肝病與糖尿病

1、肝病糖尿病肝膽科小講課2014-12-5肝病與糖尿病關(guān)系密切肝病合并糖尿病 糖尿病相關(guān)肝病 糖原累及性肝腫大、NAFLD、降糖藥物相關(guān)肝毒性 肝病相關(guān)糖尿病 肝硬化、丙型肝炎、NAFLD、肝移植術(shù)后 兩者享有共同病因/病機 血色病、自身免疫性肝炎/胰腺炎、酒精性肝炎/胰腺炎 兩者湊巧合并存在 肝源性糖尿?。℉D） Narmyn于1906年最早定義本病 泛指繼發(fā)于各種慢性肝實質(zhì)損害的糖尿病 臨床表現(xiàn)與2型糖尿病相比不明顯，較少伴隨微血管病變 發(fā)病機制與1型和2型糖尿病也不完全相同名稱之爭 長期以來，學(xué)術(shù)界特別是消化內(nèi)科醫(yī)生把繼發(fā)于肝損害后的糖尿病稱為“肝源性糖尿病”。 美國糖尿病學(xué)會(ADA)于

2、2008年重申：糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷，或胰島素作用缺陷，或二者兼之所引起的以高血糖為特征的代謝疾病2，“肝源性糖尿病”的發(fā)生機制并沒有概括在這個定義里。 因此內(nèi)分泌專家認(rèn)為，所謂“肝源性糖尿病”就是指肝病合并2型糖尿病。2 American Diabetes Association. Diabetes Care, 2008, 31: S55-S60.肝源性糖尿病的發(fā)病機制肝源性糖尿病的發(fā)病機制 1、胰島素抵抗2、胰島素分泌進行性損害胰島素抵抗 1. 胰島素抵抗：胰島素抵抗： 肝硬化致胰島素抵抗的機制尚不清楚，可能與以下因素有關(guān)： (1)外周組織胰島素受體數(shù)目減少及生理作用下降，使這些

3、組織對胰島素生理作用的敏感性降低，形成胰島素抵抗。 (2)肝硬化患者血漿胰高血糖素、生長激素及游離脂肪酸等胰島素拮抗物質(zhì)水平由于肝臟對其滅活減少而升高，從而產(chǎn)生外周組織的胰島素抵抗。 2. 胰島素的分泌與代謝異常：胰島素的分泌與代謝異常： 肝硬化患者單獨胰島素抵抗不足以引起肝源性糖尿病，僅那些細(xì)胞不能滿足因胰島素抵抗而相應(yīng)增加胰島素分泌要求的個體，才可能發(fā)展為肝源性糖尿病。 3. 酶活性降低：酶活性降低：患肝病時參與糖酵解（葡萄糖激酶）及三羧酸循環(huán)的多種酶活性降低，肝糖原合成降低，肝及周圍組織攝取和氧化糖的能力下降，調(diào)節(jié)糖代謝功能減退。 4. 肝炎病毒及其免疫復(fù)合物或毒物可同時損害肝臟和胰島細(xì)

4、胞。5. 營養(yǎng)因素：營養(yǎng)缺乏可使胰島細(xì)胞變性，而長期攝食高糖或靜脈輸注大量葡萄糖亦可能過度刺激胰島細(xì)胞，使之衰竭。 6. 缺鉀、缺鋅：肝硬化患者有時血鉀雖正常，但體鉀或可交換鉀已有減少。此外，肝硬化患者多有鋅缺乏，它將直接影響葡萄糖的利用。 7. 藥物影響：肝硬化患者常因腹水而應(yīng)用各種利尿劑，其中噻嗪類（雙氫克尿噻）及呋塞米（速尿）對血糖的影響尤大，長期使用該類藥物可致糖耐量減退，血糖升高。 病毒性肝炎和糖尿病 HBV目前乙型肝炎患者是否繼發(fā)HD，意見并不統(tǒng)一。Custro等認(rèn)為某些乙型肝炎患者伴有的血糖異常與丙型肝炎引起的HD類似而有研究則認(rèn)為HBV感染與胰島素抵抗無關(guān)，甚至對胰島素抵抗的產(chǎn)

5、生有抑制作用。有研究認(rèn)為HBV可以直接對胰腺造成損害，破壞胰島細(xì)胞引起胰島素分泌異常，包括成熟胰島素分泌減少或分泌較多不成熟的“假性胰島素”。除病毒的直接損害外，病毒感染機體繼發(fā)產(chǎn)生的免疫性損害可能更為重要，尤其是胰腺SS細(xì)胞反應(yīng)。部分學(xué)者認(rèn)為無肝硬化的慢性乙型肝炎患者并不繼發(fā)HD，因為無肝硬化的慢性乙型肝炎患者中糖尿病的發(fā)病概率并沒有明顯增加。HCV繼發(fā)HD的常見病因，目前認(rèn)為在HCV基礎(chǔ)上引起的HD既有來自病毒的直接損害，也存在繼發(fā)免疫損害。臨床流行病學(xué)資料顯示，丙型肝炎病毒（HCV）感染是糖尿病發(fā)生的重要危險因素之一CHC相關(guān)性糖尿病發(fā)病機制主要和胰島素抵抗有關(guān)，有研究報道HCV核心蛋白

6、可直接抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)從而誘發(fā)胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)HCV基因1型和4型繼發(fā)HD的比例明顯升高，由此推斷HCV不同基因型誘發(fā)胰島素抵抗的能力不全相同，從而引起HD的比例也不相同，其具體機制目前還不清楚。慢性HBV和HCV感染者一旦進入肝硬化階段，其發(fā)生糖尿病的幾率顯著增加，有報道96%肝硬化患者存在葡萄糖耐量異常，30%存在顯性糖尿病，進一步研究發(fā)現(xiàn)在代償期肝硬化時，患者體內(nèi)已經(jīng)存在糖耐量的異常。HCV 美國成人抗-HCV陽性患者糖尿病患病率比普通人群增加2-3倍，糖尿病患者抗HCV陽性率4.2-28%。 慢性丙肝患者糖尿病患病率（24-39%）顯著高于乙肝（2.5-9.2%）、酒精肝（11.

7、5%)、無肝病者（1.5-11.2%）。 危險因素：年長、男性、肥胖、進展期肝纖維化、HCV基因1型和2型、肝脂肪變、糖尿病家族史。HCV 慢性丙型肝炎合并2型糖尿病患者基因型特征分析 （中華實驗和臨床感染病雜志2013年8月地7卷4期） HCV基因3a型更易合并2型糖尿病脂肪肝與糖尿病 2178的糖尿病患者患脂肪肝 446的脂肪肝患者發(fā)生糖耐量減退或顯性糖尿病糖尿病患者脂肪肝患者范建高、曾民德脂肪肝2000年肝硬化與糖尿病 慢性HBV和HCV感染者一旦進入肝硬化階段，其發(fā)生糖尿病的幾率顯著增加，有報道96%肝硬化患者存在葡萄糖耐量異常，30%存在顯性糖尿病，進一步研究發(fā)現(xiàn)在代償期肝硬化時，患

8、者體內(nèi)已經(jīng)存在糖耐量的異常。肝硬化的病因與糖尿病的關(guān)系408例肝硬化來自上海市一醫(yī)院，待發(fā)表資料糖尿病與肝細(xì)胞癌 大量研究表明，糖尿病患者肝細(xì)胞癌的患病率及肝癌中糖尿病的患病率都是普通人群的4倍，其確切機制未明。治療 一般治療 2型糖尿病合并NAFLD肥胖者應(yīng)減輕體重。體重減12kg/周是合適的。 運動雖然不是糖尿病肝病的特效治療方法，但能夠改善外周胰島素敏感性。 避免攝入酒精，原因不僅是酒精對肝臟有毒性，還有酒精的高熱量和其與磺脲類藥物潛在的相互作用。 嚴(yán)重肝病患者中超過50%者存在營養(yǎng)不良，藥物治療一般在加強支持、改善患者營養(yǎng)和全身狀況后進行。藥物治療 肝病患者2型糖尿病的藥物治療與沒有肝

9、病者基本相同。雖有藥物代謝改變和肝毒性的顧慮，但迄今還沒有肝病患者使用降糖藥而誘發(fā)肝毒性的直接證據(jù)，因此只有在肝功能衰竭時(腹水、凝血障礙、肝性腦病)才會引起藥物代謝的明顯改變。（一）雙胍類 二甲雙胍作為一線降糖藥可用于大多數(shù)患者，但患進展性進展性肝病和酗酒者禁用肝病和酗酒者禁用，因其可增加乳酸酸中毒的風(fēng)險。 研究發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍對2型糖尿病合并脂肪肝患者有益，且無致肝毒性的報道。二甲雙胍因有輕微的減輕體重作用而特別適用于肥胖的NAFLD患者。 Lingvay報道，用二甲雙胍(2g/d)聯(lián)合速效胰島素類似物治療脂肪肝合并2型糖尿病患者3個月，隨著HbA1c達(dá)標(biāo)，肝脂肪變性減少45，75恢復(fù)正

10、常；同時ALT和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)較治療前明顯下降。（二）噻唑烷二酮(TZDs) 由于胰島素抵抗可能是脂肪肝潛在的核心缺陷，則胰島素增敏劑TZDs適用于2型糖尿病合并NAFLD患者。 由于曲格列酮的肝毒性而退市，使得人們擔(dān)心此類藥物的潛在肝毒性，但前瞻性臨床研究證實羅格列酮和吡格列酮引發(fā)急性肝功能衰竭的危險性比曲格列酮要小得多。 Tolman等推薦，在開始使用羅格列酮和吡格列酮前應(yīng)測定ALT水平，如果有肝病活動的證據(jù)或血漿ALT水平超過正常值上限的2.5倍，則不應(yīng)用該類藥物。 也有學(xué)者認(rèn)為，只要ALT水平升高，不論是否超過正常值上限的2.5倍，都不宜使用，而應(yīng)換用胰島素。（三）胰島素促泌劑當(dāng)

11、禁忌使用二甲雙胍或噻唑烷二酮時，藥物治療可從胰島素促泌劑開始。通常，磺脲類可安全地用于肝病患者。對于同時存在酒精性肝病和胰腺損傷的患者優(yōu)先選擇半衰期短的磺脲類，例如格列吡嗪等。已出現(xiàn)肝性腦病、腹水或凝血障礙的肝硬化失代償期患者，其代償?shù)脱堑哪芰档?，此時應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)視下改用胰島素治療。目前尚無有關(guān)瑞格列奈和那格列奈肝毒性的研究報道，肝硬化患者那格列奈的代謝和耐受性與對照組沒有明顯差異。（四）-糖苷酶抑制劑-糖苷酶抑制劑可安全、有效地用于肝病合并糖尿病的患者糖苷酶抑制劑可安全、有效地用于肝病合并糖尿病的患者。阿卡波糖可有效的控制血糖，尤其是餐后血糖，且無肝毒性。阿卡波糖降糖同時還可降低血氨，其作用與增加腸道蠕動相平行。據(jù)報道，該藥增加腸道蠕動，有利于分解糖類的細(xì)菌繁殖，抑制分解蛋白質(zhì)的細(xì)菌增殖，最終使腸道產(chǎn)氨減少。阿卡波糖通常會引起ALT暫時輕微升高，但很少引起嚴(yán)重的肝病。雖然藥品說明書上有對于肝病患者的警告，但其口服后僅被吸收12，代謝半衰期為3.7h，血漿蛋白結(jié)合率較低，主要在腸道降解或以原形隨糞便排泄，長期服用未見蓄積。用于肝病合并2型糖尿病患者安全有效。（五）（五）胰島素胰島素 由于無肝毒性，在所有降糖藥中胰島素治療肝病合并糖尿病是最安全的。 但胰島