農(nóng)藥企標編制 中的常見問題- 20160629

1、2241 農(nóng)藥標準化體系概況 農(nóng)藥分析方法驗證3 農(nóng)藥企標中需關注的細節(jié)農(nóng)藥企標及編制說明中常見問題目錄目錄 目錄目錄 目 錄 1.1 企業(yè)標準化以技術(shù)標準為主體核心以管理標準為支持工作標準為保障企業(yè)標準化體系1.2 標準管理體系標準的級別國家標準行業(yè)標準地方標準企業(yè)標準標準的屬性：強制 推薦標準的功能基礎標準產(chǎn)品標準方法標準安全標準衛(wèi)生標準環(huán)保標準管理標準1.2 標準管理體系標準按性質(zhì)分類技術(shù)標準需要統(tǒng)一的技術(shù)事項所制定的標準稱技術(shù)標準。技術(shù)標準是標準化管理體系的核心，其它標準都要圍繞技術(shù)標準進行，并為技術(shù)標準服務。管理標準是對有關生產(chǎn)、技術(shù)、經(jīng)營管理各個環(huán)節(jié)運用標準化原理所作的規(guī)定。工作標

2、準是生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品、提高生產(chǎn)經(jīng)營效率、實現(xiàn)各項技術(shù)標準的重要保證。包括職責、要求、程序、細則、考核標準等。1.3 農(nóng)藥標準化有關國際組織序號序號組織名稱組織名稱1聯(lián)合國糧農(nóng)組織標準(FAO)：1963/6/25成立，總干事設立聯(lián)合國糧農(nóng)組織農(nóng)藥官方管理工作組，制訂與世界衛(wèi)生組織為公共衛(wèi)生用農(nóng)藥制訂的標準相類似的農(nóng)用農(nóng)藥的標準。地址：Sales&Marketing Group, FAO, Viale delle Terme di Carcalla,傳真：+39-06-5705-3360, E-mail：,網(wǎng)址：http:/www.fao.

3、org/catalog/interact/order-e.htm,或：/ag/agp/agpp/pesticid/2世界衛(wèi)生組織標準(WHO)：1960年成立，旨在推進公共衛(wèi)生用農(nóng)藥的安全、合理、經(jīng)濟、有效使用，農(nóng)藥和施用器械標準以及國際貿(mào)易和質(zhì)量控制標準的制訂，構(gòu)成世界衛(wèi)生組織農(nóng)藥評估系統(tǒng)的內(nèi)在組成部分。地址：Pesticide Evaluation Scheme, Communicable DiseaseControl, Prevention and Eradication, World Health Organization,1211 Geneva 27

4、，Switaerland. 傳真：+41-22-791-4869,E-mail：,或：/ctd/who.pesFAO/WHO 農(nóng)藥標準指南：Pesticides Specifications Manual on development and use of FAOandWHO Specifications for Pesticides 聯(lián)合國糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織農(nóng)藥標準制訂和使用手冊 糧農(nóng)組織植物生產(chǎn)和保護叢書, 由聯(lián)合國糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織農(nóng)藥標準聯(lián)席會議(JMPS)編寫FAO、WHO農(nóng)藥標準指南.docx1.3 農(nóng)藥標準化有關

5、國際組織序號序號組織名稱組織名稱3聯(lián)合國糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織農(nóng)藥標準聯(lián)席會議（JMPS）4國際農(nóng)藥分析協(xié)作委員會（CIPAC）Collaborative International Pesticides Analytical Council 官方網(wǎng)址：,部分CIPAC基礎方法.docx5國際官方分析化學家協(xié)會（AOAC）：FAO,WHO引用CIPAC及AOAC試驗方法，CIPAC及AOAC公布農(nóng)藥試驗方法，對農(nóng)藥分析方法進行實驗室間協(xié)同驗證。6國際標準化組織（ISO）：盡可能采用國際標準化組織接受的農(nóng)藥英文通用名稱。7國際化妝品成分術(shù)語表（INCI）：盡

6、可能采用INCI公布的昆蟲驅(qū)避劑的標準名稱。8經(jīng)濟合作和發(fā)展組織（OECD）：在其登記中參考FAO及WHO的標準。9聯(lián)合國工業(yè)發(fā)展組織（UNIDO）：與FAO及WHO在制訂原藥和制劑的技術(shù)標準建立了合作，在其技術(shù)援助項目中使用或推薦使用這些標準。1.4 中國農(nóng)藥標準化體系管理部門管理部門職責職責主要標準主要標準標準代號標準代號中國國家標準化管理委員會統(tǒng)一管理全國標準化工作的主管機構(gòu)標準化法1989年（今年修訂）農(nóng)藥產(chǎn)品標準、基礎標準GB GB/T工業(yè)和信息化部管理化工行業(yè)標準農(nóng)藥產(chǎn)品標準、基礎標準HG HG /T農(nóng)業(yè)部負責農(nóng)業(yè)標準登記試驗方法及評價標準、合理使用規(guī)范、農(nóng)藥殘留等NY NY /T

7、水產(chǎn)標準水產(chǎn)品中農(nóng)藥殘留量測定方法SC SC /T衛(wèi)生部衛(wèi)生標準農(nóng)藥中毒診斷標準、職業(yè)接觸農(nóng)藥生物限值等WSWS /T國家林業(yè)局林業(yè)標準木材防腐劑試驗方法、林業(yè)用藥技術(shù)規(guī)程等LY LY /T1.4 中國農(nóng)藥標準化體系我國農(nóng)藥企標制訂重要參考依據(jù)GB/T 1.12009 標準化工作導則 第1 部分 標準的結(jié)構(gòu)和編寫依據(jù)的主要是ISO/IEC導則。2009 版GB/T 1.1 以GB/T 1.12000 為主整合了GB/T 1.22002 的部分內(nèi)容。 GB/T 1.1-2009 以前的各個版本是以產(chǎn)品標準為例編寫的， GB/T 1.1 應是全國各行各業(yè)在編寫標準時共同遵守的基礎標準。 修訂更加注

8、重我國標準的自身特點，主要規(guī)定普遍適用于各類標準的資料性概述要素、規(guī)范性一般要素和資料性補充要素以及規(guī)范性技術(shù)要素中的幾個通用要素等內(nèi)容的編寫。 其他規(guī)范性技術(shù)要素的編寫在相關的基礎標準（GB/T 20000、GB/T 20001 和GB/T 20002）中進行規(guī)定。20000標準.xlsx1.4 中國農(nóng)藥標準化體系我國農(nóng)藥企標制訂重要參考依據(jù)農(nóng)藥產(chǎn)品標準編寫規(guī)范HG/T2467.120-2003，目前已完成修訂，提交標準報批稿。HG2467.docx農(nóng)藥登記資料規(guī)定以及附件農(nóng)藥產(chǎn)品控制項目及評審要求，目前已完成修訂報批的NY/T標準農(nóng)藥登記產(chǎn)品規(guī)格制定規(guī)范11目錄目錄 目錄目錄 目 錄 24

9、1 農(nóng)藥標準化體系概況 農(nóng)藥分析方法驗證3 農(nóng)藥企標中需關注的細節(jié)農(nóng)藥企標及編制說明中常見問題2 .農(nóng)藥分析方法驗證專屬性（Specificity）或選擇性（Selectivity）定量限（LOQ）線性（Linearity）準確度（Accuracy）檢出限（LOD）精密度（Precision）方法驗證2 .農(nóng)藥分析方法驗證重點介紹如下3種：11.CIPAC方法驗證的要求：Guidelines on method validation to be performed in support of analytical methods for agrochemical formulations22.

10、歐盟健康與消費者保護總署的要求：SANCO/3030/99 rev.4-“Technical Material and Preparations: Guidance for generating and reporting methods of analysis in support of pre- and post-registration data requirements for Annex II (part A, Section 4 ) and Annex III (part A, Section 5) of Directive 91/414.”,11/07/0033.澳大利亞農(nóng)藥和獸

11、藥管理局（APVMA）的要求：APVMA - Guidelines for the validation of analytical methods for active constituent, agricultural and veterinary chemical products (October 2004).2 .農(nóng)藥分析方法驗證選擇性：在復雜的樣品基質(zhì)中檢測特定分析物時，其它組分對這種分析的干擾程度專屬性：分析方法僅對被試物中目標組分產(chǎn)生唯一響應信號的測定能力。專屬性（Specificity）或選擇性（Selectivity）： 歐盟和CIPAC使用專屬性概念，而澳大利亞使用選擇性

12、這一名詞。 對專屬性或選擇性的要求基本相同：利用HPLC-DAD或GC-MS進行證明；如果有干擾，則干擾組分所貢獻的響應值不應超過總響應值的3% 。2 .農(nóng)藥分析方法驗證13個濃度、各重復2次，或5個濃度、各1次測定2濃度范圍涵蓋正常檢測時分析物濃度的20%3利用最小二乘法計算相關系數(shù)、斜率、截距，相關系數(shù)應大于0.99線性定量的理論基礎，各個標準要求一致注：測得的斜率可證明響應值與分析物濃度之間有明顯的相關性。在標明值20范圍內(nèi)，其結(jié)果不應與線性有顯著偏離，即相關系數(shù)應0.99，否則提交方法必須同時提供如何保持本方法有效性的說明，如故意使用不成線性響應的方法，也必須提出解釋。2 .農(nóng)藥分析方

13、法驗證1234測定一個已知目標分析物含量的樣品，將測得結(jié)果與真實結(jié)果進行比較，得到回收率制劑的準確度可通過向空白樣中加入標樣再檢測計算回收率的方法。標準添加法：檢測樣品，再測加入目標分析物標樣的該樣品，用兩次測定的差值來計算所添加的標樣質(zhì)量，再與實際添加的數(shù)量進行比較，得到回收率準確度也可以用該方法的測定值與使用經(jīng)過驗證的方法（如CIPAC）測定值進行比較來評價。準確度（Accuracy）：準確度的評價一般采用回收率形式，可選用下列任何一種方式：2 .農(nóng)藥分析方法驗證準確度的可接受標準：1）歐盟和CIPAC： 2）澳大利亞：2 .農(nóng)藥分析方法驗證實驗室內(nèi)相同的場所、人員、儀器，重復測定，為重復

14、性實驗室間比對或協(xié)同驗證試驗，為重現(xiàn)性：不同場所、不同人員、不同儀器，相同的方法精密度：精密度有重現(xiàn)性（Reproducibility）和重復性（Repeatability）兩種測定方式。對重復性測定的要求，三種標準相同：一個樣品至少被重復測定5次以上，計算平均值、標準偏差SD和相對標準偏差RSD（變異系數(shù)CV）2 .農(nóng)藥分析方法驗證精密度可接受的標準（重復性）：2）澳大利亞：1）CIPAC和歐盟：按照修訂的Horwitz公式：%RSD0.672 (1 - 0.5log c) 式中：c為樣品中分析物濃度；具體的計算實例如下： 2 .農(nóng)藥分析方法驗證檢出限（Limit of Detection,

15、 LOD）： 檢出限是指分析方法能夠可靠地從背景信號中區(qū)分出目標組分時，在被試物中該組分的最低濃度（濃度型檢測器）或最小質(zhì)量（質(zhì)量型檢測器）。一般以 S / N 3 時的相應濃度或質(zhì)量確定檢測限；也可通過多次空白試驗，求得其背景響應的標準差，將三倍空白標準差作為檢測限的估計值。 如果試驗方法為儀器法，如色譜法，則信噪比為目標組分峰高S與基線噪聲N的比值；如果試驗方法為非儀器法，如化學滴定法，則信噪比為被試溶液與空白溶液在消耗標準溶液體積上的比值。 2 .農(nóng)藥分析方法驗證定量限（Limit of Quantitation, LOQ） 定量限是指在保證具有一定可靠性（一定準確度和精密度）的前提下，

16、分析方法能夠測定出的被試物中目標組分的最低濃度。它反映了分析方法測定目標組分濃度時具有的可靠性。它與上述的檢測限的差別在于定量限要定量測定某一組分在被試物中的最低濃度，且定量限規(guī)定的最低濃度應該符合一定的精密度和準確度的要求。2 .農(nóng)藥分析方法驗證檢出限和定量限的要求： 1）有效成分不必測定； 2）雜質(zhì)（顯著雜質(zhì)和相關雜質(zhì)必須測定）； 3）可接受標準： 顯著雜質(zhì)：0.10%； 相關雜質(zhì)：限定值注明：上述方法驗證未涉及到美國EPA和FDA內(nèi)容。目前企業(yè)標準僅要求GC法或HPLC法需有準確度、精密度（重復性）、線性數(shù)據(jù)?；瘜W分析樣品只需重復性數(shù)據(jù)。23農(nóng)藥企標及編制說明中的常見問題目錄目錄 目錄目

17、錄 目 錄 241 農(nóng)藥標準化體系概況 農(nóng)藥分析方法驗證3 農(nóng)藥企標中需關注的細節(jié)農(nóng)藥企標及編制說明中常見問題3.1 企業(yè)產(chǎn)品標準的內(nèi)容3.1.1 范圍3.1.2 規(guī)范性引用文件3.1.3 要求 外觀： 控制項目指標3.1.4 試驗方法 一般規(guī)定 抽樣 鑒別試驗 質(zhì)量分數(shù)的測定 雜質(zhì)名稱的測定 其他指標的測定 產(chǎn)品的檢驗與驗收3.1.5 標志、標簽、包裝、貯運、安全和保證期 標志、標簽、包裝 貯運 安全 保證期（驗

18、收期）序號現(xiàn)象1目前我國正在實施的農(nóng)藥方法標準農(nóng)藥方法標準.xlsx2未羅列全部引用文件3引用文件年代號錯誤；標準名錯誤，如農(nóng)藥懸浮率測定方法，農(nóng)藥乳液穩(wěn)定性測定方法；4強制性標準應不加年代號5引用文件排列順序錯誤3.2 規(guī)范性引用文件標明含量X（g/kg 或g/L，20C 2C）允許波動范圍備注X25標稱含量的15%均勻制劑，如EC、SC、SL標稱含量的25%非均勻制劑，如GR、WG25X100標稱含量的10% 100X250標稱含量的6% 25050025 g/kg 或g/L a) 有效成分含量允許波動范圍未按規(guī)定；3.3 有效成分及雜質(zhì)3.3 有效成分及雜質(zhì)按農(nóng)業(yè)部和GB 24330要求

19、：u 蚊香、蟑香、蠅香，其有效成分含量允許波動范圍，應當不高于標明值的40%，不低于標明值的20%；u 電熱蚊香液，其有效成分含量允許波動范圍，應當不高于標明值的25%，不低于標明值的10%；u 電熱蚊香片，其有效成分含量允許波動范圍，應當不高于標明值 的35%，不低于標明值的10%。3.3 有效成分及雜質(zhì)b) 以質(zhì)量濃度表示含量的產(chǎn)品，應同時有質(zhì)量濃度和質(zhì)量分數(shù)指標；如果標準以g/kg 和g/L 兩種方式表示分析結(jié)果，當發(fā)生爭議時，以g/kg 為仲裁。由g/kg 到g/L 的結(jié)果換算，應在特定的溫度下進行，所以換算系數(shù)不是一個常數(shù)。c) 以鹽等各種形態(tài)存在的有效成分一般應有有效成分和存在形式

20、兩個指標。d) 相關雜質(zhì)應羅列（參照公布的相關雜質(zhì)列表），以表示，穩(wěn)定劑、安全劑以表示，個別品種規(guī)定有效體比例。e) 乳油產(chǎn)品增設有害溶劑限量指標。3.4 鑒別試驗農(nóng)藥目前主要的方法有：氣相色譜法、液相色譜法、紅外光譜法、核磁共振法、TLC或X光衍射方法，當無法采用上述方法時，仍需提供采用化學定性方法的鑒別試驗步驟。許多樣品要通過對樣品的處理（反應）后使用上述方法進行定性，應詳細描述處理方法。3.5 文本中引用文件應合理、詳細，具體引用到條款號n 如采樣：“商品原藥采樣”(5.3.1)/ “液體制劑采樣”(5.3.2)/“固體制劑采樣”(5.3.3)/“其它”(5.3.4)；對于特殊樣品，應根

21、據(jù)具體情況，采取適宜的方法采樣，如溴甲烷，對每批產(chǎn)品可從任一鋼瓶中抽取。n 如水分測定：“卡爾費休庫侖滴定儀器測定法”/“卡爾費休化學滴定法”/“共沸蒸餾法”。n 如乳液穩(wěn)定性試驗：試樣用標準硬水稀釋倍，按GB/T 1603 進行試驗，量筒中無浮油（膏）、沉油和沉淀析出，則判定乳液穩(wěn)定性合格。n 如低溫穩(wěn)定性試驗：按 GB/T 19137 中“乳劑和均相液體制劑”(2.1)/“懸浮制劑”(2.2)進行，分離出的固體和（或）液體的體積不大于0.3 mL 為合格。3.5 文本中引用文件應合理、詳細，具體引用到條款號n 如密度：按GB/T 4472中“密度瓶法”、“密度計法”、“稀釋密度計法”、“消

22、泡密度瓶法”等。n如懸浮率的測定：按 GB/T 14825 進行(應寫明稱樣量和對剩余25mL 懸浮液和沉淀物的烘干或萃取等具體操作步驟)。方法1 通常適用于可濕性粉劑懸浮率測定，方法2 通常適用于懸浮劑懸浮率測定，方法3 通常適用于水分散粒劑懸浮率測定，方法4通常適用于可分散粉劑懸浮率的測定（簡化方法），方法5通常適用于種衣劑懸浮率測定。3.6 熱貯穩(wěn)定性后檢測項目嚴格按農(nóng)藥控制項目和登記評審要求進行，項目數(shù)大大增加。3.7 明確判定原則熱貯后項目判定；低溫后項目判定；個別國行標未明確的，如微乳劑的透明溫度范圍，應明確范圍大于透明溫度上限，小于透明溫度下限為合格。3.8 編制說明數(shù)據(jù)要求包括

23、線性范圍、五批以上精密度數(shù)據(jù)、五批以上回收率數(shù)據(jù)，三批以上熱貯穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（所有熱貯后需測項目），五批產(chǎn)品實測數(shù)據(jù)（化學分析提供精密度數(shù)據(jù)、衛(wèi)生用藥提供線性范圍）。n 線性范圍：線性的濃度范圍應涵蓋正常檢測時分析物濃度的20%；應計算線性方程，相關系數(shù)0.99；內(nèi)標法線性曲線坐標分別為質(zhì)量比和峰面積比，與外標法表示方法不同。 n 回收率：一般采用標準添加法測定回收率以證明方法準確度，應有檢測樣中有效成分的量、添加量、合計后理論量和實測量數(shù)據(jù)，不應簡單提供理論值和實測值。3.8 編制說明數(shù)據(jù)要求n 精密度：提供的數(shù)據(jù)非進樣重復性，為樣品測定結(jié)果的重復性，提供平均值，標準偏差、變異系數(shù)數(shù)據(jù)。n 實測數(shù)據(jù)：無單位，實測數(shù)據(jù)未修約。n 特殊情況應在編制說明中說明，如熱貯分解率高，不測熱貯指標，加測或不測某指標等。n 數(shù)據(jù)的真實性！36農(nóng)藥企標中需關注的細節(jié)目錄目錄 目錄目錄 目 錄 241 農(nóng)藥標準化體系概況 農(nóng)藥分析方法驗證3 農(nóng)藥企標中需關注的細節(jié)農(nóng)藥企標及編制說明中常見問題4.1 結(jié)構(gòu)式和基本物化參數(shù)4 農(nóng)藥企標中需關注的細節(jié)a)實驗式或結(jié)構(gòu)式錯誤；或旋光性化合物結(jié)構(gòu)式未體現(xiàn)出旋光性；b)國際相對原子質(zhì)量表每兩年更新一次，目前最新為2014版；c)采用非法定