癌性惡病質臨床研究進展(2014-10-02)

1、癌性惡病質臨床研究新進展癌性惡病質臨床研究新進展李蘇宜安徽省腫瘤醫(yī)院 腫瘤營養(yǎng)與代謝治療科（合肥 230031）腫瘤臨床腫瘤臨床常見體重丟失常見體重丟失30-90%（因疾病種類不同而不同）形式形式惡病質單純熱卡-蛋白缺乏營養(yǎng)不良原因原因：疾病相關 治療相關消化道腫瘤、胰腺癌、癌性消化道梗阻化放療口腔、消化道粘膜重度損傷消化系腫瘤根治術、化放療后腸功能不全Weight loss in previous 6 months% Patients with weight loss不同惡性腫瘤患體重丟失頻率、程度不同惡性腫瘤患體重丟失頻率、程度大腸癌大腸癌前列前列腺癌腺癌SCLCNSCLC胰腺癌胰腺癌不可

2、測不可測量胃癌量胃癌可測量可測量胃癌胃癌小于小于5%5-10%大于大于10%DeWys et al: Am J Med 1980;69:491-497.惡性腫瘤患者異常代謝狀態(tài)惡性腫瘤患者異常代謝狀態(tài)能量能量- -營養(yǎng)素營養(yǎng)素代謝異常代謝異常：熱量、氮量需求增加：疾病相關、治療相關熱量、氮量攝入減少：疾病相關、治療相關、心理相關營養(yǎng)素攝入譜非常態(tài)：疾病相關、治療相關、認知相關 干擾抗腫瘤治療實施干擾抗腫瘤治療實施 生存質量下降生存質量下降代謝干預：提升晚期患者抗腫瘤療效的切入點代謝干預：提升晚期患者抗腫瘤療效的切入點內內 容容 描述癌性惡病質描述癌性惡病質 能量營養(yǎng)素代謝異常能量營養(yǎng)素代謝異常

3、 破解困局的思路破解困局的思路描述癌性惡病質描述癌性惡病質一種綜合癥：慢性進行性體重下降，脂肪和肌肉群進行性消耗，以瘦體重丟失為主，伴厭食、乏力，貧血、低蛋白血癥。體重下降與攝食減少程度不符英國英國Kenneth FearonKenneth Fearon分期分期惡病質前期：體重下降5%并存在厭食或糖耐量下降惡病質期： 6個月內體重下降5% 或基礎BMI20者 + 體重下降2% 或體重下降2% + 肌肉減少難治期： 伴瘦體重丟失消耗狀態(tài)，疾病終末期Kenneth Fearon et al Defi nition and classifi cation of cancer cachexia:an

4、international consensus Published online February 5, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7描述癌描述癌性惡液質性惡液質定義6個月體重下降超過5%體重指數(shù)（BMI）小于20 + 體重下降大于2%四肢骨骼肌指數(shù)符合肌肉減少癥（男性7.26 kg/m；女性5.45 kg/m）+ 體重下降大于2%分期Kenneth Fearon et al Defi nition and classifi cation of cancer cachexia:an international consensus Publishe

5、d online February 5, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7描述癌描述癌性惡液質性惡液質 80%晚期患者發(fā)生，20%死亡直接關聯(lián) 異常代謝特點： 脂肪和肌肉同等丟失，甚至僅肌肉蛋白分解 消瘦與攝食減少程度不符：厭食率15 %40 % ，非主因 單純額外供能不能逆轉 單純消瘦： 3/4由脂肪丟失，小部分肌肉丟失所致描述癌性惡液質描述癌性惡液質 軀體和內臟蛋白消耗，組織結構和器官功能受損 患者化療耐受性下降 腸功能不全、免疫力下降：患者易感性增加 易致多臟器功能衰竭 生存質量下降 生存期縮短描述描述癌性惡病質癌性惡病質腫瘤病灶分泌腫瘤病灶分

6、泌直接分解機體組織的因子導致機體全身炎性反應細胞因子宿主的應激反應宿主的應激反應全身炎性反應激活神經內分泌應激反應激活機體荷載機體荷載“活力活力”腫塊：腫塊：“萬惡之源萬惡之源”描述描述癌性惡癌性惡病病質質腫瘤腫瘤/ /機體產生多細胞因子致能量營養(yǎng)素代謝異常及厭食機體產生多細胞因子致能量營養(yǎng)素代謝異常及厭食已知參與因子：已知參與因子：TNF-：與厭食、脂肪消耗、無脂體重降低、死亡有關IFN-：與厭食、脂肪消耗、生存期縮短有關，與蛋白消耗無關脂肪動員因子：快速耗竭脂肪蛋白質動員因子：直接降解肌肉蛋白IL-6：提高蛋白降解，與體重下降、脂肪消耗相關IL-1：類似于TNF-能量營養(yǎng)素代謝異常能量營養(yǎng)

7、素代謝異常蛋白質代謝異常蛋白質代謝異常機體蛋白質分解加速，負氮平衡發(fā)生氨基酸代謝異常，血清氨基酸譜異常糖代謝異常糖代謝異常腫瘤組織以葡萄糖為能量底物，酵解方式獲取熱卡，產大量乳酸乳酸以糖異生途徑生成葡萄糖機體胰島素抵抗脂肪代謝異常脂肪代謝異常機體內源性脂肪消耗，儲備減少外源性脂肪利用差能量消耗增高能量消耗增高不同類型腫瘤機體能量消耗變化存在差異患者總體處于高代謝狀態(tài)葡萄糖蛋白質轉化增加, 脂解增強, 糖原合成加速等耗能過程是病理基礎脂肪降解脂肪氧化機體體脂儲存脂肪酸利用蛋白質合成和分解 負氮平衡蛋白質轉變率骨骼肌、內臟蛋白消耗血漿氨基酸譜異常葡萄糖是腫瘤細胞唯一能量來源Warburg 效應：糖

8、異生作用增強胰島素抵抗腫瘤病灶分泌炎性反應細胞因子、機體組織分解因子機體發(fā)生全身炎性反應、神經內分泌應激反應激活減少炎性因子分泌/表達解除胰島素抵抗強化促合成代謝過程促能量/營養(yǎng)素吸收利用能量營養(yǎng)素代謝異常能量營養(yǎng)素代謝異常蛋白質代謝改變蛋白質代謝改變 骨骼肌萎縮、內臟蛋白消耗、瘦組織群下降 低蛋白血癥、蛋白質合成減少和分解增加 蛋白轉化率升高 血漿氨基酸譜異常 機體負氮平衡能量營養(yǎng)素代謝異常能量營養(yǎng)素代謝異常蛋白質代謝改變蛋白質代謝改變骨骼?。ǔ扇梭w重40%） 內源性氮丟失主要場所，惡病質主因惡性程度高、臨床分期晚者：機體蛋白質丟失速度快蛋白丟失程度與病人短生存時間密切相關宿主蛋白分解為腫瘤

9、代謝提供底物，用于患者肝臟合成腫瘤相關蛋白和急性相反應蛋白（對炎癥的一種代償反應）血漿氨基酸譜變化：血漿色氨酸濃度增高在進行性營養(yǎng)物質消耗中起關鍵性作用。色氨酸是大腦5-羥色胺前體物質，而5-羥色胺可刺激下丘腦飽食中樞，引起厭食能量營養(yǎng)素代謝異常能量營養(yǎng)素代謝異常腫瘤病人蛋白質降解至少三條獨立機制：腫瘤病人蛋白質降解至少三條獨立機制：溶酶體蛋白酶途徑鈣依賴的蛋白酶途徑ATP-泛素-蛋白酶體途徑 主要機制 TNF-、IL-1、IL-6、IFN-以及蛋白降解誘導因子等觸發(fā)該途徑，參與癌性蛋白質代謝 泛素 泛素活化酶(E1)，泛素偶連酶(E2)，泛素-蛋白連接酶(E3) 蛋白酶體(p roteaso

10、me) 惡病質狀態(tài)下，惡病質狀態(tài)下， E3E3、 E2E2表達明顯上調；泛素結合靶蛋白速率上調表達明顯上調；泛素結合靶蛋白速率上調50%50%能量營養(yǎng)素代謝異常能量營養(yǎng)素代謝異常泛素蛋白酶體途徑介導蛋白降解泛素蛋白酶體途徑介導蛋白降解調節(jié)胞內蛋白水平與功能重要機制調控”參與者”：泛素及其啟動酶系統(tǒng)和蛋白酶體系統(tǒng)泛素啟動酶系統(tǒng)：活化并將泛素結合到待降解蛋白，形成靶蛋白多聚泛素鏈，即泛素化蛋白酶體系統(tǒng)：識別已泛素化蛋白并降解之反調節(jié)：胞內解離泛素鏈分子去泛素化蛋白酶能量營養(yǎng)素代謝異常能量營養(yǎng)素代謝異常泛素泛素蛋白酶體途徑蛋白酶體途徑介導蛋白降解介導蛋白降解胞質和胞核內依賴ATP、非溶酶體途徑蛋白降

11、解通路降解變性、異常、短暫起作用蛋白質降解植物色素、轉錄因子、內膜蛋白和細胞周期蛋白轉錄水平調節(jié)蛋白質降解蛋白質穩(wěn)定狀態(tài)的調節(jié)程序性細胞死亡細胞周期控制和脅迫響應能量營養(yǎng)素代謝異常能量營養(yǎng)素代謝異常泛素泛素蛋白酶體途徑上游調節(jié)因子蛋白酶體途徑上游調節(jié)因子能量營養(yǎng)素代謝異常能量營養(yǎng)素代謝異常糖代謝異常糖代謝異常葡萄糖酵解：唯一能量獲取方式“Warburg 效應”：腫瘤細胞有氧條件仍大量攝取葡萄糖并產生乳酸Cori循環(huán)：糖酵解通路產生大量乳酸，后者通過糖異生作用再生成葡萄糖 惡病質者50%葡萄糖轉化由Cori循環(huán)完成，60%乳酸再次進入Cori循環(huán) Cori循環(huán)浪費能量：1mol葡萄糖酵解僅生成2

12、mol ATP，乳酸再合成葡萄糖需消耗6mol ATP，每一次循環(huán)有4個高能磷酸鍵的損失 能量營養(yǎng)素代謝異常能量營養(yǎng)素代謝異常糖代謝異常糖代謝異常 代謝共生：通過乳酸穿梭方式維持代謝穩(wěn)態(tài)的現(xiàn)象腫瘤內富氧區(qū)及乏氧區(qū)，細胞代謝方式可不同有氧糖酵解、無氧酵解、氧化磷酸化互相協(xié)調，代謝共生：腫瘤適應惡劣生存環(huán)境的進化選擇 乏氧區(qū)腫瘤細胞通過糖酵解方式產能并釋放乳酸富氧區(qū)腫瘤細胞主要通過氧化磷酸化方式，部分也通過糖酵解方式產能，攝取乏、富氧區(qū)細胞酵解產生乳酸用于氧化磷酸化產能能量營養(yǎng)素代謝異常能量營養(yǎng)素代謝異常糖代謝異常糖代謝異常腫瘤血管生成不足致腫瘤內存在富氧區(qū)、乏氧區(qū)缺氧與富氧共同存在，并時刻變化，

13、代謝方式隨之變化乏氧區(qū)細胞糖酵解生成兩個ATP，富氧區(qū)通過氧化磷酸化生成更多的ATP（每兩分子乙酰CoA產生29分子ATP）乏氧區(qū)腫瘤細胞糖酵解一分子葡萄糖生成兩分子丙酮酸，繼之轉化為乳酸乳酸很快被富氧區(qū)細胞攝取并進入三羧酸循環(huán)乳酸代謝共生起關鍵作用 ，另外，酮體、谷氨酸、丙酮酸，均為腫瘤細胞合成代謝原料能量營養(yǎng)素代謝異常能量營養(yǎng)素代謝異常糖代謝共生現(xiàn)象臨床意義糖代謝共生現(xiàn)象臨床意義乏氧區(qū)細胞糖酵解生成乳酸被富氧區(qū)細胞攝取并利用，兩種環(huán)境細胞都得以生存代謝改變促腫瘤細胞增殖、抑制細胞凋亡、誘導腫瘤血管形成，腫瘤干細胞生成，致治療抵抗與腫瘤細胞特征、治療抵抗及不良預后密切相關能量營養(yǎng)素代謝異常能

14、量營養(yǎng)素代謝異常脂肪代謝改變脂肪代謝改變因為因為內源性脂肪水解和脂肪酸氧化增強，甘油三酯轉化率增加外源性甘油三酯水解減弱導致導致患者血漿游離脂肪酸濃度升高脂肪分解和脂肪酸氧化增加體脂儲存下降 脂肪酸為宿主主要能量底物脂肪酸為宿主主要能量底物能量營養(yǎng)素代謝異常能量營養(yǎng)素代謝異常脂肪代謝改變脂肪代謝改變脂肪分解增加，部分由脂肪分解而來的脂肪酸再酯化為甘油三酯，表現(xiàn)為甘油三酯和脂肪酸循環(huán)增強，該循環(huán)過程需要消耗能量，致機體能量消耗增加與細胞因子和腫瘤代謝因子作用有關：瘦素、脂聯(lián)素、TNF-、IL-6、IL-8和脂裂素（LMF）腫瘤組織或機體生成脂解激素水平升高、胰島素耐受等因素，內源性脂肪分解加速，

15、體內游離脂肪酸與甘油的轉化和氧化加速（脂解激素包括腎上腺素、去甲腎上腺素及胰高血糖素，作用于激素敏感脂肪酶分解脂肪）癌性惡液質逆轉治療癌性惡液質逆轉治療逆轉治療原則逆轉治療原則減少腫瘤負荷調理胃腸功能營養(yǎng)代謝支持代謝調節(jié)劑治療分子靶點藥物：細胞因子特異性抗體/抑制劑癌性惡液質逆轉治療癌性惡液質逆轉治療代謝調節(jié)劑：阻斷細胞因子、促進合成代謝代謝調節(jié)劑：阻斷細胞因子、促進合成代謝 -3脂肪酸：抑制骨骼肌分解，降IL-6水平；臨床證據：明顯降低 胰腺癌惡液質病人 IL-6 水平，逆轉體重丟失 沙立度胺： TNF-抑制劑,減少IL-6 水平、增加食欲， FDA 1990s年批準用于癌性惡病質治療 通過泛素蛋白酶體途徑抑制蛋白質分解作用靶點：作用靶點：CRBN E3泛素連接酶泛素連接酶癌性惡液質逆轉治療癌性惡液質逆轉治療胰島素 降低血糖，緩解機體胰島素“抵抗” 促糖元、脂肪、蛋白質合成支鏈氨基酸 通過泛素蛋白酶體途徑抑制蛋白質分解左旋肉堿 通過泛素蛋白酶體途徑抑制蛋白質分解甲地孕酮： 增加食欲,增加機體脂儲、抑制TNF-,減少IL-6 水平糖皮質激素 減少多種炎性因子分泌COX2抑制劑抗抑郁治療多代謝調節(jié)劑聯(lián)合應用被多數(shù)學者認同多代謝調節(jié)劑聯(lián)合應用被多數(shù)學者認同癌性惡液質逆轉治療癌性惡液質逆轉治療選擇治療患者選擇治療患者惡病質期別惡病質