Neurology大麻鎮(zhèn)痛與腦功能連接的改變

1、來(lái)自以色列特拉維夫大學(xué)Sagol腦科學(xué)研究所的LibatWeizman等人在Neurology雜志上發(fā)文，探究大麻鎮(zhèn)痛與腦連接改變的聯(lián)系。共計(jì)15名患有慢性神經(jīng)根疼痛的病人參與了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果表明，THC（&-9-四氫大麻酚）的實(shí)施顯著降低了病人的疼痛，且THC引起的鎮(zhèn)痛與前扣帶皮層（ACC）和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層之間功能連接的減少相關(guān)。此外，降低程度可以預(yù)測(cè)實(shí)施THC的反應(yīng)，圖論分析也表明，疼痛加工區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)連接降低，尤其是與個(gè)體疼痛減輕相關(guān)的背外側(cè)前額葉皮層。關(guān)鍵詞：大麻鎮(zhèn)痛功能連接腦網(wǎng)絡(luò)大麻及其主要精神活性物質(zhì)&-9-四氫大麻酚（THC）可能存在的治療作用在

2、西醫(yī)中引起強(qiáng)烈關(guān)注。目前，大麻最常用的醫(yī)療用途是治療慢性疼痛。越來(lái)越多的證據(jù)表明，對(duì)于難以治愈的慢性疼痛，大麻可能是安全且有效的。然而，這種鎮(zhèn)痛作用的大腦機(jī)制仍未可知。最近的一項(xiàng)功能性神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，THC減少了健康被試試驗(yàn)引發(fā)的急性疼痛，其鎮(zhèn)痛作用與前扣帶皮層（ACC）的活動(dòng)減少有關(guān)。這一結(jié)果與已知發(fā)現(xiàn)相符，ACC中充滿了受THC競(jìng)爭(zhēng)性激活的大麻素-1受體。有趣的是，ACC中的大麻素受體在慢性神經(jīng)痛的動(dòng)物模型中降低了結(jié)合能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，ACC可能在大麻素鎮(zhèn)痛過(guò)程中起了重要作用。由于在慢性疼痛中，大麻引發(fā)鎮(zhèn)痛的神經(jīng)基礎(chǔ)仍然知之甚少，我們通過(guò)評(píng)定主觀疼痛等級(jí)，并使用fMRI測(cè)量ACC的靜

3、息狀態(tài)大腦連接，來(lái)評(píng)估單劑量THC與安慰劑對(duì)慢性疼痛的鎮(zhèn)痛作用。為此，我們?cè)O(shè)計(jì)了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的被試內(nèi)平衡試驗(yàn)，研究對(duì)象是慢性下肢根神經(jīng)疼痛病人。我們假設(shè)THC的實(shí)施可能降低病人的疼痛評(píng)級(jí)，并且該效應(yīng)可能與ACC的功能變化相關(guān)聯(lián)。方法：病人：17名患有慢性腰部根神經(jīng)痛的病人參與了該研究（27-40歲；平均年齡33.3±3.9；均為男性）。由于月經(jīng)相關(guān)的激素波動(dòng)可能改變疼痛敏感性，女性被排除在外。納入標(biāo)準(zhǔn)：下肢根神經(jīng)疼痛超過(guò)6個(gè)月，中度至高度的慢性疼痛（100點(diǎn)的視覺(jué)模擬量表VAS，得分超過(guò)40），而且沒(méi)有其他已知的并發(fā)癥。17名參與者簽訂了書(shū)面知情同意書(shū)。病人是從特拉維夫某醫(yī)療

4、中心的疼痛醫(yī)學(xué)研究所招募。兩名被排除，因?yàn)樵诘诙螜z查中不完全符合納入標(biāo)準(zhǔn)。研究程序：病人參與了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，包括平衡了的兩個(gè)階段。在每個(gè)階段，病人在舌下接受THC油或安慰劑油（0.2mg/kg，平均THC劑量=15.4±2.2mg）。隨機(jī)化由專(zhuān)職醫(yī)師使用密封信封網(wǎng)站完成。9名病人在第一次階段接受了THC，在第二階段接受了安慰劑，而6名病人接受了相反的治療順序。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如圖1所示。Figure1Experimentdesign#1Pre-MludonTHEPojiev甜陰tionfMRIscanAdmlnistratlafiTMfllscm-2hoursTHtPDs

5、tevaluatiCnIMRIscanAdmirlstratloin耐klscan丄I_丨-2hoursMeetng#2StrtBrtTgRjrtCOiraiiiiliOrt1I.Pne-evaujtianPtwtwPostevaluationfRlscandmlrMstraftianfMRIsca<iE¥-AludQFIQU畫(huà)他U.A5CardiDauuiarHeart融也HlondFrfSHir?Pre-evaluatonPlosboPosDevaiLi3i:lMfMKlscanAdmlnlscrationfMRI聶時(shí)'2hoursCrqa'EOVErJ-2

6、hoursFifteefipoMencsftXhchrcnKumbarraiJtulacpanpdrticipatetin2*neeiirgsof呂muflieftzaiancedrandomized,dowsle-blm._】；爭(zhēng)白LRatio-ntsunderwentclinicaltMlLKrtinnandsn他則scanpreEKidpost&*4中白hyd旳cmnnabigl(THCyplaccbo-admmstyatiwi.STAkrMat-c-TrartAriSiclyIrwuntcryStMt；VAS=x>i5u|jnMog騒誦俺，圖1.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。15名患有慢性腰

7、根神經(jīng)痛的病人平衡地參加了隨機(jī)、雙盲的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的兩個(gè)階段。在實(shí)施5-9-四氫大麻酚（THC）或安慰劑給藥前后，病人進(jìn)行了臨床評(píng)估和fMRI掃描。STAI-S=狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表-狀態(tài)分量表；VAS=視覺(jué)模擬量表。在每個(gè)階段，病人都進(jìn)行基線的臨床評(píng)估，包括0-100VAS疼痛評(píng)分，焦慮問(wèn)卷（狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表-狀態(tài)分量表STAI-S）和心率（HR）和血壓（BP）測(cè)量。隨后，病人進(jìn)行非任務(wù)的靜息態(tài)fMRI掃描，之后再接受治療（THC/安慰劑）。靜息狀態(tài)掃描持續(xù)6分鐘，病人被要求閉上眼睛，休息和放松，但不能睡著。給藥后1小時(shí)后，重復(fù)相同的步驟。在給藥約2小時(shí)后進(jìn)行第二次fMRI掃描（這是基于T

8、HC舌下吸收通常在2至3小時(shí)后顯示最大血漿濃度）。兩個(gè)階段間隔至少一周，以保證THC治療的消退期（平均周間隔二2.9±3.3）。fMRI數(shù)據(jù)采集：MRI數(shù)據(jù)采用西門(mén)子3TMRI掃描儀和20通道頭部線圈獲得。使用丁2咖權(quán)的回波平面圖像（44軸向）進(jìn)行功能性掃描（隔層掃描，重復(fù)時(shí)間TR為3000毫秒，回波時(shí)間TE3毫秒，視野F0V220毫米，面內(nèi)矩陣分辨率96X96，體素尺寸2.3X2.3X3.0毫米，切片厚度3毫米，角度90度）。結(jié)構(gòu)像掃描為T(mén)1加權(quán)磁化快速梯度回波結(jié)構(gòu)圖像（TR為1,860毫秒，TE為2.74毫米，F(xiàn)0V為256毫米，面內(nèi)矩陣分辨率256X256，體素尺寸1X1X1毫

9、米，切片厚度1毫米，角度8°）。數(shù)據(jù)分析行為和生理測(cè)量使用STATISTICA10進(jìn)行行為和生理測(cè)量的統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于VAS，STAI-S和心血管測(cè)量（HR和BP），采用被試內(nèi)重復(fù)測(cè)量方差分析來(lái)評(píng)估治療（THC，安慰劑）和狀態(tài)（前，后）之間的交互作用和簡(jiǎn)單主效應(yīng)。對(duì)于每個(gè)試驗(yàn)參與者，在每種治療條件下，疼痛減輕被定為干預(yù)后VAS評(píng)分和干預(yù)前VAS評(píng)分之間的差異。這些VAS減法值作為個(gè)體疼痛改善指標(biāo)用于隨后的分析中，即，值越負(fù)，疼痛改善越高。fMRI數(shù)據(jù)分析預(yù)處理和功能連接分析：使用SPM12軟件和conn進(jìn)行。預(yù)處理包括：去除功能數(shù)據(jù)的前18秒,時(shí)間層校正，運(yùn)動(dòng)校正，空間標(biāo)準(zhǔn)化,使用6毫

10、米高斯核進(jìn)行空間平滑，0.008-015Hz的帶通濾波；對(duì)于被視為混淆因素的噪聲信號(hào)，如白質(zhì)，CSF和運(yùn)動(dòng)偽像，采用基于成分的方法（CompCor）消除。此外，回歸掉被視為運(yùn)動(dòng)異常值的圖像。異常值使用ART工具箱來(lái)檢測(cè)，并將其定義為運(yùn)動(dòng)大于2毫米或信號(hào)強(qiáng)度變化大于9SD?；赗OI-wise的功能連接，計(jì)算ACC與大腦其余部分之間的靜息態(tài)BOLD信號(hào)時(shí)間序列的時(shí)間相關(guān)性。由慢性神經(jīng)痛的激活可能性估計(jì)（ALE）薈萃分析得出的ACC峰坐標(biāo)，被定義興趣區(qū)（ROI）。使用Lancaster變換將坐標(biāo)從Talairach空間轉(zhuǎn)換為MNI空間，并且生成半徑3毫米的小球（MNI坐標(biāo)為2，30，29）。對(duì)于每

11、個(gè)被試，通過(guò)從種子點(diǎn)中提取時(shí)間信號(hào)，并計(jì)算該時(shí)間信號(hào)與所有其他體素的時(shí)間信號(hào)之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)，產(chǎn)生第一層相關(guān)圖。使用Fisher變換將相關(guān)系數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布的z分?jǐn)?shù)，以便進(jìn)行第二層一般線性模型分析。為了評(píng)估疼痛減少相關(guān)的連接變化，每個(gè)被試在每個(gè)階段（前，后）的第一層連接圖被用于全腦回歸分析，其中疼痛減少為協(xié)變量。治療后與治療前的對(duì)比圖像（post>pre）被用于檢驗(yàn)治療狀態(tài)（post）相比于基線狀態(tài)（pre）的變化。在該分析中，對(duì)在未校正的p<0.001的閾值高度和在cluster水平上校正的FDRp<0.05的閾值范圍中存活的團(tuán)塊進(jìn)行報(bào)告。使用SPM解剖工具箱進(jìn)行連接圖

12、的解剖定位，激活區(qū)被分配到最可能的組織區(qū)域。圖論分析對(duì)從慢性神經(jīng)痛的ale薈萃分析中提取的9個(gè)區(qū)域進(jìn)行圖論分析，包括鰓蓋（次級(jí)軀體感覺(jué)皮層SII），腦島，丘腦，殼核，ACC，中扣帶皮層（MCC）和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）。杏仁核，作為情緒加工中心樞紐，因其在持續(xù)性疼痛和慢性疼痛中具有重要作用，也與人類(lèi)的大麻素鎮(zhèn)痛有關(guān)，被囊括在分析范圍內(nèi)。左、右杏仁核是從NeurosynTh上基于詞條的薈萃分析中提取的?？傆?jì)包括11個(gè)興趣區(qū)。對(duì)于每個(gè)被試而言，從每個(gè)R0I中提取BOLD時(shí)間信號(hào)，并計(jì)算其時(shí)間信號(hào)與所有其他R0I的時(shí)間信號(hào)之間的相關(guān)系數(shù)。然后對(duì)R0I到R0I相關(guān)矩陣進(jìn)行二值化處理，其中存在連

13、接的賦值為1，而網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)間不存在功能連接賦值為0。二值化處理時(shí)以costvalue（K）為閾值。Costvalue用來(lái)衡量每個(gè)R0I的連接占網(wǎng)絡(luò)中所有連接的比例，閾值被確定為K=0.45。后續(xù)計(jì)算了腦網(wǎng)絡(luò)的整合（全局效率）和分離（局部效率和聚類(lèi)系數(shù)）：全局效率，每個(gè)R0I與所有其他R0I之間的最短路徑長(zhǎng)度的倒數(shù)的平均值。連接數(shù)量最少的最短路徑長(zhǎng)度，從一個(gè)R0I到另一個(gè)R0I，必須橫穿。因此，具有高全局效率的網(wǎng)絡(luò)將高度整合，節(jié)點(diǎn)之間的路徑始終很短。局部效率為給定R0I與相鄰的R0I之間全局效率的平均。聚類(lèi)系數(shù)是給定R0I與相鄰R0I的連接比例?？偠灾植啃屎途垲?lèi)系數(shù)是衡量R0I在多大程度上

14、是局部團(tuán)塊的一部分。使用被試內(nèi)重復(fù)測(cè)量方差分析來(lái)計(jì)算治療（THC，placebo）和狀態(tài)（前，后）之間網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)上的交互作用?；貧w分析用于檢驗(yàn)治療后的網(wǎng)絡(luò)變化（后前），治療后疼痛減少（后前）為協(xié)變量。這些分析通過(guò)FDR，p0.05進(jìn)行校正。結(jié)果行為結(jié)果和假設(shè)一致，與安慰劑相比，使用THC后疼痛顯著降低了，fMRI掃描之前和之后，給藥后約2小時(shí)后，主觀知覺(jué)到的持續(xù)疼痛（VAS評(píng)分）（交互作用Fl,14=5.9，p<0.05，簡(jiǎn)單效應(yīng)p<0.005，THCpost-pre=18.8±5.6，安慰劑post-pre=8.7±5.5；圖2）。與安慰劑相比，THC實(shí)施后焦慮

15、和心血管測(cè)量值沒(méi)有發(fā)生顯著變化。Figuir2Vj&ualJUlOgMJlt7ASJ乂口您範(fàn)F&申血炳卜drQcanriatHnol(Tl-tCplaceboadmini-stratipn圖2.在實(shí)施（5-9-四氫大麻酚（THC）或安慰劑給藥之后的視覺(jué)模擬量表（VAS）得分。與安慰劑相比，THC顯著降低了主觀感覺(jué)的持續(xù)疼痛。誤差棒代表了SEM。*p<0.05,*p<0.005。n.s=不顯著。功能連接結(jié)果為了檢驗(yàn)THC鎮(zhèn)痛作用與ACC的功能變化間的關(guān)聯(lián)，病人的疼痛評(píng)級(jí)作為種子點(diǎn)-全腦功能連接回歸分析中的協(xié)變量。ACC興趣區(qū)作為種子點(diǎn)，通過(guò)THC實(shí)施前后靜止態(tài)掃描的對(duì)

16、比圖像（前后）來(lái)檢驗(yàn)功能連接的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACC與感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層之間的功能連接降低，與THC治療后的主觀疼痛評(píng)級(jí)降低相關(guān)（圖3）。發(fā)現(xiàn)了感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層內(nèi)的三個(gè)團(tuán)塊：右側(cè)和左側(cè)次級(jí)軀體感覺(jué)皮層（SII）和右側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層（Ml）（右側(cè)SII區(qū)域OP4，OP1:MNI坐標(biāo)64,-16,20;121個(gè)體素，T（13）=8.92，簇p-FDR=0.0023;左SII區(qū)域OP4，OP1:MNI坐標(biāo)66，-20,22;67體素，T（13）=7.77，簇p-FDR=0.0286;和右M1區(qū)域4a:MNI坐標(biāo)30，-16,64;95體素，T（13）=7.22，簇p-FDR=0.0081。報(bào)告了每個(gè)區(qū)域局部最大值的M

17、NI坐標(biāo)）。THCPbcelH)Rahtsi哄5宜氏pg：st/p"c-ldminisiration)_匕0一三逼£舅匸e-HJ0d50osi!VASsore(ppit7pr?-odninistration)VA5列口色(SJ-asE-prs-i3dnin；st-aCionl-uonsnsc-EP頰右Jld>3sc!dl-beluwwfiD-K)-201GVASscare(post-Zpf#'administratlonj-so3-20ioVASs&reEe雨Jr?亡-啟pm電.'.6-爲(wèi)QxNVASIpoit7pejdni閔囂wiia)fpO

18、St/T-EatC5filhandprinwymorcwicfmkWUThehe護(hù)禹卓£Scnijriimcierwnccomfj<d!MU河:&nd白yicuimducMfDFpobjfalsciccytoardiitectcnlcrrrps.圖3,在實(shí)施6-9-四氫大麻酚（THC）后，前扣帶皮層（ACC）與感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)之間的種子點(diǎn)一全腦的功能連接降低，以視覺(jué)模擬量表評(píng)分降低為協(xié)變量。感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層包括ACC，次級(jí)軀體感覺(jué)皮層（SII）和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（Ml）。功能連接降低與疼痛評(píng)分降低之間的關(guān)系用P系數(shù)來(lái)表示。重要的是，在安慰劑條件下，疼痛評(píng)級(jí)的變化與ACC種子點(diǎn)-全腦

19、功能連接性-變化之間沒(méi)有關(guān)系。為了進(jìn)一步檢查T(mén)HC給藥后發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)的不同成分，進(jìn)行事后分析檢驗(yàn)THC治療前的大腦功能連接，與THC治療前的疼痛評(píng)級(jí)以及THC治療后疼痛的緩解（post-pre）相關(guān)。THC治療前ACC功能連接和疼痛評(píng)級(jí)之間沒(méi)有相關(guān)（圖4A）。相反，THC治療前ACC與左,右SII和Ml的功能連接與THC給藥后疼痛評(píng)分的改善存在相關(guān)（皮爾遜相關(guān)系數(shù)分別是r=0.679，p<0.01，r=0.66，p<0.01，和r=0.8,p<0.005，圖4B）。CO屋Jtx-CI-ED即dLjAJO*,宀g二色琵-EUJPT豊er片nieriEJindthepdiiniirp

20、gF皂rnencepctrtponTOCtieatmentfPearewr<orfelariontoerrkienL圖4.前扣帶皮層（ACC）與右側(cè)次級(jí)軀體感覺(jué)皮層（SII），左側(cè)SII和右側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（Ml）的功能連接，與（5-9-四氫大麻酚（THC）治療前后的視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分的相關(guān)。（A）VAS評(píng)分與THC治療前功能連接之間的低相關(guān)性。（B）THC治療前功能連接和THC治療后的疼痛改善報(bào)告之間的相關(guān)性。r二皮爾遜相關(guān)系數(shù)。圖論結(jié)果結(jié)果顯示，慢性疼痛網(wǎng)絡(luò)一部分區(qū)域內(nèi)的功能連接發(fā)生變化，促使我們使用圖論指標(biāo)進(jìn)一步檢驗(yàn)慢痛網(wǎng)絡(luò)所有成分之間的功能變化。當(dāng)比較THC和安慰劑治療效果

21、時(shí)，發(fā)現(xiàn)MCC的全局效率發(fā)生了顯著變化（圖5；交互作用Fl,14=3.05，p-FDR二0.0477）。dmjnStrawnCL形iReThCPtsebo占匸卻星一搖Q0LJIJ壬M<CglabdisIdencchanged3h:erTHCadminsmtioniImeraneif'ed3rC6：p-FDRCLCM77I,Eazhred口叩已EppeF自=翟SiflhFiii缶inthsnectVDi.-andiksesFEpreenEthem斤errcnan冒mThEbaraphdemoriElrsDeEdieinceraasoneffectoiTHUandplaceba.Er

22、rorbarsrepresent5EM_圖5.（5-9-四氫大麻酚（THC）/安慰劑實(shí)施后，中扣帶皮層（MCC）的全局效率變化oTHC實(shí)施后，MCC全局效率顯著改變（交互作用效應(yīng)Fl,14=3.05;p-FDR=0.0477）。每個(gè)紅色圓圈代表網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)團(tuán)塊，其大小代表效應(yīng)變化。條形圖顯示了THC和安慰劑的交互作用。誤差棒代表SEMo局部效率和聚類(lèi)系數(shù)測(cè)量了給定興趣區(qū)在多大程度上是局部網(wǎng)絡(luò)一部分。在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)以及右側(cè)DLPFC團(tuán)塊上，兩項(xiàng)指標(biāo)均減少（局部效率：T13=2.33，p=0.018，聚類(lèi)系數(shù)：T13=2.72，p=0.0087，圖6），與THC給藥后疼痛評(píng)分的降低相關(guān)（DLPFC的局部效率：T10=3.31，p-FDR=0.0435，DLPFC聚類(lèi)系數(shù)：T10=3.34，p-FDR=0.0037，圖6）。在安慰劑給藥條件上，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)。THCPlacedVAS軋MEVAsc-ore(post-pre-adminisLratior!:ReductioncflealefflaentycavarijteswidireductianInVAS