壓發(fā)病危險(xiǎn)因素。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明，減少飲食鈉的攝入有降低高血壓患者和血壓正常個(gè)體血壓的臨床效果，甚而減少心、腦血管病的患病率和死亡率。因此，2006年WH0“法國巴黎論壇和

3、技術(shù)報(bào)告建議把鹽（氯化鈉）的每日攝入量少于5g（或2g鈉）作為人群營養(yǎng)攝入的目標(biāo)。365人類電解質(zhì)保留機(jī)制對(duì)自然選擇的相對(duì)有效性不勻稱，造成人們對(duì)鹽負(fù)荷的血壓反應(yīng)呈離散性分布，有著顯著的群體性差異；同樣，在一個(gè)人群內(nèi)個(gè)體間的血壓對(duì)限鹽亦呈現(xiàn)不同的反應(yīng)。這種有效潴鈉機(jī)制的不均勻分布可以解釋對(duì)血壓鹽敏感性的顯著群體差異性。一個(gè)個(gè)體的血壓對(duì)于鹽攝入的反應(yīng)是由基因因素、年齡、體重指數(shù)、伴隨疾病等因素決定。血壓的鹽敏感性是指相對(duì)高鹽攝入所呈現(xiàn)的一種血壓升高反應(yīng)，與此相關(guān)聯(lián)的高血壓稱為鹽敏感性高血壓。鹽敏感性通常涉及人口、民族和社會(huì)因素、腎臟功能、激素和飲食習(xí)慣，鹽敏感者在血壓正常人群中的撿出率從15到4

4、2不等，高血壓人群為28到74。在我國北方地區(qū)調(diào)查結(jié)果顯示，原發(fā)性高血壓患者鹽敏感者占58，高血壓家族史陽性青少年中約40為鹽敏感者。我們對(duì)陜西“兒童高血壓隊(duì)列”中鹽敏感兒童的18年隨訪結(jié)果顯示，鹽敏感組18年后收縮壓、舒張壓水平及高血壓患病率均顯著大于鹽不敏感組，提示鹽敏感性是我國人群高血壓發(fā)病的易患因素之一。365調(diào)查顯示，鹽敏感者的遠(yuǎn)期生存率及無心血管病事件發(fā)生率，不論血壓正?；蚋哐獕夯颊呓燥@著低于鹽不敏感者。提示鹽敏感性是心血管事件的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子。鹽敏感性已被美國高血壓學(xué)會(huì)（ASH）2005年高血壓新定義確立為高血壓早期損害標(biāo)志。二、鹽敏感性高血壓臨床特點(diǎn)365根據(jù)臨床觀察和研究，

5、鹽敏感者表現(xiàn)有一系列涉及血壓調(diào)節(jié)的神經(jīng)、內(nèi)分泌及生化代謝異常,主要表現(xiàn)為鈉的代謝異常、腎臟潴鈉傾向、交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)缺陷、胰島素抗性增加和血管內(nèi)皮功能失調(diào)等機(jī)制導(dǎo)致高血壓發(fā)生發(fā)展。有人認(rèn)為獲得性腎微血管和腎小管間質(zhì)損傷是產(chǎn)生鹽敏感性高血壓的最為可能的機(jī)制。365鹽敏感性高血壓除具有高血壓的一般臨床表現(xiàn)外，還有以下臨床特點(diǎn)：3651. 血壓對(duì)鹽的反應(yīng)性更強(qiáng)血壓鹽敏感者對(duì)于高鹽攝入或急、慢性鹽負(fù)荷呈現(xiàn)明顯的升壓反應(yīng)，而給予低鹽飲食、限制鹽的攝入量或利尿縮容或則可使血壓顯著降低。3652. 血壓變異性大短時(shí)血壓變異性分析顯示，無論收縮壓還是舒張壓，鹽敏感者血壓變異性均大于鹽不敏感者。鹽敏感性高血壓患

6、者的血壓傾向于非杓型變化特征。24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)顯示，鹽敏感者血壓的晝夜差值縮小、夜間谷變淺；心律變異性夜間高頻成分降低、低/高頻成分比值增大。進(jìn)一步分析顯示，鹽敏感者的這種血壓變異與心臟質(zhì)量指數(shù)及尿微量白蛋白增加相關(guān)，尤其在鹽負(fù)荷后進(jìn)一步加重。與此同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)限鹽干預(yù)或使用利尿劑則可以減弱高鹽所致的血壓變異。3653. 血壓對(duì)應(yīng)激反應(yīng)性增強(qiáng)鹽敏感者于精神激發(fā)試驗(yàn)和冷加壓試驗(yàn)后血壓的增幅值明顯高于鹽不敏感者,且持續(xù)時(shí)間較長。3654. 靶器官損害出現(xiàn)早目前認(rèn)為，高鹽攝入可獨(dú)立于血壓，直接造成血管和心肌重塑，導(dǎo)致心、腦、腎血管損傷。高鹽飲食、鹽敏感性是造成我國人群腦卒中發(fā)病率高的重要因素。研

7、究發(fā)現(xiàn)鹽敏感者無論高血壓或是血壓正常者，尿微白蛋白排泄量、左心室重量均相對(duì)增加。有人甚而把尿微蛋白量增加作為原發(fā)性高血壓患者鹽敏感性和腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常的一項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。3655. 血管內(nèi)皮功能受損我們采用超聲檢測(cè)血流介導(dǎo)的肱動(dòng)脈擴(kuò)張性（FMD）反映內(nèi)皮依耐性血管舒張功能。結(jié)果顯示鹽敏感者的肱動(dòng)脈擴(kuò)張性和血流變化率均顯著低于鹽不敏感者，存在血管內(nèi)皮功能障礙。研究還發(fā)現(xiàn)，鹽敏感者脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）增快。6. 胰島素抵抗表現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，鹽敏感者有胰島素抵抗表現(xiàn)，特別在鹽負(fù)荷情況下鹽敏感者的血漿胰島素水平平均較鹽不敏感者明顯升高，胰島素敏感性指數(shù)降低。代謝綜合征患者鹽敏感性檢出率顯著增高，而限鹽可

8、以改善鹽敏感高血壓患者的胰島素抵抗。365三、鹽敏感性高血壓藥物治療選擇365降壓治療的最終目標(biāo)是最大限度降低心血管病發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)主要來自于血壓降低本身，同時(shí)兼顧靶器官保護(hù)。我國目前高血壓防治面臨的最大挑戰(zhàn)是如何提高血壓的控制率。應(yīng)結(jié)合我國人群高鹽、鹽敏感性高血壓的流行特征恰當(dāng)?shù)剡x擇有效的降壓藥物。（一）利尿劑、鈣拮抗劑365基于我國人群普遍存在鹽攝入量過多，高血壓患者中近60左右為鹽敏感者，且這類高血壓多數(shù)血漿腎素偏低。因此，我國高血壓人群的降壓治療，尤其在無明顯并發(fā)癥的患者中應(yīng)以利尿劑或鈣拮抗劑為最佳選擇。3651、鈣拮抗劑研究證明，鹽敏感性高血壓患者存在細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣及鎂的

9、代謝異常，應(yīng)用鈣拮抗劑有助于對(duì)抗鹽介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)離子改變和升壓反應(yīng)；另外，鈣拮抗劑增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率，降低腎血管阻力，產(chǎn)生排鈉、利尿作用。因此，鈣拮抗劑對(duì)鹽敏感性高血壓具有良好降壓效果。老年收縮期高血壓試驗(yàn)（Syst-China）、中國高血壓最佳治療試驗(yàn)（Hot-China）、降低高血壓并發(fā)癥研究（FEVER）、高血壓綜合防治研究（CHIEF）等一系列在我國高血壓人群中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也充分證明了鈣拮抗劑在降壓和保護(hù)靶器官中卓越效果。我們的研究發(fā)現(xiàn)，鹽敏感性高血壓患者容易較早地發(fā)生腎損害，尿微量白蛋白排泄量增加。給以鈣拮抗劑氨氯地平干預(yù)治療，在降低血壓的同時(shí)，能有效減少尿微量白蛋白，保護(hù)腎

10、臟作用。鈣拮抗劑有抗頸動(dòng)脈粥樣硬化作用，尤其長效鈣拮抗劑平穩(wěn)降壓，減少血壓波動(dòng)，適用于腦血管病患者。因此，鈣拮抗劑特別適用于有著高卒中風(fēng)險(xiǎn)的人群，例如亞洲人以及老年單純收縮期高血壓患者。3652、利尿劑利尿劑的利鈉縮容機(jī)制對(duì)鹽敏感性高血壓具有良好效果，特別適宜于鹽敏感高血壓的控制。因此，利尿劑作為降壓藥物的選擇很適合我國的國情。盡管利尿劑在高血壓治療中的地位總是受到爭(zhēng)議，但因其降壓效果好，作用穩(wěn)定，價(jià)格低廉，一直是世界各國高血壓指南推薦的一線用藥。日本的研究顯示，利尿劑有助于降低鹽敏感性血壓患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。國際黑人高血壓專家共識(shí)推薦利尿劑、鈣拮抗劑用于高血壓控制。值得強(qiáng)調(diào)的是，利尿劑的有效性和

11、安全性與其劑量密切相關(guān)。一項(xiàng)入選8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）的薈萃分析顯示，小劑量利尿劑能降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)28%；另一項(xiàng)入選11項(xiàng)RCT的薈萃分析則表明，大劑量利尿劑升高冠心病風(fēng)險(xiǎn)1。小劑量利尿劑降低高血壓患者心衰和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的作用也得到肯定。在PROGRESS研究、PATS研究中，利尿劑顯著減少高血壓患者再卒中風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果，確立了利尿劑中國人群腦卒中二級(jí)預(yù)防中的地位。365但利尿劑長期治療不可避免的會(huì)出現(xiàn)尿鉀的丟失，誘發(fā)的低鉀血癥。由于噻嗪類利尿劑阻滯了鈉在遠(yuǎn)端腎小管的重吸收，使含更多鈉的小管液到更遠(yuǎn)一些的腎小管進(jìn)行鉀和鈉的交換。劑量愈大，尿鉀的丟失也愈多。利尿劑誘發(fā)的低血鉀可能與某些大規(guī)模臨

12、床試驗(yàn)猝死率比較高有一定關(guān)系。值得關(guān)注的是與西方國家不同，我國人群日常鉀的攝入量較低，僅為西方國家人群的1/2至1/3，利尿劑更易導(dǎo)致低鉀血癥，造成不良后果。因此，長期單獨(dú)使用利尿劑對(duì)中國人群可能并不合適。如何解決這一問題？最可行的策略是利尿劑與RAAS抑制劑（ACEI/ARB）聯(lián)合。（二）RAAS阻斷劑365高鹽、鹽敏感性高血壓患者多數(shù)血漿腎素偏低，單一使用RAAS阻斷劑在這類高血壓病人療效有限。但高鹽攝入可增加組織中RAAS的激活，血管緊張素II水平升高。后者介導(dǎo)血管壁炎癥和氧化應(yīng)激，促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙，加重血壓升高并導(dǎo)致靶器管損害。在心臟它可使心肌肥厚、纖維化，結(jié)構(gòu)重構(gòu)；在血管可使血管壁增生，增厚；在腎臟它可使腎組織增生，增高腎小球內(nèi)壓力；此外，組織血管緊張素II還參與中樞血壓調(diào)控以及脂肪組織的一些異常代謝。因此，充分阻斷組織中RAAS活性，在高鹽、鹽敏感性高血壓及其靶器官保護(hù)治療中具有重要意義。365RAAS阻斷劑（ACEI/ARB）具有卓越的靶器官保護(hù)作用，長期應(yīng)用可明顯抑制血管重塑,改善血管性疾病的內(nèi)皮功能、逆轉(zhuǎn)心肌肥大、降低尿蛋白、延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，保護(hù)血腦屏障，從而降低臨床心血管事件和腦卒中發(fā)