成人急性淋巴細胞白血病ALL治療進展

1、會計學1成人急性淋巴細胞白血病成人急性淋巴細胞白血病ALL治療進展治療進展第1頁/共54頁第2頁/共54頁PLOS ONE，2014，9（1）：e85554隨年齡增加，生存率明顯降低第3頁/共54頁第4頁/共54頁2013 ASH education book 119第5頁/共54頁ALL 97/99臨床試驗2013 ASH education book 120UKALLX/ECOG2993臨床試驗第6頁/共54頁第7頁/共54頁成人ALL治療的危險分層 NCCN對成人ALL的危險分層 Ph positive ALL與Ph negative ALL AYA ALL（15-39 y）與Adult

2、 ALL（40 y） Ph negative ALL分層（年齡65歲） 高危組ALL（高白細胞、亞二倍體和MLL融合基因） 低危組ALL MRD成為一個獨立的危險分層因素第8頁/共54頁第9頁/共54頁第10頁/共54頁第11頁/共54頁第12頁/共54頁第13頁/共54頁第14頁/共54頁國外AYA ALL治療方案的選擇 NCCN指南: AYA ALL從兒童方案中獲益PETHEMA ALL-96CCG-1961CALGB 10403 COG AALL-0031 GRAALL-2003 COG AALL-0434 DFCI ALL第15頁/共54頁20032009 2489 PtsAm J H

3、ematol,2012;87(5):472-8 19712011第16頁/共54頁第17頁/共54頁Am J Hematol,2012;87(5):472-8兒童方案中兒童方案中Pred、VCR、ASN累計劑量高于成人方案累計劑量高于成人方案兒童方案中兒童方案中DNR、Ara-C、Etop累計劑量低于成人方案累計劑量低于成人方案第18頁/共54頁Am J Hematol,2012;87(5):472-8第19頁/共54頁Retrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案較CALGB方案明顯改善AYA A

4、LL的EFS和OSStock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54第20頁/共54頁Retrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案較CALGB方案明顯減少ALL CNS復(fù)發(fā)Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54第21頁/共54頁Retrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案在各年齡亞組中的療效均優(yōu)于CALGB方案

5、Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54第22頁/共54頁Retrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案在誘導(dǎo)治療中藥物累積劑量明顯高于CALGB方案Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54第23頁/共54頁Retrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案在鞏固治療中藥物累積劑量明顯高于CALGB方案Stoc

6、k et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54第24頁/共54頁Retrospective comparison oftrials involving AYA ALL patients第25頁/共54頁 MRD檢測方法 RQ-PCR 多參數(shù)流式 MRD檢測的時間點選擇 誘導(dǎo)治療期間 誘導(dǎo)治療后 鞏固維持期間 HSCT前后第26頁/共54頁Seminars in Oncology, 2012, 39 (1): 47-57第27頁/共54頁MRD檢測對預(yù)后的評估價值Seminars in Oncology, 2012, 39 (1): 47-57標危標危ALL分

7、子復(fù)發(fā)較分子緩解顯著預(yù)后不良分子復(fù)發(fā)較分子緩解顯著預(yù)后不良第28頁/共54頁Blood, 2012, 120: 1868-1876Probability of 5-year CCRProbability of 5-year OS第29頁/共54頁Leukemia, 2013, 27: 12541262Ph+ALL SCT后分子陽性較陰性復(fù)發(fā)率顯著增加后分子陽性較陰性復(fù)發(fā)率顯著增加第30頁/共54頁第31頁/共54頁成人ALL的復(fù)發(fā)耐藥 Ph+ ALL 復(fù)發(fā)耐藥 ABL基因突變的檢測 藥物的選擇 Dasatinib (Y253H, E255K/V, or F359V/C/I) Nilotinib

8、 (V299L, T315A, or F317L/V/I/C) High dose Imatinib, Dasatinib, or Nilotinib Allo-HSCT，DLI after Allo-HSCTIFNa聯(lián)合TKI克服耐藥 Punatinib (T315I), Bosutinib, 2012 FDA批準第32頁/共54頁成人ALL 行Allo-HSCT的選擇 High Risk ALL in CR1Allo-HSCT improved DFS in high-risk ALL in CR1Thomas et al. J Clin Oncol. 2004;22(20):4075-8

9、6第33頁/共54頁J Clin Oncol. 2014 ;32(15):1595-604 第34頁/共54頁標危成人標危成人ALL-CR1，Allo-HSCT 療效明顯優(yōu)于自體移植和化療療效明顯優(yōu)于自體移植和化療Blood, 2008 Feb 15;111(4):1827-33 第35頁/共54頁Curr Hematol Malig Rep 2009, 4:139147第36頁/共54頁Biol Blood Marrow Transplant, 2014, 20: 829-836第37頁/共54頁X.-J. Huang, Biol Blood Marrow Transplant, 2014第

10、38頁/共54頁Haematologica,2014; 99(2):322-328CBT和URD療效相似第39頁/共54頁BLOOD, 2014, 123(15): 2325-2332第40頁/共54頁第41頁/共54頁2013 ASH education book 119-120兒童ALL分子遺傳學信號通路變異基因分布第42頁/共54頁分子異常分子異?；蚧蛩幬锼幬镒饔梅绞阶饔梅绞絫 (9;22)類類BCR-ABLBCR-ABL伊馬替尼及衍生物伊馬替尼及衍生物TKIABL1伴侶伴侶NUP214-ABL1，其它，其它伊馬替尼及衍生物伊馬替尼及衍生物TKIPDGFRB伴侶伴侶EBF1-PDGF

11、RB，其它，其它伊馬替尼及衍生物伊馬替尼及衍生物TKICRLF2重排重排CRLF2，JAK2RuxolitinibJAK抑制劑抑制劑IGH-EPOREPORRuxolitinibJAK抑制劑抑制劑CREBBPCREBBP組蛋白去乙?；附M蛋白去乙酰化酶抑制劑抑制劑組蛋白去乙?；附M蛋白去乙?；敢种苿┮种苿㏑as/RTK和和PI3K通路基因變異通路基因變異FLT3,NF1,NRAS,KRAS,MAPK1，PTPN11雷帕霉素雷帕霉素抑制抑制PI3K/mTORMLL重排重排DOTL1，F(xiàn)LT3EPZ004777,來他替尼來他替尼（CEP-70）,PKC412抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶

12、，抑制酶，抑制FLT3低二倍體低二倍體TP53,RAS/RTK/PI3KMEK、PI3K抑制劑抑制劑高二倍體高二倍體RAS通路通路MEK抑制劑抑制劑第43頁/共54頁2013 ASH education book 120第44頁/共54頁靶點靶點藥物藥物類別類別結(jié)果結(jié)果臨床試驗臨床試驗CD20利妥昔單抗裸抗體2期對60Y初治ALL取得很好的CMR、RFS和OS正進3期GRAAL2005研究CD22依帕珠單抗裸抗體2期聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)ALL，結(jié)果令人鼓舞IntERALL3期復(fù)發(fā)兒童ALLCD52阿倫單抗裸抗體1期聯(lián)合化療治療初治ALL，DFS令人鼓舞2期試驗即將進行（CALGB10102）CD1

13、9BlinatumomabBiTE抗體MRD+ALL和復(fù)發(fā)難治成人ALL，結(jié)果令人鼓舞進行3期隨機成人初治（E1910）CD22CAT-8015免疫毒素1期復(fù)發(fā)兒童ALL，結(jié)果令人鼓舞正進行兒童/青壯年復(fù)發(fā)難治ALL（NCT00659425）CD19/22Combotox免疫毒素1期兒童ALL，3/17CR聯(lián)合Arac-c成人1期NCT01408160CD19SAR3419免疫軛合物2期復(fù)發(fā)難治ALLCD22Inotuzumab免疫軛合物1/2期CR/CRi 57%3期進行B1931022第45頁/共54頁第46頁/共54頁感謝聆聽Thanks！第47頁/共54頁2013 ASH educat

14、ion book 119第48頁/共54頁Retrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案在各年齡亞組中的療效均優(yōu)于CALGB方案Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54第49頁/共54頁Retrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案在誘導(dǎo)治療中藥物累積劑量明顯高于CALGB方案Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54第50頁/共54頁 MRD檢測方法 RQ-PCR 多參數(shù)流式 MRD檢測的時間點選擇 誘導(dǎo)治療期間 誘導(dǎo)治療后 鞏固維持期間 HSCT前后第51頁/共54頁 MRD檢測方法 RQ-PCR 多參數(shù)流式 MRD檢測的時間點選擇 誘導(dǎo)治療期間 誘導(dǎo)治療后 鞏固維持期間 HSCT前后第52頁/共54頁成人ALL的復(fù)發(fā)耐藥 Ph+ ALL 復(fù)發(fā)耐藥 ABL基因突變的檢測 藥物的選擇 Dasatinib (Y253H, E255K/V, or F359V/C/I) Nilotinib (V299L, T315A, or F317L/V/I