TMA發(fā)病機制與分類

1、TMA發(fā)病機制與分類血栓性微血管病(TMA)是一組急性臨床病理綜合征，以多器官微循環(huán)血栓形成、微血管病性溶血性貧血、血小板減少為特征。近年來，隨著研究的深入,對于該組疾病的發(fā)病機制有了更多新的認識。根據發(fā)病機制的不同,現認為TMA主要分為血栓性血小板減少性紫瘢(TTP)、溶血性尿毒癥綜合征(HUS)及其他病因尚未完全明確的TTP和HUS。1血栓性血小板減少性紫瘢(TTP)血管性血友病因子(vWF)、血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS-13)結構及功能vWF除作為訓因子載體蛋白的功能外，還可介導血小板在高剪應力條件下于損傷血管處黏附、聚集。其單體通過二硫鍵形成超大vWF(UL-vWF)多聚

2、體,vWF缺乏，機體易出血，但若血循環(huán)中有過多UL-vWF,則會導致小血管中彌漫性vWF富集型微血栓形成。ADAMTS-13主要由肝臟星形細胞合成并釋放入血，但近來研究表明腎小管上皮細胞及內皮細胞亦可合成釋放有活性的ADAMTS-13,調節(jié)局部的凝血功能。ADAMTS-13基因位于9q34染色體，由信號肽、前肽(P)、M結構域、D結構域、Tl(TSR)、C區(qū)、S結構域、T2-T8(7TSRs)、2CUB結構域組成,編碼含1427個氨基酸殘基的前體蛋白。S結構域還是抗ADAMTS-13抗體結合區(qū)域，該結構域缺失的AD-AMTS-13變異型不能被IgG識別,或許可為自身免疫性TTP提供新的治療手段

3、。缺乏與TTP的發(fā)生ADAMTS-13缺乏致UL-vWF介導血小板與損傷血管內皮黏附并聚集，微血管中形成大量vWF富集型血栓，引起血小板減少、血栓性溶血性貧血等臨床表現,故現認為TTP的發(fā)生主要與AD-AMTS-13的缺乏有關。綜合文獻報道,TTP的年發(fā)病率為1/100萬4/100萬，其中只有Terrell等的研究將AD-AMTS-13缺乏作為診斷TTP的標準，得出年發(fā)病率為/100萬，女性較好發(fā)，約為男性的23倍,3050歲為好發(fā)年齡。一些大組的TTP患者的臨床檢測中，嚴重ADAMTS-13缺乏的檢出率為33%100%,這可能由于檢測方法及病例選擇的不同造成，例如排除肌酐309仇mol/L的

4、患者，檢出率可高于90%。分類現認為有2種原因可導致ADAMTS-13缺乏：自身免疫性和基因變異即遺傳性。其中自身免疫性占90%左右。自身免疫性TTP自身免疫性TTP以出現抗AD-AMTS-13抗體，使ADAMTS-13失去裂解UL-vWF功能為特點。抗體結合于ADAMTS-13的S結構域。Ferrari等研究了IgG亞群種類及對預后的影響，發(fā)現同一患者中可為單種IgG亞群，也可出現多種亞群，以IgG4最多(90%),依次為IgGl(52%)、IgG2(50%)和IgG3(33%),IgG4與IgG1濃度呈負相關,IgG4濃度越高提示TTP越容易復發(fā)。臨床上主要表現為乏力、皮膚瘀點瘀斑、頭痛，

5、伴或不伴嗜睡、局部神經癥狀，若不及時治療,會出現痙攣發(fā)作、昏迷等。顯著的血小板減少、血栓性溶血性貧血、神經癥狀多為疾病晚期表現,ADAMTS-13檢測有利于早期診斷疾病。多數患者中，抗ADAMTS-13抗體產生的原因不明,現認為HIV感染、噻氯吡啶的應用可能與自身抗體產生相關，氯吡格雷不增加TTP的危險性，其他可引起TMA的疾病(結締組織病、轉移性惡性腫瘤等)及藥物(奎寧、鈣調磷酸酶抑制劑、化療藥物等)并不引起ADAMTS-13缺乏。遺傳性TTP又稱Upshaw-Schulman綜合征，大多數患者出生時高膽紅素血癥,可有血小板減少或溶血性貧血，甚至中風。新生兒期后血小板減少、溶血性貧血等臨床癥

6、狀多由發(fā)熱、感染、腹瀉、外傷、手術及懷孕等誘發(fā)，并對血漿輸注或血漿置換敏感?，F已發(fā)現55種以上突變，涉及ADAMTS-13所有結構域，主要集中在M-D-T1-C-S結構域。遺傳性TTP還可合并H因子的突變。與腎臟損害過去認為TTP主要累及腦，產生痙攣發(fā)作等臨床表現，現證明TTP亦可累及腎臟，但腎功能損害在TTP的頻率及嚴重程度仍存在爭議。一般來說，對于自身免疫性TTP,腎功能損害較輕，少尿、水腫、高血壓及需透析治療者比較少見，如患者出現上述癥狀,必須重新核實TTP診斷，尋找其他可能的病因;對于遺傳性TTP,可并發(fā)急性腎功能損害,通過血漿置換等治療，大多可逆，但反復臨床或亞臨床微血管性血栓形成,

7、可進展為慢性腎功能衰竭，因此針對遺傳性TTP,治療急性腎衰竭的同時應防治不可逆性腎臟損害。2溶血性尿毒癥綜合征(HUS)溶血性尿毒癥綜合征(HUS)主要因不同機制導致血管內皮受損，微循環(huán)中血栓形成，以微血管病性溶血性貧血(Coombs試驗為陰性)、血小板減少、腎臟損傷(急性腎功能衰竭)為主要特點，10%30%的患者亦會出現神經系統癥狀。HUS患者血清中ADAMTS-13活性正常，也不存在抗ADAMTS-13抗體，由此與TTP區(qū)分。典型HUS又稱為D+HUS,年發(fā)病率為1/10萬2/10萬，小于5歲兒童中年發(fā)病率為/10萬,主要繼發(fā)于產志賀毒素大腸埃希菌(STEC)或痢疾志賀菌1型感染。STEC

8、屬腸出血型大腸埃希菌(EHEC)，主要血清型為0157:H7,典型臨床表現為血性腹瀉后1周左右出現血小板減少、微血管病性溶血性貧血和氮質血癥。但也有25%的患者不會出現腹瀉的前驅癥狀,55%70%有急性腎衰竭表現,經治療70%以上患者的腎功能可恢復。過去一直認為其發(fā)病機制為志賀毒素使靶細胞如血管內皮細胞蛋白合成受損，導致內皮細胞死亡，血管內皮受損從而活化血小板和凝血系統使血栓形成或志賀毒素直接損傷腎小球系膜細胞和小管上皮細胞,導致急性腎功能不全?，F有研究發(fā)現,D+HUS發(fā)生同時也與補體旁路途徑的過度激活有關。在一組17例(D+HUS)患兒的臨床研究中，Thurman等測得Bb和末端補體復合物(

9、SC5b-9)均在發(fā)病后明顯升高,1個月左右回降至正常，但其濃度與腎臟損害的嚴重性及對預后的影響仍需進一步證明。Orth等則證實了志賀毒素可通過與H因子結合，使補體旁路途徑過度激活，損傷血管內皮。HUS也可繼發(fā)于肺炎鏈球菌感染,其分泌的神經氨酸苷酶裂解紅細胞、血小板、腎小球內皮細胞表明的唾液酸殘基，使Thomsen-Freidenreich抗原(TF抗原)暴露，產生IgM,抗原抗體相互作用損傷紅細胞、血小板及內皮細胞。SP-HUS的Coombs試驗為陽性。非典型HUS非典型HUS(aHUS)又稱(D-HUS),占HUS的10%,年發(fā)病率2/100萬，所有年齡段均可發(fā)病，以成人為主，區(qū)別于典型H

10、US,aHUS無明顯腹瀉的前驅癥狀。aHUS總體預后不佳，病死率為25%,50%左右患者進展到ESRD。aHUS分為家族型和散發(fā)型，散發(fā)型患者的發(fā)病可有誘因，如HIV感染、器官移植、懷孕、腫瘤、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑(環(huán)抱素、他克莫司等)、抗血小板藥物的使用，但近50%的散發(fā)型者為特發(fā)性?，F認為無論家族型或散發(fā)型aHUS多以補體系統蛋白基因突變?yōu)榛A,50%60%的aHUS已發(fā)現基因突變，這也是現今TMA研究的熱點之一，其關鍵為補體旁路途徑C3轉化酶(C3bBb)功能的失調，使該途徑過度激活，通過補體依賴的細胞毒作用，損傷血管內皮。突變基因涉及補體調節(jié)因子和補體成分，具有多為雜合突變和不完全外

11、顯性的特點。補體調節(jié)因子補體調節(jié)因子包括補體因子I(CFI)、補體因子F(CFH)和膜輔因子蛋白(MCP/CD46)。CFI為絲氨酸蛋白酶，通過降解C3b、C4b,調節(jié)補體激活途徑，其基因突變影響CFI的分泌及活性。MCP為CFI作用的輔因子，該基因突變占aHUS的10%15%。CFH基因突變最為多見，大于80種突變類型已被確定，占家族型aHUS的40%45%,占散發(fā)型的10%20%。CFH可與補體因子B(CFB)競爭性識別C3b,阻礙C3轉化酶(C3bBb)形成，同時加速C3bBb的降解及作為CFI的輔因子發(fā)揮抑制旁路途徑激活的作用。其功能區(qū)在CFH的N端,C端則與基膜和內皮的黏多糖相連接。

12、突變多發(fā)生在C端,導致內皮表面突變型CFH密度下降，無法發(fā)揮N端相關作用。游離的突變型又可阻礙正常CFH與內皮連接，故即使有50%CFH正常，也會導致aHUS發(fā)生。接近6%10%的aHUS患者體內存在抗CFH抗體，有研究者將其稱為自身免疫型HUS,主要累及兒童，不同于其母親為CFHR1及CFHR3基因雜合突變型，患者為CFHR1/3純合缺失,產生抗CFHR1/3抗體。CFHR15為與CFH基因序列有高度相似性的蛋白?？贵w主要作用于CFH的C端，阻礙CFH相關功能,又稱為DEAP-HUS。補體成分補體成分突變包括補體因子B(CFB)和C3突變。相對于補體調節(jié)因子突變是功能缺失性突變，補體成分突變

13、則是功能獲得性突變。Goicoechea等研究了2個家系的aHUS患者發(fā)現,aHUS的發(fā)生與CFB的突變相關(F286L和K323E),突變型有高度C3b親和力，增加了C3轉化酶(C3bBb)的形成，及對于補體調節(jié)因子有較強抵抗力，促使旁路途徑過度激活。20XX年Roumenina等報道了另2種突變型(D254G和K325N)。Fremeaux-Bacchi等研究了14例低C3的aHUS患者，發(fā)現了9種C3突變型，大多突變型阻礙CFH、MCP與C3b的連接，從而抑制C3b降解。其他近來也有研究指出5%的aHUS患者是由于THBD基因突變導致其編碼的凝血酶調節(jié)蛋白(TM)功能異常。TM是抗凝系統

14、的調節(jié)蛋白，還可直接或間接影響C3轉化酶活性。新近又有研究指出CFHR1缺失不但可致抗CFH抗體形成,還可致補體終末途徑過度激活，因為CFHR1可抑制C5轉化酶活性及鞏膜復合體的形成11。3其他TTP和HUS一些其他疾病也可導致TMA的發(fā)生，如自身免疫性疾病(SLE、抗磷脂抗體綜合征)、HIV感染、器官移植、轉移性惡性腫瘤、懷孕期間的HELLP綜合征、藥物使用(5種常報道藥物:環(huán)抱素、他克莫司、絲裂霉素、奎寧和噻氯吡啶)等。我科回顧性研究了199820XX年32例患者,27例為繼發(fā)性，其中SLE15例，被認為是主要繼發(fā)因素12。這些原發(fā)疾病有些可能為自身免疫性TTP或散發(fā)性aHUS的誘因，但多

15、數病理生理機制尚未明確，需要進一步的臨床和實驗室研究。 根據發(fā)病機制的不同,TMA具體分類見表1。表1TMA分類致病因子致病機制病因TTPADAMTS-13抗ADAMTS-13抗體噻氯吡啶、HIV感染、特發(fā)性(占大多數)ADAMTS-13基因突變遺傳性(AR1)感染后HUSD+HUS志賀毒素細菌感染產志賀毒素大腸埃希菌或痢疾志賀菌1型SP-HUS2)TF抗原細菌感染肺炎鏈球菌D-HUS(aHUS)CFHCFH基因突變遺傳性3)(AD4)抗CFH抗體獲得性MCPMCP基因突變遺傳性3)(AD)CFICFI基因突變遺傳性3)(AD)CFBCFB基因突變遺傳性3)(AD)C3C3基因突變遺傳性3)(AD)TM