×××片溶出度試驗方法學驗證

1、XXX片溶出度試驗方法學驗證1、溶出度依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準新藥轉(zhuǎn)正標準第二十八冊XXX片溶出度試驗方法、中國藥典2010年版二部溶出度測定法（附錄XC）的有關要求，并參照文獻進行本品的溶出度研究。（1）溶出介質(zhì)及介質(zhì)體積的選擇溶出介質(zhì)應根據(jù)制劑的特性選用水、L鹽酸溶液或適宜的緩沖液（pH值一般不超過），應臨用新制并經(jīng)脫氣處理。對于極難溶出的品種，可加適量表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉（以下），如確需使用有機溶劑，可加適量，如異丙醇、乙醇等（通常濃度在5以下），但應有依據(jù)，并盡量選用低濃度。溶出介質(zhì)的體積一般應符合漏槽條件。XXX在水中微溶，且本品為小規(guī)格品種（規(guī)格為），根據(jù)以上

2、溶出介質(zhì)選擇的原則及已有國家標準的方法，選擇已有國家標準中采用的溶出介質(zhì)及體積：L鹽酸溶液鹽酸溶液（9T1000）200ml。（2）溶出方法及其轉(zhuǎn)速的選擇方法的選擇一般可參照下列原則： 對于非崩解型藥物，宜采用轉(zhuǎn)籃法。 對于崩解型藥物，在進行轉(zhuǎn)籃法的整個試驗過程中，確保轉(zhuǎn)籃網(wǎng)孔的通透性尤為重要，對于處方中主藥或輔料（如膠性物質(zhì)）影響轉(zhuǎn)籃通透性的固體制劑，一般應采用槳法。 制劑中含有難以溶解、擴散的成分，一般應采用槳法。 對飄浮于液面的制劑，一般應選用轉(zhuǎn)籃法。如輔料堵塞網(wǎng)孔則選用槳法,將供試品放入沉降籃中，并在正文中加以規(guī)定。采用小杯法時不能使用沉降籃。 小杯法主要用于在轉(zhuǎn)籃法和槳法條件下，溶出

3、液的濃度過稀，即使采用較靈敏的方法仍難以進行定量測定的品種。轉(zhuǎn)速選擇的原則：在質(zhì)量研究的基礎上，盡量選擇低轉(zhuǎn)速，轉(zhuǎn)籃法推薦100轉(zhuǎn)/分，最低不得低于50轉(zhuǎn)/分；槳法推薦50轉(zhuǎn)/分，最高不超過75轉(zhuǎn)/分；小杯法推薦35轉(zhuǎn)/分，最高不超過50轉(zhuǎn)/分。XXX在水中微溶，且本品為小規(guī)格品種（規(guī)格為），根據(jù)以上溶出方法選擇的原則、轉(zhuǎn)速選擇的原則及已有國家標準的方法，選擇已有國家標準中采用的溶出方法及轉(zhuǎn)速：小杯法，50轉(zhuǎn)每分鐘。（3）溶出量測定方法的驗證線性關系考察與標準曲線的制備精密稱取XXX對照品，置50ml量瓶中，加甲醇2ml溶解后，加鹽酸溶液（9T1000）稀釋至刻度，搖勻，作為對照品貯備液。分別

4、量取該對照品貯備液1、2、4、6、8、10、12ml，置100ml量瓶，分別加鹽酸溶液（9T1000）稀釋至刻度，搖勻。取上述各溶液，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄IVA）,在238nm波長處分別測定吸收光度。以xxx對照品濃度（憾/ml）為橫坐標、吸光度（A）為縱坐標，繪制標準曲線，并對測得的數(shù)據(jù)進行回歸分析，回歸方程為y=+，相關系數(shù)R2=，R=，結(jié)果表明，xxx濃度在yg/ml范圍內(nèi)與吸光度呈良好的線性關系，結(jié)果見表9。表9xxx線性關系考察試驗數(shù)據(jù)濃度（|ig/ml）X吸光度（Y）線性回歸方程y=+相關系數(shù)R=精密度試驗避光操作。取本品（批號為），照溶出度測定法（

5、中國藥典2010年版二部附錄XC第三法），以鹽酸溶液（9T1000）200ml為溶劑，轉(zhuǎn)數(shù)為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。在同一溶出杯中，連續(xù)取樣6份，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄VA），在238nm波長處分別測定吸光度。6份樣品吸光度測定值的平均值為，RSD為。試驗數(shù)據(jù)見表10表10精密度試驗數(shù)據(jù)試驗號123456吸光度（A）平均值RSD（%） 干擾性試驗按本品處方1000片處方為：XXX（以XXX計）、預膠化淀粉g、微晶纖維素g、羧甲淀粉鈉g、硬脂酸鎂g、乙醇ml比例稱取除XXX外的其余各輔料，照制備工藝項下的方法制

6、備空白片。取空白片、樣品，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第三法），以鹽酸溶液（9T1000）200ml為溶劑，轉(zhuǎn)數(shù)為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取xxx對照品17mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇2ml溶解后，加鹽酸溶液（91000）稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml,置50ml量瓶中，加鹽酸溶液（9T1000）稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述三種溶液,照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄IVA）,在238nm波長處分別測定吸光度，計算溶出量。結(jié)果見表11。表11專屬性試驗結(jié)果類別123456

7、平均吸6光度平均溶出量（%）相對于標示量的百分率（）干擾樣品空白片無干擾對照品由以上試驗結(jié)果可知，本品輔料對溶出度測定的干擾小于2%，根據(jù)中國藥典2010年版的有關規(guī)定，可忽略不計，即本品輔料對溶出度的測定無干擾。 穩(wěn)定性試驗取精密度試驗的溶出液適量，以30分鐘溶出液的吸光度為起點（0時），照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄VA），在238nm波長處于0、1、2、4、8、12小時分別測定吸光度。吸光度測定值的平均值為，RSD為%。試驗數(shù)據(jù)見表12。表12穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)時間（h）吸光度（A）吸光度平均值RSD（%）0125812 重復性試驗避光操作。取本品（批號為），每次6片，

8、共測定6次，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第三法），以鹽酸溶液（9T1000）200ml為溶劑，轉(zhuǎn)數(shù)為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取xxx對照品17mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇2ml溶解后，加鹽酸溶液（9T1000）稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加鹽酸溶液（9T1000）稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄IVA）,在238nm波長處分別測定吸光度，計算出每片的溶出量。6次測定溶出量的平均值為，RSD為%。試驗數(shù)據(jù)見表13

9、。表13重復性試驗數(shù)據(jù)溶出量溶出量試驗號123456RSD平均值平均值123456注：表中“列”為片號，"行”為測定次數(shù)；數(shù)據(jù)的單位為“”。 回收率試驗精密稱取xxx對照品，置100ml量瓶中，按處方比例加入其它各輔料，先用2ml甲醇溶解，再加鹽酸溶液（9T1000）稀釋至刻度，搖勻，精密量取5m，置25ml量瓶中，用鹽酸溶液（9T1000）稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取該溶液5、8、10ml，各3份，分別置25ml量瓶中，用鹽酸溶液（9T1000）稀釋至刻度，搖勻（分別為溶出50%、80%、100%時的紫外測定濃度），照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄IVA）,在

10、238nm波長處分別測定吸光度。另取“重復性試驗”項下xxx對照品溶液，同法測定。計算，平均回收率為,RSD為%。試驗數(shù)據(jù)如表14。表14回收率試驗數(shù)據(jù)試驗樣品吸對照品吸測得量xxx對照品加入量回收率平均回收RSD號光度光度（mg）（mg）（%）率（%）（%）123456789（4）溶出度均一性試驗（批內(nèi)）避光操作。取本品6片（批號為），照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第三法），以鹽酸溶液（9T1000）200ml為溶劑，轉(zhuǎn)數(shù)為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在2、5、10、15、30、45、60分鐘時，取5ml（同時補加同體積同溫度的介質(zhì)），用ym微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液

11、。另取xxx對照品17mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇2ml溶解后，加鹽酸溶液（9T1000）稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加鹽酸溶液（9T1000）稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄VA）,在238nm波長處分別測定吸光度，計算出每片在不同時間的溶出量。試驗數(shù)據(jù)見表15。表15溶出度均一性試驗數(shù)據(jù)批號片號2（分鐘）5（分鐘）10（分鐘）15（分鐘）30（分鐘）45（分鐘）60（分鐘）14456平均RSD注：上表中數(shù)據(jù)的單位為“”結(jié)果表明，自制品制劑中XXX的溶出度均一性較好。（5）重現(xiàn)性試驗（批

12、間）取本品3個批號樣品（批號為、），按上述“溶出度均一性試驗（批內(nèi)）”的方法進行試驗，試驗結(jié)果見表16。表16重現(xiàn)性試驗數(shù)據(jù)批號片號2（分鐘）5（分鐘）10（分鐘）15（分鐘）30（分鐘）45（分鐘）60（分鐘）123456平均123456平均123456平均平均3批樣品RSD注：上表中數(shù)據(jù)的單位為“”結(jié)果表明，自制品制劑中XXX的溶出度重現(xiàn)性較好。（6）濾膜吸附的驗證按上述“重復性試驗”的方法進行試驗，取樣后一份不過濾，直接采用高速離心，取上清液測定；另一份采用過濾法，取所得的續(xù)濾液測定，考察兩者間測定數(shù)據(jù)的差異。試驗結(jié)果見表17。表17濾膜吸附驗證試驗數(shù)據(jù)方法吸光度相對平均偏差（）離心法過

13、濾法由試驗結(jié)果可知，溶出液采用離心法與過濾法無顯著差異，故用ym微孔濾膜過濾對測定結(jié)果無影響。（7）溶出度測定取自制3批樣品（批號為、）及1批參比制劑（批號為100107）進行溶出度測定。按中國藥典2010年版二部（附錄XC）溶出度測定法的有關要求進行測定。避光操作。取本品，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第三法），以鹽酸溶液（9T1000）200ml為溶劑，轉(zhuǎn)數(shù)為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。取cxx對照品約17mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇2ml溶解后，加鹽酸溶液（9T1000）稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加鹽酸溶液（9T1000）稀釋至刻