ACEI和ARB與高血壓及相關(guān)疾病的合理治療

1、內(nèi)容提要內(nèi)容提要RAS系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶激肽系統(tǒng)系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶激肽系統(tǒng)二、二、ACEI 在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用三ARB 在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用傳統(tǒng)認(rèn)識的傳統(tǒng)認(rèn)識的RAS系統(tǒng)及阻斷途徑系統(tǒng)及阻斷途徑 ACEI ACEI抑制抑制ARB阻阻斷斷血管緊張素原血管緊張素原ACE腎素腎素Ang IAng II旁路旁路AT1受體受體AT2受體受體AT3受體受體AT4受體受體血管收縮血管收縮增殖增殖醛固酮分泌醛固酮分泌氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？Pepine CJ. Vascular Biology 2002;

2、Vol 2,No.1 1-8. 傳統(tǒng)理論與無法解釋臨床證據(jù)傳統(tǒng)理論與無法解釋臨床證據(jù) 即使連續(xù)使用長達(dá)數(shù)年，即使連續(xù)使用長達(dá)數(shù)年，ACEI依然持續(xù)、平穩(wěn)降低血壓依然持續(xù)、平穩(wěn)降低血壓 ACEI擁有擁有ARB無可逾越的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，使用時間愈長，降低心、腦、腎不良事件愈顯著無可逾越的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，使用時間愈長，降低心、腦、腎不良事件愈顯著？肽鏈內(nèi)切酶肽鏈內(nèi)切酶血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖無活性肽無活性肽Ang (1-5)Ang-(1-7)Ang-(1-7)AT(1-7) 受體受體RAS系統(tǒng)全貌系統(tǒng)全貌ACEACE血管緊張素原血管緊張素原腎素腎素Ang IAng IIAT1 受體受體血管收縮血管收

3、縮增殖增殖基質(zhì)形成基質(zhì)形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血管完整性PAI-1AT2受體受體AT3受體受體AT4受體受體Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7) 血管緊張素家族的重要成員血管緊張素家族的重要成員 RAS系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分 通過特異受體介導(dǎo)其作用通過特異受體介導(dǎo)其作用 作用不被作用不被AT1和和AT2受體拮抗劑抑制受體拮抗劑抑制 特異性受體拮抗劑：特異性受體拮抗劑：D-AlaAng-(1-7) 特異性受體：特異性受體： AT（1-7

4、）受體受體Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. Ang-(1-7)的代謝途徑的代謝途徑肽鏈內(nèi)切酶Ang I (10肽)Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-5)來源：降解：ACEJoseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 肽鏈肽鏈內(nèi)切酶內(nèi)切酶血管舒張血管舒張抗增殖抗

5、增殖無活性肽無活性肽Ang-(1-7)Ang-(1-7)AT(1-7)受體受體ACEACEI升高升高Ang-(1-7)的兩條途徑的兩條途徑 ACEI ACEI 抑抑制制ACE血管緊張素原血管緊張素原腎素腎素Ang IAng IIAT1受體受體AT2受體受體AT3受體受體AT4受體受體血管收縮血管收縮增殖增殖基質(zhì)形成基質(zhì)形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？抑抑制制Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)對組織、器官的保護(hù)作用對組織、器官的保護(hù)作用 增加一氧化氮的釋

6、放增加一氧化氮的釋放 增加前列腺素增加前列腺素 PGE2 和和PGI2的釋放的釋放 通過抑制通過抑制ACE，升高緩激肽水平升高緩激肽水平Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Freeman EJ, et al. Hypertension. 1996;28:104-108.*與對照組（與對照組（ FBS ）相比）相比 P0.05FBS=牛胎血清牛胎血清L-158,809 = AT1 受體拮抗劑受體拮抗劑PD123177 = AT2 受體拮抗劑受體拮抗劑 FBS Ang-(1-7） Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7

7、) Ang-(1-7) +L-158,809 +PD123177 +Sarthran +DAlaA7 *0204060801001203H-胸腺嘧啶的攝取胸腺嘧啶的攝取(CPM 103)*Ang-(1-7) 通過激活通過激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受體（非敏感受體（非AT1, 非非AT2）抑制）抑制VSMC 的生長的生長Ang-(1-7)通過通過AT(1-7)受體發(fā)揮保護(hù)作用受體發(fā)揮保護(hù)作用VSMC：血管平滑肌細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞 (Vascular smooth muscle cell) Ang-(1-7)的生理作用的生理作用 降血壓作用降血壓作用 血管保護(hù)作用血管保護(hù)作用 血管擴(kuò)張

8、血管擴(kuò)張 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖 調(diào)節(jié)水、鈉平衡作用調(diào)節(jié)水、鈉平衡作用Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. Ferraio CM, et al. Am J Hypertens.1998;11:137-146.高血壓患者高血壓患者Ang-(1-7)的水平顯著降低的水平顯著降低0510152025P0.01高血壓患者高血壓患者(N=18)血壓正常者血壓正常者(N=31)Ang-(1-7)排泄排泄（pmol/mmol肌

9、酐）肌酐）*與相應(yīng)對照組比與相應(yīng)對照組比 P0.01Yamada K, et al. Hypertension.1998;32:496-502. 對照組對照組 ARB組組 ACEI組組 ACEI+ARB組組050100150200 SD大鼠大鼠SHRTG+大鼠大鼠(無腎素?zé)o腎素)血漿血漿Ang-(1-7)濃度濃度(pmol/mL)ACEI、ARB單用與合用單用與合用對對Ang-(1-7)的影響的影響 Ang-(1-7)：拮抗拮抗Ang II的不良作用的不良作用Ang-(1-7)血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖纖溶增強纖溶增強抗氧化應(yīng)激抗氧化應(yīng)激Ang II血管收縮血管收縮增殖增殖纖溶減弱纖溶減弱氧

10、化應(yīng)激氧化應(yīng)激Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)小結(jié)小結(jié) 是血管緊張素家族重要成員之一是血管緊張素家族重要成員之一 來源于來源于Ang I, 被被ACE降解失活，反過來又可抑制降解失活，反過來又可抑制ACE活性活性 ACEI通過兩條途徑使通過兩條途徑使Ang-(1-7) 升高升高 有降壓、血管保護(hù)、調(diào)節(jié)水鈉平衡作用有降壓、血管保護(hù)、調(diào)節(jié)水鈉平衡作用 與緩激肽（與緩激肽（BK）在血管保護(hù)方面有協(xié)同作用在血管保護(hù)方面有協(xié)同作用激肽釋放酶激肽系統(tǒng)激肽釋放酶激肽系統(tǒng) ACEI ACEI 抑抑制制ACE激肽原激肽原緩激肽緩

11、激肽激肽釋放酶激肽釋放酶BK B2受體受體血管舒張血管舒張 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF無活性肽無活性肽Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 緩激肽對組織、器官的保護(hù)作用緩激肽對組織、器官的保護(hù)作用 EDHF=內(nèi)皮衍生超極化因子內(nèi)皮衍生超極化因子 tPA 一氧化氮一氧化氮 前列環(huán)素前列環(huán)素 EDHFPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. (endothelium-derived hyperpolarizing factor)緩激肽（緩激肽（BK） 的主要功能的主

12、要功能 體內(nèi)最強的擴(kuò)血管物質(zhì)之一體內(nèi)最強的擴(kuò)血管物質(zhì)之一 舒張冠狀動脈，心臟血流量增加舒張冠狀動脈，心臟血流量增加 ，射血功能增強，射血功能增強 調(diào)節(jié)血管及非血管平滑肌功能調(diào)節(jié)血管及非血管平滑肌功能 具有利尿利鈉效應(yīng)，參與水鹽平衡調(diào)節(jié)具有利尿利鈉效應(yīng)，參與水鹽平衡調(diào)節(jié) 抑制抑制ADH在集合管的水、鈉重吸收效應(yīng)在集合管的水、鈉重吸收效應(yīng)ADH：抗利尿激素抗利尿激素Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.39-41. 緩激肽（緩激肽（BK）與高血壓與高血

13、壓 原發(fā)性、腎性高血壓患者原發(fā)性、腎性高血壓患者 內(nèi)源性緩激肽不足內(nèi)源性緩激肽不足 除原發(fā)性醛固酮增多癥是因鹽皮質(zhì)激素除原發(fā)性醛固酮增多癥是因鹽皮質(zhì)激素增加導(dǎo)致高血壓外，其它高血壓都增加導(dǎo)致高血壓外，其它高血壓都可能存可能存在腎臟緩激肽釋放不足在腎臟緩激肽釋放不足 ACEI的降壓作用與體內(nèi)緩激肽水平的降壓作用與體內(nèi)緩激肽水平升高升高有關(guān)有關(guān)Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.39-41. Groves P, et al. Circulation.

14、 1995;92:3424-32430.阻斷緩激肽阻斷緩激肽B2 受體受體可降低冠狀動脈的基礎(chǔ)彈性可降低冠狀動脈的基礎(chǔ)彈性8.246.87 * 0 02 24 46 68 81010血管內(nèi)腔面積（血管內(nèi)腔面積（mm2)基線基線Icatibant(緩激肽緩激肽B2 受體阻斷劑）受體阻斷劑）區(qū)段：區(qū)段： 近端近端 中段中段 遠(yuǎn)端遠(yuǎn)端* P0.001 P0.054.37 2.27 3.6 * * 2.73 使用使用ACEI后，通過緩激肽機制后，通過緩激肽機制增加血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張增加血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張P 0.01P 0.001P 0.001P 0.001051015202530橈動脈直徑的變化橈動脈

15、直徑的變化對照組對照組1 Icatibant 對照組對照組2 ACEI Icatibant+ ACEIIcatibant=緩激肽緩激肽B2 受體阻斷劑受體阻斷劑Hornig B, et al. Circulation. 1997 ;95:1115-1118.Linz W, et al. Br J Pharmacol 1992;105:771-772.緩激肽：緩激肽：ACEI逆轉(zhuǎn)左室肥厚的重要因子逆轉(zhuǎn)左室肥厚的重要因子緩激肽緩激肽B2 受體阻斷劑逆轉(zhuǎn)受體阻斷劑逆轉(zhuǎn)ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）的抗心室肥大作用（大鼠模型）左心室質(zhì)量（左心室質(zhì)量（mg/100g體重）體重）1502002503

16、00 模擬手術(shù)模擬手術(shù)大動脈大動脈結(jié)扎結(jié)扎（對照）（對照）ACEI(1mg/kg)ACEI(10 g/kg)ACEIACEIIcatibant 與對照組相比與對照組相比P0.05 與模擬組相比與模擬組相比 P6個月) 結(jié)果：雷米普利組總死亡危險降低27%；猝死危險降低30%；由于心衰的死亡降低18%TRACE 安慰劑對照 Trandolapril 1749人 隨訪24-50個月 結(jié)果： Trandolapril 降低心血管死亡、猝死和心衰進(jìn)展的危險，相對危險度分別為0.75，0.76和 0.71。ACEI與心室重構(gòu)HOPE 隨機 雙盲 安慰劑對照 平行 22 階層分析 雷米普利和/或維生素E

17、心血管疾病 9541人 隨訪平均4.5年 結(jié)果：與安慰劑相比，雷米普利降低心梗(9.9%對12.3%)、腦卒中(3.4%對4.9%)和心血管死亡(6.1%對8.1%)的危險。 EUROPEGISSI-3隨機 開放 對照 階層分析 Lisinopril 硝酸酯類或Lisinopril +硝酸酯類18895人 隨訪6周或6個月結(jié)果： 6周， Lisinopril 顯著降低總死亡率， 降低嚴(yán)重心臟功能不良及死亡的聯(lián)合發(fā)生率；6個月， Lisinopril 組死亡及嚴(yán)重心功能不良發(fā)生率18.1%，非Lisinopril 組19.3%。(p=0.015)CONSENSUS-2隨機 雙盲 安慰劑對照 依那

18、普利6090人 隨訪6個月結(jié)果：6個月時， 雷米普利組死亡11%，而安慰劑組9.9%。SOLVD 隨機 雙盲 安慰劑對照 依那普利LVEF35%伴或不伴心衰表現(xiàn)2568人 隨訪3年結(jié)果：依那普利組總死亡危險降低16%ATLAS 隨機 雙盲 平行 Lisinopril 低劑量2.5-5mg；高劑量 30-35mg充血性心力衰竭(NYHA II-IV)；LVEF30%3164人 隨訪39-58個月結(jié)果：高劑量組總死亡危險降低8%；死亡及住院聯(lián)合危險降低12%；心血管原因住院危險降低16%；心衰原因住院危險降低24%抗動脈粥樣硬化病變降低胰島素抵抗粘附分子表達(dá)，LDL氧化，單核細(xì)胞移動及密度(J C

19、ardiovascular Phar 1994)改善內(nèi)皮功能，PAI，tpa等作用可能降低癌癥的發(fā)生(Lancet 352:170,1998)Incident cancer 28%Fatal cancer 35%內(nèi)容提要內(nèi)容提要RAS系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶激肽系統(tǒng)系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶激肽系統(tǒng)二、二、ACEI 在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用三ARB 在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用在高血壓合并心力衰竭或有MI病史的患者,不耐受ACEI者 ARB可作為替代治療病例病例1病例病例1病例病例2 (門診病例門診病例)病例病例1Freeman EJ, et al. Hypertension.

20、 1996;28:104-108.*與對照組（與對照組（ FBS ）相比）相比 P0.05FBS=牛胎血清牛胎血清L-158,809 = AT1 受體拮抗劑受體拮抗劑PD123177 = AT2 受體拮抗劑受體拮抗劑 FBS Ang-(1-7） Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) +L-158,809 +PD123177 +Sarthran +DAlaA7 *0204060801001203H-胸腺嘧啶的攝取胸腺嘧啶的攝取(CPM 103)*Ang-(1-7) 通過激活通過激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受體（非敏感受體（非AT1, 非非AT2）抑制）抑制VSMC 的生長的生長Ang-(1-7)通過通過AT(1-7)受體發(fā)揮保護(hù)作用受體發(fā)揮保護(hù)作用VSMC：血管平滑肌細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞 (Vascular smooth muscle cell) Groves P, et al. Circulation. 1995;92:3424-32430.阻斷緩激肽阻斷緩激肽B2 受體受體可降低冠狀動脈的基礎(chǔ)彈性可降低冠狀動脈的基礎(chǔ)彈性8.246.87 * 0 02 2