肺炎支原體感染相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損害

1、概 述v最近30 年，從流行病學(xué)和臨床觀察中，采用最敏感的診斷技術(shù)顯示，城市人群中肺炎支原體（MP）感染很為常見(jiàn)v既往認(rèn)為MP主要感染年長(zhǎng)兒及成人，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)年幼兒感染率有上升的趨勢(shì)vMP感染除可引起呼吸道損傷外，還常累及全身多種臟器與組織，并直接影響疾病的預(yù)后v因此，MP引起的肺外損害、特別是神經(jīng)系統(tǒng)（NS）合并癥近年來(lái)已引起兒科醫(yī)生的注意一、一、臨床類(lèi)型和表現(xiàn)臨床類(lèi)型和表現(xiàn)vMP感染所致的NS受累患者多數(shù)呼吸道癥狀輕微，部分患者可完全無(wú)肺部臨床癥狀vNS損傷癥狀可在出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)MP感染癥狀前出現(xiàn)，也可同時(shí)出現(xiàn)，或癥狀出現(xiàn)714d后發(fā)生vMP感染相關(guān)的NS損害可以是局灶性或彌散性的，范圍涉

2、及大腦皮質(zhì)、白質(zhì)、基底核、腦干、小腦、脊髓。腦血管、顱神經(jīng)、周?chē)窠?jīng)和肌肉有時(shí)也可受累病例 1v男，11歲。因“發(fā)熱、頭痛伴嘔吐10 余天”入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院v體檢：神志清，精神軟；心肺聽(tīng)診（-）；頸抵抗，Kernig征（+），Brudzinski征（-），左側(cè)Babinski征（+），肌力正常v當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門(mén)診曾用頭孢曲松不規(guī)則治療v入院后查血常規(guī)：WBC 22.5109/L，N 0.92；CRP 1 mg /L；ESR 4 mm /h；PPD試驗(yàn)（+）腦脊液（CSF）：無(wú)色透明，WBC 98106/L，N 0.6，L0.35，蛋白、糖、氯化物正常；細(xì)菌（-），隱球菌（-），結(jié)核（TB）DNA（-）頭顱

3、CT及胸片正常病例 1v診斷：不規(guī)則治療后化腦v予羅氏芬、大劑量青霉素正規(guī)治療1周后癥狀無(wú)緩解而來(lái)我院治療v予復(fù)查CSF：WBC 84106/L，N 0.45，L 0.50，生化正常；再次查頭顱CT正常，血肺炎支原體（MP）IgM（+），3天后報(bào)告血肺炎支原體抗體1:160v更正診斷：肺炎支原體腦炎v給予希舒美靜滴治療5天，癥狀緩解，4天后再查CSF示：WBC 34106/L，N 0.10，L 0.89，余正常；繼續(xù)希舒美靜滴治療3天出院，2周后門(mén)診復(fù)查均正常病例 2v男，3 歲半；間斷發(fā)熱13天后出現(xiàn)雙眼內(nèi)斜，步態(tài)不穩(wěn)v查體：T 37.8，P 115次/min；神志清，精神軟；雙眼內(nèi)斜視，瞳

4、孔等大等圓，光反應(yīng)存在；頸稍抵抗，四肢肌力肌張力正常； Kernig 征（+）；Babinski征左（+）v血常規(guī)：WBC 14.8109/L，N 0.89；CRP、ESR正常；血單皰病毒（-），血MP-IgM（+），血肺炎支原體抗體1:320；PPD試驗(yàn)（+）；頭顱CT和胸片（-）vCSF：WBC 25106/L，N 0.41，L 0.56，生化正常，CSF細(xì)菌、結(jié)核等病原學(xué)檢查陰性病例 2vEEG：中度異常v頭顱MRIT2W及FLAIR顯示：雙邊中腦和小腦高信號(hào)病變；提示為炎癥性病變 v診斷：肺炎支原體腦炎v給予阿奇霉素、激素，及對(duì)癥治療后癥狀漸消失，1周后CSF正常，住院2周，治愈出院v

5、1月后隨訪MRI恢復(fù)正常；隨訪14 個(gè)月，未再?gòu)?fù)發(fā)MP腦炎、腦膜炎v急性腦炎是一種非常嚴(yán)重的疾病，發(fā)展中國(guó)家兒童發(fā)病率為1.05人/萬(wàn)，1歲兒童發(fā)病率高達(dá)2.77/萬(wàn)v近年來(lái)，腦炎常見(jiàn)病原為非脊灰腸道病毒、呼吸道病毒、皰疹病毒vMP也是腦炎的一種常見(jiàn)病原，在歐洲和北美國(guó)家，5%10%的小兒急性腦炎歸因于MP感染。我國(guó)目前尚無(wú)MP感染相關(guān)腦炎發(fā)病率的確切統(tǒng)計(jì)資料vMP感染相關(guān)的NS損害中， MP腦炎最為常見(jiàn)（約占70%）MP腦炎、腦膜炎v呼吸系統(tǒng)癥狀對(duì)于MP 感染后腦炎的診斷十分重要，尤其是近1個(gè)月內(nèi)有MP感染病史者多數(shù)患者有輕微的上感癥狀，如咳嗽、咽痛部分患者并支氣管哮喘、支氣管炎、肺炎，甚至

6、出現(xiàn)胸膜炎、胸腔積液20%呼吸道癥狀可缺如，直接以NS癥狀首發(fā)MP腦炎、腦膜炎vMP腦炎的臨床癥狀包括腦膜刺激征、發(fā)熱、惡心、嘔吐、頭痛、疲乏無(wú)力、意識(shí)障礙、驚厥、精神行為異常、顱神經(jīng)麻痹、肢體癱瘓等大量臨床觀察結(jié)果顯示，MP腦炎的臨床癥狀與其他病原感染，尤其是病腦無(wú)明顯區(qū)別嚴(yán)重病例：病理上可出現(xiàn)白質(zhì)腦炎、出血性白質(zhì)性腦炎等MP腦炎、腦膜炎vMP引起腦炎的發(fā)病機(jī)制與下面因素有關(guān)：病原體直接侵入毒素產(chǎn)生免疫介導(dǎo)損傷，包括產(chǎn)生自身抗體、促進(jìn)細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)釋放；以及免疫復(fù)合物所致血管病變和血栓形成目前，免疫機(jī)制介導(dǎo)的損害已經(jīng)得到越來(lái)越多的研究證實(shí)和認(rèn)識(shí)，為臨床治療提供了有力的依據(jù)脊髓炎和播散性腦

7、脊髓炎v急性橫貫性脊髓炎（ATM）和急性播散性腦脊髓炎（ADEM）是MP感染嚴(yán)重的NS并發(fā)癥之一vATM時(shí)表示僅局限在脊髓受累，ADEM時(shí)CNS多灶性受累，ATM的臨床特點(diǎn)在ADEM時(shí)均可見(jiàn)到v與其他NS受累癥狀相比，MP 感染引起的ADEM、ATM較為少見(jiàn)，確切發(fā)病率無(wú)法統(tǒng)計(jì)，男女均可受累脊髓炎和播散性腦脊髓炎vMP感染引起的ADEM、ATM發(fā)病機(jī)制尚不清楚，推測(cè)自身免疫機(jī)制是發(fā)病的主要機(jī)制vMP感染并發(fā)其他病原感染，尤其是病毒感染時(shí)ATM更易發(fā)??；常見(jiàn)病毒為皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、柯薩奇病毒、EB病毒v其原因是病毒感染介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用損傷支氣管上皮細(xì)胞，使之易于再受其他病原感染，另外，MP感染

8、可激活體內(nèi)原有的潛伏病毒感染，降低機(jī)體免疫力脊髓炎和播散性腦脊髓炎vMP感染所致ATM的臨床表現(xiàn)與其他原因的ATM類(lèi)似。但MP感染所致ATM有以下特點(diǎn)：ATM多發(fā)生在胸段，頸髓較腰髓更易受累感覺(jué)平面可以是非橫貫性、不完全性，甚至完全保留可以見(jiàn)到更廣泛的NS受累表現(xiàn)，可同時(shí)伴腦膜腦炎、多發(fā)性神經(jīng)病，表現(xiàn)為頭痛、意識(shí)障礙等肢體癱瘓和嚴(yán)重的肢體疼痛多見(jiàn)于下肢；肢體無(wú)力進(jìn)展迅速，常在發(fā)病13 d四肢癱瘓，同時(shí)多伴感覺(jué)障礙、括約肌障礙脊髓炎和播散性腦脊髓炎vMP感染引起的ADEM、ATM處于急性弛緩性癱瘓階段時(shí)應(yīng)注意與下列疾病進(jìn)行鑒別診斷包括吉蘭-巴雷綜合征（GBS）、特發(fā)性ATM、多發(fā)性硬化、脊髓前動(dòng)

9、脈畸形、脊髓血管炎、中毒性多神經(jīng)病、肌病、肉毒中毒、病毒性脊髓炎等周?chē)窠?jīng)病vMP感染患兒可并周?chē)窠?jīng)性疾病，目前報(bào)道的包括慢性脫髓鞘性疾病、多神經(jīng)炎、單神經(jīng)炎、面神經(jīng)炎。其中以GBS、神經(jīng)炎及面神經(jīng)炎為多，個(gè)別有視神經(jīng)炎的報(bào)道v起病時(shí)間多在MP感染14周，前驅(qū)MP感染征象不明顯周?chē)窠?jīng)病v受累部位無(wú)一定規(guī)律，以上肢或下肢多見(jiàn)，四肢均受累少見(jiàn)，肢體癱瘓程度多表現(xiàn)為不完全癱瘓，大多數(shù)患者經(jīng)過(guò)丙種球蛋白、激素治療后可完全恢復(fù)v其發(fā)病機(jī)制與MP感染所致的CNS損傷不同，多數(shù)在NS內(nèi)未找到MP感染的直接證據(jù)，推測(cè)其發(fā)病與免疫機(jī)制有關(guān)肌 病vMP感染也可引起肌肉受累，表現(xiàn)為周身肌肉酸痛、不適感覺(jué)、肢體麻

10、木，部分患者甚至出現(xiàn)典型感染性肌炎癥狀vMP感染后肌炎患者肌肉酶譜檢查正?；蜓錖DH、肌酸激酶及其同工酶輕微升高；嚴(yán)重病例肌電圖異常v經(jīng)過(guò)系統(tǒng)、正規(guī)治療，尤其是激素、丙種球蛋白治療后，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，輕癥35 d，重癥13周恢復(fù)正常，一般不留有永久后遺癥肌 病v近來(lái)臨床發(fā)現(xiàn)重癥肌無(wú)力的發(fā)病與MP感染有關(guān)。確切機(jī)制不清，由于正規(guī)抗MP感染治療后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，推測(cè)其發(fā)病與免疫調(diào)節(jié)失衡相關(guān)v對(duì)于此類(lèi)患者應(yīng)注意詢(xún)問(wèn)一段時(shí)間內(nèi)反復(fù)MP感染的病史其 他v目前有多發(fā)性抽動(dòng)、自主神經(jīng)紊亂、顱內(nèi)壓增高、精神異常、雙側(cè)核性面神經(jīng)癱瘓、驚厥、頭痛等與MP感染同時(shí)發(fā)生的報(bào)道，但MP感染是致病因素還是伴發(fā)感染有待

11、于進(jìn)一步研究驗(yàn)證二、輔助檢查輔助檢查v常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查如外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、ESR、胸片對(duì)于確定MP感染后NS損害的幫助不大，但可提供前驅(qū)感染依據(jù)腦脊液v腦脊液檢查可呈正?；虍惓８淖?060%的CSF細(xì)胞數(shù)增加，為（10800）106 /L，約20%的患者以中性粒細(xì)胞增高為主50%患者CSF蛋白增高，0.41.5g/L，或與細(xì)胞數(shù)同時(shí)增加，或單獨(dú)升高。個(gè)別患者在疾病早期CSF檢查正常，但發(fā)病721 d復(fù)查后可出現(xiàn)陽(yáng)性改變另外，GBS出現(xiàn)蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象；腦卒中患者細(xì)胞數(shù)可輕微增加或蛋白輕度增高實(shí)驗(yàn)室檢查v冷凝集素試驗(yàn)僅見(jiàn)于30%50%的MP感染患者，由于特異性低，可見(jiàn)于其他系統(tǒng)疾病，目前已經(jīng)很少

12、用于臨床診斷實(shí)驗(yàn)室檢查v血清學(xué)檢查國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道均把血清特異性抗體作為MP感染最常用的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)腦脊液MP-IgM陽(yáng)性曾作為MP腦炎的主要依據(jù)，但MP感染后約12周產(chǎn)生IgM抗體，且IgM分子量大，不易透過(guò)BBB，因此CSF中檢出率低實(shí)驗(yàn)室檢查vMP培養(yǎng)腦脊液或腦組織MP培養(yǎng)陽(yáng)性是診斷MP感染相關(guān)NS損傷的金標(biāo)準(zhǔn)由于耗時(shí)長(zhǎng)、需要特殊培養(yǎng)基，其臨床應(yīng)用受到限制實(shí)驗(yàn)室檢查vMP-PCR目前國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家主張MP-PCR檢測(cè)，因其在感染早期即可檢測(cè)到，且MP-PCR檢測(cè)可用于CSF和呼吸道分泌物檢查，有助于早期診斷及時(shí)治療但PCR檢查可產(chǎn)生0.5%10.0%的假陽(yáng)性影像學(xué)檢查v約50%患者頭顱MRI異常

13、，而頭顱CT異常發(fā)現(xiàn)少；因此建議診斷MP腦炎時(shí)應(yīng)選擇MRI檢查，可以更好的明確病變的范圍和損害的性質(zhì)。但部分病人疾病早期各種影像學(xué)檢查正常，1、2周后才出現(xiàn)異常v腦炎或腦脊髓炎時(shí)可見(jiàn)灰質(zhì)、白質(zhì)內(nèi)彌散性或團(tuán)塊狀異常、腦水腫；腦卒中時(shí)可發(fā)現(xiàn)局灶性梗死灶vMRA檢查可發(fā)現(xiàn)血管栓塞部位或提示血管炎的血管多發(fā)狹窄。陽(yáng)性率為25%40%腦電圖v異常改變包括約80%患者EEG異常表現(xiàn)為彌漫性節(jié)律、局灶或單側(cè)大腦慢波、局灶性棘慢波發(fā)放少見(jiàn)情況下可見(jiàn)雙側(cè)大腦皮質(zhì)周期性非對(duì)稱(chēng)性性放電三、診斷診 斷vMP感染所致NS疾病的診斷是臨床醫(yī)師感到頭痛的問(wèn)題，由于MP感染在NS的特異性金標(biāo)準(zhǔn)是腦活檢或MP培養(yǎng)陽(yáng)性，致使MP

14、感染后中樞和周?chē)鶱S疾病的診斷不能完全肯定v所以，臨床醫(yī)師常使用“MP感染所致神經(jīng)系統(tǒng)受累”的名詞代替“MP腦炎”或“MP脊髓炎”等的診斷診 斷v總結(jié)國(guó)內(nèi)外部分文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)作為參考有NS損害表現(xiàn)病腦樣CSF改變EEG示彌漫性或局限性慢波改變血清或CSF中MP-IgM陽(yáng)性或MP-DNA陽(yáng)性病程中可以有呼吸道MP感染癥狀，并可同時(shí)伴有其他臟器損害除外病腦等其他CNS感染其中病原學(xué)是診斷的主要條件診 斷v目前，MP感染所致NS疾病的診斷存在的問(wèn)題：雖然大量的診斷MP腦炎的血清學(xué)特異性指標(biāo)的研究已進(jìn)行，但許多診斷方法不特異，且假陽(yáng)性比例較高，植物與人類(lèi)腦組織中糖脂存在血清學(xué)交叉反應(yīng)，40%的成人細(xì)菌

15、性腦膜炎患者M(jìn)P效價(jià)增高，其他細(xì)菌感染性疾病有10%的患者M(jìn)P效價(jià)增高CSF中特異性MP抗體測(cè)定陽(yáng)性率也較低，因此，試驗(yàn)結(jié)果陰性并不能排除MP感染，因?yàn)镃NS疾病可能是由免疫機(jī)制導(dǎo)致診 斷v目前，MP感染所致NS疾病的診斷存在的問(wèn)題：目前，MP腦炎的診斷主要依靠CSF-MP培養(yǎng)或PCR檢測(cè)，但CSF-MP培養(yǎng)或PCR檢測(cè)仍然有一定的陰性率；且因標(biāo)本來(lái)源困難或檢測(cè)費(fèi)用昂貴，腦組織活檢或腦組織實(shí)時(shí)PCR測(cè)定國(guó)內(nèi)尚不能全面開(kāi)展因此，其他MP感染依據(jù)，如MP肺炎也是診斷MP腦炎強(qiáng)有力證據(jù)診 斷v國(guó)外學(xué)者提出的MP感染NS疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)如下不排除不排除MP感染病例感染病例：CSF中MP培養(yǎng)和（或）PCR檢

16、測(cè)陽(yáng)性，伴或不伴咽拭子MP培養(yǎng)和（或）PCR 檢測(cè)陽(yáng)性，血清學(xué)MP血清學(xué)檢查陽(yáng)性可能可能MP感染病例感染病例：血清學(xué)MP檢查陽(yáng)性，咽拭子和CSF-MP培養(yǎng)和（或）PCR檢測(cè)陰性，無(wú)其他潛在病原感染依據(jù)；咽拭子MP培養(yǎng)和（或）PCR檢測(cè)陽(yáng)性，血清學(xué)MP檢查陰性診 斷v國(guó)外學(xué)者提出的MP感染NS疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)如下不能肯定不能肯定MP腦炎病例腦炎病例：血清學(xué)MP檢查陽(yáng)性，但咽拭子MP培養(yǎng)和（或）PCR檢測(cè)陰性，存在至少一種其他病原感染依據(jù)懷疑病例懷疑病例：腦脊液、血清、咽拭子MP分離、抗體測(cè)定、PCR檢查結(jié)果均陰性，伴間接MP感染依據(jù)，如與MP感染患者密切接觸、血清冷凝集素試驗(yàn)陽(yáng)性、胸片提示MP肺炎四

17、、治療治 療v目前尚無(wú)特效的治療方法，治療措施主要包括早期抗感染、免疫調(diào)節(jié)、抗驚厥、降低顱內(nèi)壓和對(duì)癥處理v抗生素的使用應(yīng)堅(jiān)持早期、足量、全程、定時(shí)、靜脈途徑給藥結(jié)合患兒的個(gè)體特點(diǎn)可選用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，其他抗生素亦可酌情選用治 療v一般治療伴發(fā)以腦膜腦炎為主要臨床表現(xiàn)者，如有腦水腫和顱內(nèi)高壓癥狀，應(yīng)給予降顱壓藥治療，根據(jù)病情變化決定給藥時(shí)間，一般需35 d 伴高熱驚厥者應(yīng)積極給予降溫、止痙等對(duì)癥處理治 療v特效抗生素治療自20世紀(jì)60年代以來(lái)，人們已熟悉應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素治療MP 肺炎，其療效已屬肯定，而認(rèn)識(shí)上近年來(lái)有所提高治 療v特效抗生素治療尼爾遜兒科學(xué)（15版）：應(yīng)用阿奇霉素或克拉霉素15m

18、g/（kgd）10 d 可將病原完全消除國(guó)內(nèi)多數(shù)認(rèn)為予阿奇霉素10 mg/（kgd），5 d 1個(gè)療程、間歇3 d、共用23個(gè)療程也有認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的療程應(yīng)長(zhǎng)于MP 肺炎，以不少于23 周為宜，推薦療程為：輕癥34周，重癥46 周有報(bào)道MP急性感染初期以足量、全程、定時(shí)、靜脈途徑給予阿齊霉素，劑量為3050mg/（kgd）治 療v糖皮質(zhì)激素針對(duì)免疫介導(dǎo)學(xué)說(shuō)，有人主張?jiān)诩毙云趹?yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素，有減輕免疫反應(yīng)和封閉抗體的作用，以促進(jìn)疾病恢復(fù)但有作者對(duì)2例MP腦炎使用激素后1例恢復(fù)較慢，另1例留有嚴(yán)重陣攣性四肢癱瘓因此，使用激素的療效尚不能肯定治 療v血漿置換或免疫吸附療法1983 年Cotter 報(bào)告1例MP感染所致脊髓炎合并腦