系統(tǒng)性淀粉樣變性--讀書報告

1、淀粉樣變性概述淀粉樣變性概述原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性 流行病學流行病學 發(fā)病機理發(fā)病機理 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 診斷診斷 治療治療 預后預后淀粉樣變性是指一組均勻無結構呈特殊染色反應的淀粉樣變性是指一組均勻無結構呈特殊染色反應的淀粉樣淀粉樣蛋白質蛋白質(amyloid)(amyloid)沉積于組織或器官，導致沉積于組織或器官，導致相應組織器官發(fā)生不同程度的形態(tài)改變和功能障礙相應組織器官發(fā)生不同程度的形態(tài)改變和功能障礙的疾患的疾患 。在組成和生化性質上在組成和生化性質上完全不同的完全不同的一組蛋白一組蛋白質質 蛋白質生化代謝障礙性疾病蛋白質生化代謝障礙性疾病。淀粉樣變性的臨床類型

2、有多種，分類方法不盡淀粉樣變性的臨床類型有多種，分類方法不盡一致。一致。簡單地可以根據其病因分為簡單地可以根據其病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性原發(fā)性和繼發(fā)性，而各自又按發(fā)生部位和范圍的差異分而各自又按發(fā)生部位和范圍的差異分為限局性為限局性和系統(tǒng)性和系統(tǒng)性。根據淀粉樣纖維蛋白質的不同，可分為以下幾種根據淀粉樣纖維蛋白質的不同，可分為以下幾種蛋白前體成分簡寫臨床疾病或綜合癥免疫球蛋白輕鏈AL原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性（PSA）骨髓瘤、巨球蛋白血癥血清淀粉樣血清淀粉樣A蛋白蛋白AA繼發(fā)于慢性炎癥、腎細胞癌、家族性地中海熱轉甲狀腺素(transthyretin)ATTR野生型TTR與老年系統(tǒng)性淀粉樣變相關；突變型

3、TTR與家族性淀粉樣變相關2微球蛋白A2-MG透析相關性淀粉樣變纖維蛋白原纖維蛋白原AAFib遺傳性腎淀粉樣變載脂蛋白AA Apo心肌病、神經病變原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性primary systemic primary systemic amyloidosisamyloidosis，PSAPSA美國美國PSAPSA年發(fā)病率為年發(fā)病率為5.15.112.8/10012.8/100萬萬；英國；英國 PSA PSA 每年新發(fā)病例數約每年新發(fā)病例數約600600例，因例，因PSAPSA死亡的病例占所有死亡的病例占所有死亡病例的死亡病例的1/15001/1500。本病男女發(fā)病率相似，

4、老年患者多見：本病男女發(fā)病率相似，老年患者多見： -Mayo中心報道中心報道474474例患者，例患者，6060的患者確診時年齡的患者確診時年齡50507070歲歲，1010的患者小于的患者小于5050歲。歲。 - -英國國立淀粉樣變研究中心報道英國國立淀粉樣變研究中心報道 800800例例PSAPSA患者，患者， 6666的患的患者年齡者年齡 50507070歲，歲，1717的患者年齡小的患者年齡小 于于5050歲，歲，僅僅4 4小于小于4040歲歲。國內尚無國內尚無有關有關PSA PSA 發(fā)病情況的統(tǒng)計學資料。發(fā)病情況的統(tǒng)計學資料。PSAPSA是是蛋白質生化代謝障礙蛋白質生化代謝障礙性疾病

5、。性疾病。體內產生的過量的單克隆免疫球蛋白輕鏈經過吞體內產生的過量的單克隆免疫球蛋白輕鏈經過吞噬細胞溶酶體不完全消化后，與黏多糖結合，以噬細胞溶酶體不完全消化后，與黏多糖結合，以不溶性淀粉樣蛋白沉積于細胞外而引發(fā)本病。不溶性淀粉樣蛋白沉積于細胞外而引發(fā)本病。免疫球蛋白輕鏈免疫球蛋白輕鏈的分子量在的分子量在8 830KD30KD之間，來源之間，來源于輕鏈的于輕鏈的N N末端區(qū)域，包含部分或全部的可變區(qū)。末端區(qū)域，包含部分或全部的可變區(qū)。PSAPSA可能與可能與MMMM或其它或其它B B淋巴細胞腫瘤有關。淋巴細胞腫瘤有關。 在在PSAPSA患者也有常見于患者也有常見于MMMM和和 MGUSMGUS

6、 的細傳異常，如的細傳異常，如14q14q異位和異位和13q13q缺失。缺失。 10 101515的的MMMM患者在疾病進程中發(fā)生淀粉樣輕患者在疾病進程中發(fā)生淀粉樣輕鏈蛋白（鏈蛋白（ALAL）沉積。）沉積。但原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性進展為但原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性進展為MMMM者罕見。者罕見。 1.腎淀粉樣變 2.心臟淀粉樣變4.胃腸道和肝脾受累3.周圍神經病變和自主神經系統(tǒng)病變 5.凝血功能障礙 6.其他 如巨舌等早期有乏力、體重下降等非特異性表現(xiàn)早期有乏力、體重下降等非特異性表現(xiàn)。多數患者存在多器官受累，但通常以某一器官功多數患者存在多器官受累，但通常以某一器官功能衰竭為突出表現(xiàn)能衰竭為突出表

7、現(xiàn)。確診時最常見的臨床表現(xiàn)有確診時最常見的臨床表現(xiàn)有 腎病綜合癥，伴或不伴腎功能不全腎病綜合癥，伴或不伴腎功能不全; ; 充血性心肌病充血性心肌病; ; 周圍神經病變和肝腫大。周圍神經病變和肝腫大。約約1/31/3的患者在確診時有的患者在確診時有腎臟腎臟淀粉樣變：淀粉樣變： - -多累及腎小球而出現(xiàn)大量蛋白尿，常表多累及腎小球而出現(xiàn)大量蛋白尿，常表 現(xiàn)為腎病綜合癥，現(xiàn)為腎病綜合癥， - -可有輕度腎功能損害，但可有輕度腎功能損害，但很少出現(xiàn)嚴重很少出現(xiàn)嚴重 腎功能衰竭腎功能衰竭。踝關節(jié)腫脹甚至全身浮腫、多漿膜腔積液踝關節(jié)腫脹甚至全身浮腫、多漿膜腔積液 、乏、乏力、精神疲憊。力、精神疲憊。冀醫(yī)二

8、院 血液科13約約2020PSAPSA患者患者在確診時有心臟淀粉樣變：在確診時有心臟淀粉樣變： 部分患者出現(xiàn)心房顫動，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死部分患者出現(xiàn)心房顫動，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死原因之一。原因之一。 PSAPSA患者患者對洋地黃敏感可致驟死對洋地黃敏感可致驟死。 心電圖顯示心電圖顯示肢體導聯(lián)低電壓肢體導聯(lián)低電壓，常先于充血性心力衰竭出現(xiàn)。，常先于充血性心力衰竭出現(xiàn)。 由于多為限制性心肌病，所以在由于多為限制性心肌病，所以在X X線上心影多不增大。線上心影多不增大。15心肌回聲呈毛玻璃樣改變，散在顆粒樣強回聲16心電圖:肢體導聯(lián)低電壓17約約2020PSAPSA患者有周圍神

9、經病變：患者有周圍神經病變：- -感覺神經受累常見，較少累及運動神經。感覺神經受累常見，較少累及運動神經。- -最常見的有最常見的有疼痛、麻木感和肌無力疼痛、麻木感和肌無力等。等。- -下肢周圍神經受累為主，下肢周圍神經受累為主，- -病變多為對稱性。病變多為對稱性。- -腕管綜合征腕管綜合征常見常見，可，可早于其他癥狀發(fā)生。早于其他癥狀發(fā)生。自主神經受累時可出現(xiàn)自主神經受累時可出現(xiàn)體位性低血壓、無汗、體位性低血壓、無汗、胃腸道功能紊亂、胃腸道功能紊亂、膀胱排空能力減弱、膀胱排空能力減弱、陽痿等陽痿等。任何原因損傷自主神經時都可出現(xiàn)上述臨床表任何原因損傷自主神經時都可出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)，應仔細尋

10、找病因，避免漏診或誤診?，F(xiàn)，應仔細尋找病因，避免漏診或誤診。消化系統(tǒng)受累時可出現(xiàn)飽脹感、吸收不良、腹瀉、消化系統(tǒng)受累時可出現(xiàn)飽脹感、吸收不良、腹瀉、惡心、嘔吐和體重減輕；惡心、嘔吐和體重減輕；偶有消化道穿孔和直腸出血；偶有消化道穿孔和直腸出血；由于淀粉樣變性或充血，由于淀粉樣變性或充血，肝脾常腫大肝脾常腫大。約約1/31/3的的PSAPSA患者有出血傾向：患者有出血傾向： - -常表現(xiàn)為常表現(xiàn)為皮膚紫癜；皮膚紫癜； - -眶周紫癜是特征性表現(xiàn)?？糁茏像笆翘卣餍员憩F(xiàn)。 - -個別患者可發(fā)生致命性大出血，特個別患者可發(fā)生致命性大出血，特別是別是肝腎穿刺活檢后肝腎穿刺活檢后。1010的患者有特征性的

11、的患者有特征性的巨舌巨舌，影響進食和吞咽，影響進食和吞咽，甚至出現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合癥。甚至出現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合癥。累及聲帶可出現(xiàn)聲嘶；累及聲帶可出現(xiàn)聲嘶；累及腎上腺和甲狀腺可出現(xiàn)功能減退；累及腎上腺和甲狀腺可出現(xiàn)功能減退；尚未見大腦受累的報道。尚未見大腦受累的報道。 累及皮膚可出現(xiàn)皮膚增厚、累及皮膚可出現(xiàn)皮膚增厚、 苔蘚樣變；苔蘚樣變； 累及關節(jié)可出現(xiàn)血清陰性累及關節(jié)可出現(xiàn)血清陰性 關節(jié)病關節(jié)病血常規(guī)血常規(guī) ： - - 血紅蛋白多正常，血紅蛋白多正常， - - 繼發(fā)于繼發(fā)于MMMM或伴出血和或伴出血和/ /或慢性腎功或慢性腎功 能不者可出現(xiàn)貧血。能不者可出現(xiàn)貧血。尿常規(guī)尿常規(guī) - - 約約90

12、90的病人可出現(xiàn)蛋白尿的病人可出現(xiàn)蛋白尿， - 24 - 24小時尿蛋白定量多超過小時尿蛋白定量多超過0.5g/l0.5g/l。生化檢查生化檢查 - - 血清尿素氮、肌酐水平升高；血清尿素氮、肌酐水平升高； - - 肝臟淀粉樣變嚴重時肝臟淀粉樣變嚴重時ALPALP升高升高，多超，多超 過正常值的過正常值的1.51.5倍；倍；凝血功能異常常見，主要為凝血酶時間延長。凝血功能異常常見，主要為凝血酶時間延長。血、尿蛋白電泳血、尿蛋白電泳 約約50%的患者可發(fā)現(xiàn)的患者可發(fā)現(xiàn)M蛋白：蛋白： 如果敏感性較低的血清蛋白電泳不能檢測出如果敏感性較低的血清蛋白電泳不能檢測出M蛋蛋白峰，對疑有白峰，對疑有PSA的

13、患者需行的患者需行免疫固定電泳檢測免疫固定電泳檢測，以免漏診，以免漏診，約約80病人免疫固定電泳陽性病人免疫固定電泳陽性。骨髓象骨髓象 正?；蛘；驖{細胞漿細胞輕度輕度增多。增多。血清淀粉樣血清淀粉樣P P成份（成份（Serum amyloid P component，SAP）閃爍顯像閃爍顯像： - - 用放射性核素標記的用放射性核素標記的SAPSAP可檢測淀粉樣物質可檢測淀粉樣物質 的分布情況，有助于評估病情和預后；的分布情況，有助于評估病情和預后； - - 心肌淀粉樣變難以被心肌淀粉樣變難以被SAPSAP閃爍顯像發(fā)現(xiàn)閃爍顯像發(fā)現(xiàn)。 - - SAPSAP閃爍顯像閃爍顯像可作為組織活檢的互補檢

14、測手可作為組織活檢的互補檢測手 段，對難以進行組織活檢的部位，若段，對難以進行組織活檢的部位，若SAPSAP閃閃 爍顯像陽性，也有助于診斷。爍顯像陽性，也有助于診斷。1.1.首先確診是否存在淀粉樣變首先確診是否存在淀粉樣變 2. 確定淀粉樣變?yōu)榇_定淀粉樣變?yōu)锳LAL型型3.3.確定器官受累的范圍確定器官受累的范圍 1 12 23 3主要依賴主要依賴組織病理學組織病理學檢查檢查：淀粉樣蛋白質淀粉樣蛋白質剛果紅染色陽性剛果紅染色陽性； - - 普通光學顯微鏡下呈無定形的均勻的嗜普通光學顯微鏡下呈無定形的均勻的嗜 伊紅著色伊紅著色 - - 偏振顯微鏡下呈特異的蘋果綠色熒光雙折射；偏振顯微鏡下呈特異的

15、蘋果綠色熒光雙折射；組織組織活檢活檢 腹部皮下脂肪腹部皮下脂肪: : 陽性率陽性率90%90% 直腸粘膜直腸粘膜: :應包括粘膜固有層應包括粘膜固有層: : 陽性率陽性率84%84% 牙齦牙齦, ,舌舌, ,口腔粘膜口腔粘膜, ,皮膚活檢皮膚活檢: 90%: 90% 腎臟因病變廣泛陽性率高腎臟因病變廣泛陽性率高: 85.7%: 85.7% 肝活檢陽性率低肝活檢陽性率低, ,僅為僅為50%, 50%, 易出血。易出血。 電鏡下：特征性淀粉樣纖維，直徑約812nm，雜亂無序排列。 應用抗應用抗 、抗、抗 輕鏈抗體輕鏈抗體檢測輕鏈的沉積。檢測輕鏈的沉積。 血或尿血或尿中發(fā)現(xiàn)單克隆輕鏈有助于診斷中發(fā)現(xiàn)

16、單克隆輕鏈有助于診斷PSAPSA，但，但不不能能作為充分的證據。作為充分的證據。若某一臟器發(fā)現(xiàn)淀粉樣變，應尋找其它器官受累的證據。局限性原發(fā)性淀粉樣變性由原位的輕鏈生成增多導致，通常膀胱、輸尿管、尿道的淀粉樣變是局限性的，結膜、支氣管、喉、心房、胸膜、關節(jié)軟骨的淀粉樣變也可能是局限性的。診斷系統(tǒng)性淀粉樣變應有2個或以上臟器受累的證據，但多器官的活檢由于具有創(chuàng)傷性，不被推薦。（一）繼發(fā)性淀粉樣變性（一）繼發(fā)性淀粉樣變性 MM，慢性感染、結核、RA或惡性腫瘤。35（二）臟器受累（二）臟器受累 1心臟淀粉樣變性與肥厚型心肌病心臟淀粉樣變性與肥厚型心肌病p心電圖：肢體導聯(lián)電壓均較低p后二者隨著室壁厚度

17、增加，心電圖肢體導聯(lián)電壓亦相應增加 2蛋白尿、腎損害、周圍神經病變蛋白尿、腎損害、周圍神經病變 糖尿病腎病、自身免疫性疾病等適當的支持治療，盡可能保護器官功能；適當的支持治療，盡可能保護器官功能；采用對采用對MM有效的方案進行個體化化療，以有效的方案進行個體化化療，以抑制漿抑制漿細胞增殖、減少淀粉樣物質沉積：細胞增殖、減少淀粉樣物質沉積： - 開始化療數月后起效；開始化療數月后起效； - 強化療可能帶來嚴重的治療相關副作用。強化療可能帶來嚴重的治療相關副作用。PSAPSA的治療的治療 方案研究者例數（n）反應率（%）TRM（%）OS（中位）說明MP Kyle(1997)7728-18個月存在繼

18、發(fā)MDS風險Gertz(1999)5227-29個月VADLachmann(2002)9854750個月病人經過篩選IDMLachmann(2002)334618-高?；颊逪DD聯(lián)合數據3834-包括3個小的臨床研究PBSCTComenzo和Gertz（2002）1486221391年生存率6070%病人經過篩選uMPMP方案：方案：與秋水仙堿治療PSA的療效,MP方案的耐受療效性好，可用于心肌淀粉樣變病人；但長期使用馬法蘭還有誘發(fā)第二腫瘤的危險。uVAD:目前對PSA的治療已不推薦選用聯(lián)合化療方案。u2006BCSH指南推薦VAD方案作為70歲以下、無心力衰竭、無自主神經病變或外周神經病變的PSA的一線治療方案。uHDD:HDD:目前認為HDD療效不優(yōu)于VAD?？捎糜谀切﹂L春新堿、阿霉素有禁忌癥的病人。lIMD:IMD:對VAD有禁忌癥的病人可以選用IDM方案。l沙利度胺治療PSA的療效仍需進一步觀察。l20072007年年KastritisKastri