2021年P(guān)D-1PD-L1抑制劑耐藥機(jī)制最新進(jìn)展全文

1、2021年P(guān)D-1/PD-L1抑制劑耐藥機(jī)制最新進(jìn)展(全文)PD-1/PD-L1抑制劑在不同腫瘤中具有良好的治療效果，但是由于治療過(guò)程中的原發(fā)性和獲得性耐藥，相當(dāng)大比例的患者無(wú)法中受益。這篇綜述通過(guò)PD-1/PD-L1通路和其他相關(guān)信號(hào)通路治療總結(jié)了PD-L1對(duì)治療耐藥作用的最新發(fā)現(xiàn)。將特別關(guān)注免疫療法中對(duì)PD-1/PD-L1產(chǎn)生耐藥的關(guān)鍵機(jī)制。止匕外，我們還討論了有希望治療對(duì)PD-1/PD-L1耐藥的患者的治療策略，以增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。ImpactFactor:6.126(2019);5-YearImpactFactor:6.433(2019)。1、PD-L1的表達(dá)水平預(yù)測(cè)耐藥性和

2、不良預(yù)后PD-L1在許多癌種中表達(dá)增加，并被視為腫瘤組織中的預(yù)測(cè)和預(yù)后標(biāo)志物。既往數(shù)據(jù)表明，與母細(xì)胞相比，順粕耐藥肺癌細(xì)胞中PD-L1表達(dá)上調(diào)。對(duì)表觀遺傳治療的耐藥與髓系惡性腫瘤PD-L1表達(dá)上升有關(guān)。不同腫瘤中PD-L1的表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。在化療和放療治療的頭頸部鱗癌(HNSCC)患者中，癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)高PD-L1mRNA表達(dá)(>125FPKM)的5年生存率顯著降低。其他數(shù)據(jù)認(rèn)為PD-L1是HNSCC放射治療失敗的潛在生物標(biāo)志物2、PD-L1誘導(dǎo)耐藥PD-L1作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過(guò)與其配體PD-1相互作用誘導(dǎo)免疫耐藥。止匕外，它還參與了其他產(chǎn)生TKIs耐藥的信號(hào)通路。PD

3、-L1介導(dǎo)的免疫耐藥在某些腫瘤中，由于免疫檢查點(diǎn)（例如PD-1和PD-L1）的激活，總是發(fā)現(xiàn)抗腫瘤治療的療效受到限制。一旦識(shí)別出腫瘤抗原，T細(xì)胞就會(huì)產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致PD-1淋巴細(xì)胞表達(dá)和干擾素釋放。為了逃避這種免疫攻擊，腫瘤微環(huán)境（TME）中的癌細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞適應(yīng)性使PD-L1表達(dá)上調(diào)。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）分泌的IFN-丫誘導(dǎo)TME中的PD-L1表達(dá)，因此，通過(guò)PD-L1和PD-1的相互作用削弱了T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能。PD-L1誘導(dǎo)耐藥的信號(hào)通路和相關(guān)因子 表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變通過(guò)細(xì)胞外單調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)間接促進(jìn)BCL-2關(guān)聯(lián)的t

4、hagenegene-1（BAG-1）,EGFR/ERK/PD-L1/BAG-1反饋環(huán)實(shí)現(xiàn)ERK信號(hào)的重新激活，從而促進(jìn)Bcl-2相互作用的細(xì)胞死亡（BIM）磷酸化介導(dǎo)作用，從而幫助細(xì)胞擺脫凋亡。 活性氧（ROS）刺激PD-L1誘導(dǎo)的缺氧誘導(dǎo)因子1a（HIF-1a）表達(dá)，缺氧增力口YAP-1表達(dá)，從而通過(guò)YAP1/EGFR/ERK/NF-kB賦予耐藥環(huán)形。PD-L1通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)信號(hào)調(diào)節(jié)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1),從而誘導(dǎo)DNMT1依賴(lài)性DNA甲基化不足，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)展。PD-L1誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B(TGF-B)/Smad信號(hào)通路的激活在上皮到間質(zhì)轉(zhuǎn)化(

5、EMT)表達(dá)中至關(guān)重要，該表達(dá)導(dǎo)致對(duì)EGFR-TKIs的耐藥。3、PD-1/PD-L1耐藥的關(guān)鍵機(jī)制異常上調(diào)的PD-L1表達(dá)和缺乏PD-L1都會(huì)導(dǎo)致PD-1/PD-L1抑制劑無(wú)效。轉(zhuǎn)錄因子YinYang1(YY1)誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)上調(diào)觸發(fā)NOD-,LRR-和含口比噬結(jié)構(gòu)域的3(NLRP3)炎性小體，通過(guò)HSP70-TLR4信號(hào)和非規(guī)范的WNT配體促進(jìn)腫瘤Wnt5a表達(dá)激活YAP途徑以誘導(dǎo)趨化因子(CXC基序)受體2(CXCR2)配體,而髓系抑制細(xì)胞(PMN-MDSCs)的粒細(xì)胞亞群則依賴(lài)于CXCR2抑制T細(xì)胞功能。JAK1/2中的功能喪失突變導(dǎo)致PD-L1表達(dá)的缺乏。抑制腫瘤的微環(huán)境。腫瘤

6、相關(guān)的巨噬細(xì)胞(TAMs)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，而腫瘤產(chǎn)生的口引噪2,3-二加氧酶(IDO)增強(qiáng)Treg和MDSCs活性，從而抑制免疫力。激活其他免疫檢查點(diǎn)。T細(xì)胞產(chǎn)生的T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白3(TIM-3)和淋巴細(xì)胞激活基因3(LAG-3)會(huì)破壞IFN-丫的產(chǎn)生,而IFN-丫會(huì)激活T細(xì)胞。與CD28相比，CTLA-4與CD80和CD86結(jié)合表現(xiàn)出更高的親和力和親合力，可拮抗協(xié)同刺激。發(fā)現(xiàn)VISTA與MDSC主要與CD33表達(dá)有關(guān)，而HHLA2降低T細(xì)胞增殖。PD-L1異常表達(dá)腫瘤細(xì)胞通常通過(guò)兩種方式調(diào)控PD-L1:第一種是先天免疫耐藥，其中組成性致癌信號(hào)與PD-L1的表達(dá)相關(guān)，第二種是獲得性免疫耐藥

7、，通過(guò)TILs產(chǎn)生的IFN-丫誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)。PD-L1表達(dá)不足PD-L1與其受體PD-1之間的相互作用抑制T細(xì)胞功能產(chǎn)生免疫逃逸，阻斷PD-L1和PD-1作用在多個(gè)瘤種中增強(qiáng)了抗腫瘤免疫。但是PD-L1或PD-1的表達(dá)是治療效果的前提。在前列腺癌中，PD-L1低表達(dá)與較差的PD-1阻斷反應(yīng)之間的關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)。DNA低甲基化劑上調(diào)PD-L1基因表達(dá)?？筽d-1治療通過(guò)消除那些過(guò)表達(dá)PD-L1并具有低甲基化PD-L1啟動(dòng)子的腫瘤細(xì)胞，或通過(guò)表觀遺傳調(diào)控關(guān)閉PD-L1的表達(dá)來(lái)抑制PD-L1表達(dá)，從而導(dǎo)致耐藥。異?？乖磉_(dá)、呈遞和識(shí)別腫瘤突變負(fù)荷(TMB)較高的腫瘤可能有更多的新抗原，這些

8、新抗原可以被免疫系統(tǒng)識(shí)別為“非己”，以響應(yīng)檢查點(diǎn)抑制免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥也涉及到受損樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）成熟調(diào)控，一個(gè)T細(xì)胞激活的重要過(guò)程，通過(guò)它表現(xiàn)在多種共刺激因子的表達(dá)，包括MHCI/II類(lèi)、CD80、CD86和CD40。盡管可以誘導(dǎo)PD-L1,有報(bào)道稱(chēng)IFNs可以通過(guò)促進(jìn)DC交叉引物（cross-priming）激活T細(xì)胞來(lái)控制腫瘤的發(fā)展。T細(xì)胞的異常免疫除了正常的抗原表達(dá)、呈遞、識(shí)別和成功激活T細(xì)胞，對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的耐藥可能是由于T細(xì)胞本身。T細(xì)胞異常免疫包括T細(xì)胞浸潤(rùn)不足、T細(xì)胞功能障礙和T細(xì)胞衰竭。4、腫瘤抑制微環(huán)境除了異常T細(xì)胞和PD-L1表達(dá)外，在腫瘤微環(huán)境中還有

9、其他一些類(lèi)型的細(xì)胞和細(xì)胞因子有利于腫瘤的發(fā)展，它們形成腫瘤抑制微環(huán)境，在耐藥PD-1/PD-L1抑制劑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。5、激活其他免疫檢查點(diǎn)作為腫瘤治療中最具前瞻性的方法之一，免疫治療取得了顯著的成就，尤其是PD-L1抑制劑。然而，由于其他免疫檢查點(diǎn)（包括TIM-3和VISTA）的激活，PD-L1抑制劑的療效被發(fā)現(xiàn)是有限的。到目前為止，一些研究報(bào)道，針對(duì)不同類(lèi)型免疫檢查點(diǎn)的聯(lián)合療法已被證明對(duì)幾種腫瘤有效。鑒于抗PD-1/PD-L1單藥治療的臨床局限性，基于對(duì)PD-1/PD-L1抑制的耐藥機(jī)制，越來(lái)越多的聯(lián)合治療出現(xiàn)。其中聯(lián)合化療、VEGF/VEGFR靶向和抗CTLA-4治療排前三。其他與PD-

10、1/PD-L1聯(lián)合劑聯(lián)合的治療包括放療、疫苗、細(xì)胞因子治療和趨化因子抑制。放療被認(rèn)為可以改變T細(xì)胞的分化和功能，促進(jìn)PD-L1的表達(dá)，這意味著增加放療可以增強(qiáng)抗PD-L1治療的效果。一項(xiàng)臨床前研究報(bào)道過(guò)采用抗PD-1抑制劑抗體、抗CD137激動(dòng)劑抗體和疫苗治療的三聯(lián)療法可以顯著增強(qiáng)胰腺導(dǎo)管腺癌中的T細(xì)胞激活。最近，另一種靶向TIGIT的免疫檢查點(diǎn)抑制劑tiragolumab被FDA授予突破性治療，聯(lián)合anti-PD-L1和anti-TIGIT在臨床上對(duì)轉(zhuǎn)移性NSCLC患者非常有效。結(jié)合載TNF-a的脂質(zhì)體和抗PD-1/PD-L1進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫。甚至利用新出現(xiàn)的新抗原也可以提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的療效。7、總結(jié)PD-L1作為免疫抑制劑在腫瘤中發(fā)揮著多種作用。PD-L1已被證實(shí)為某些癌癥的預(yù)后的生物標(biāo)志物，而當(dāng)PD-L1表達(dá)因治療（如吉非替尼治療）而增加時(shí)，應(yīng)考慮重新活檢。由各種治療后PD-L1表達(dá)導(dǎo)致的免疫耐藥啟發(fā)了PD-L1抑制劑和這些治療的聯(lián)合療法。目前免疫治療，特別是PD-1/PD-L1阻斷療法，作為臨床治療的前沿已使許多患者受益。然而，對(duì)這種阻斷療法的原發(fā)性和獲得性